Transtornos de Ansiedade

O que so e como podem ser

estudados em animais de
laboratrio
ndice

-Consideraes gerais

-Classificao dos transtornos de

ansiedade

-Modelos animais de ansiedade

-Circuitaria neuronial da ansiedade

-Reatividade do eixo hipotlamo

hipfise adrenal (HHA) na
ansiedade

-Neurotransmissores na ansiedade

-Abordagem clnica e experimental

da ansiedade

- Bibliografia

- Crditos
Consideraes Gerais
A ansiedade caracterizada por um estado subjetivo de apreenso ou tenso consequente
interpretao de uma situao de perigo real ou imaginria. Este estado frequentemente
acompanhado por sensaes corporais desagradveis, tais como uma sensao de vazio no
estmago, aumento da presso arterial, das frequncias cardaca e respiratria, aperto no peito
e transpirao. A ansiedade pode ser distinguida do medo pela presena da incerteza
subjetiva, no que se diz respeito ao estmulo ou a situao vivenciada. Ansiedade tem tambm
sido descrita como medo no resolvido na medida que pode resultar em uma perturbao
comprometendo o desempenho do indivduo. Por outro lado, a presena de um estmulo
aversivo conhecido, externo e definido, que ameace a sobrevivncia do indivduo, elicia o
medo.

No difcil verificar a diferena entre a emoo que sentimos quando nos deparamos com um
animal perigoso com a que experimentamos no saguo de um aeroporto quando esperamos o
avio que traz um parente muito prximo. lgico que a ocorrncia repetida do medo pode
provocar uma reatividade neuroendcrina ou autonmica intensa e duradoura que, aliada ao
conflito, pode resultar em ansiedade.

Sabe-se que a ansiedade nem sempre patolgica e um certo grau de ansiedade necessrio
para motivar um bom desempenho em tarefas cognitivas. O limite entre o que se denomina
ansiedade normal e patolgica muito difcil de se estabelecer. Dependendo de sua
intensidade ou durao, a ansiedade exagerada pode acarretar patologias, como os
transtornos de ansiedade.

H vrias abordagens aos transtornos de ansiedade: psicanaltica, comportamental, existencial

e biolgica. Na viso psicanalista, os transtornos mentais e comportamentais so interpretados
como sequelas de desejos reprimidos ou de traumas que ocorreram durante a infncia, que
no so compreendidos e assimilados, gerando instabilidade ou reaes emocionais que
interferem no cotidiano do indivduo. No passado, transtornos neurticos eram classificados
como neurose de ansiedade e histeria. As fobias e o transtorno obsessivo-compulsivo, tambm
eram classificados como neuroses. A histeria ou neurose histrica era caracterizada por
conflitos de instabilidade emocional, com sintomas fsicos, como agitao psicomotora,
paralisia, cegueira, surdez. Freud considerava a histeria como uma doena exclusivamente
feminina. Hoje em dia, o termo neurose no muito utilizado e segue agora uma classificao
mais criteriosa do Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) elaborada
pela Associao Psiquitrica Americana, e as chamadas neuroses so descritas como
transtornos de ansiedade.

Na viso biolgica, os transtornos mentais so considerados no quadro de formulaes

hipotticos, representaes cerebrais alteradas. Medidas objetivas permitem comparar a
funo cerebral de pessoas normais e de pessoas com transtornos mentais. possvel dizer
que certas pessoas so mais suscetveis ao desenvolvimento de um transtorno de ansiedade,
com base em uma propenso de natureza biolgica, por exemplo, disfunes de
neurotransmissores e hormnios. Os mecanismos neurobiolgicos relacionados aos
transtornos de ansiedade so diversos. Os principais neurotransmissores associados aos
transtornos de ansiedade so o cido -aminobutrico (GABA), a serotonina (5-HT) e a
noradrenalina, sendo os dois primeiros, alvos dos medicamentos ansiolticos mais conhecidos.

Este curso pretende ser uma introduo aos que se iniciam no estudo das bases biolgicas da
ansiedade. Com esse intuito, abordaremos a classificao dos transtornos de ansiedade,
modelos animais para o estudo da ansiedade e o envolvimento de estruturas enceflicas, bem
como alguns aspectos neuroendcrinos e os principais neurotransmissores associados.

Classificao dos transtornos de ansiedade

A classificao dos transtornos de ansiedade vem sendo modificada desde a 1 edio do DSM
em 1952. Atualmente, prevalece a classificao do DSM-IV de 1994, que reconhece os
seguintes tipos de transtornos de ansiedade como: ansiedade generalizada, pnico, transtorno
obsessivo-compulsivo, fobias (agorafobia, social e simples), transtornos do estresse ps-
traumtico e transtornos de ansiedade atpica (Tabela I).

O transtorno de ansiedade generalizada um estado de apreenso ou preocupao constante,

de intensidade flutuante cuja causa no identificvel. Geralmente acompanhado de tenso
motora, irritabilidade e perturbaes do sono. persistente, com durao de pelo menos 6
meses.

O transtorno do pnico caracteriza-se pela ocorrncia de crises ou ataques de pnico

repetidos, acompanhado pela sensao de medo intenso, com frequncia de quatro episdios
em um ms. Geralmente estes ataques so caracterizados por sbitos episdios de terror, nos
quais a pessoa pode sentir alguns sinais como palpitaes, falta de ar, palidez, tontura e
nuseas. Os ataques de pnico so imprevisveis e a pessoa teme persistentemente ter um
outro ataque. Assim, passa a evitar lugares onde possivelmente ocorrer um prximo ataque,
com a finalidade de evitar certas situaes constrangedoras. Frequentemente ocorre em locais
pblicos, dentro de um cinema, uma loja comercial lotada. Esse sentimento denominado
ansiedade antecipatria.

O transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) caracteriza-se pela ocorrncia involuntria de

representaes, imagens ou impulsos repetitivos involuntrios que podem ser acompanhados
da necessidade imperiosa de realizar comportamentos estereotipados ou rituais, como por
exemplo, lavar repetidamente as mos por acreditar que esto contaminadas ou expressar
comportamentos de limpeza para aliviar a ansiedade (compulso). As compulses podem ser
acompanhadas ou no das obsesses.

As fobias so caracterizadas pelo medo excessivo, persistente e incontrolvel, direcionado a

um objeto ou uma situao. O medo comum na populao humana e faz parte da nossa
histria evolutiva. Quem nunca sentiu medo de um trovo ou de uma cobra ou aranha? As
fobias classificam-se em agorafobia, sociofobia e fobias simples. A agorafobia o medo de
frequentar locais pblicos e geralmente est associada ao transtorno de pnico. J na
sociofobia, a pessoa tem medo de ser julgada pelos outros e, conseqentemente, se afasta
prejudicando a interao social. As fobias simples, dentre os transtornos, so as mais comuns
em crianas. So caracterizadas pelo medo de determinados objetos ou situaes como
animais, tempestades e altura.
O transtorno do estresse ps-traumtico consiste num distrbio desenvolvido aps uma
experincia traumtica, como assaltos seguidos de violncia, desastres naturais e guerras.
Caracteriza-se por um medo intenso em reviver experincias perturbadoras, seja em sonhos,
ou como lembranas vividas de imagens do passado, que invadem involuntariamente a
conscincia os chamados flashbacks. Um grande sofrimento se desenvolve quando surgem
lembranas de algum aspecto do trauma. H uma intensa necessidade de evitar sentimentos,
pensamentos, conversas, pessoas ou lugares que ativem recordaes do trauma.

O transtorno de ansiedade atpica constitudo das demais formas de ansiedade primria, que
no se enquadram nas definies anteriores.

Modelos animais de ansiedade

Modelos animais de ansiedade so utilizados para avaliar diversos padres etolgicos
envolvidos nos transtornos de ansiedade em animais de laboratrio. Um expressivo nmero de
modelos animais tem sido utilizado para estudar os sintomas da ansiedade. Entretanto, a
relao entre estes modelos e os transtornos de ansiedade em humanos no est totalmente
elucidada. Notavelmente, as chances de reproduzir nos modelos animais todos os sintomas
desencadeados no humano so muito pequenas, mesmo porque estes modelos no acessam
o mesmo fenmeno psicobiolgico.

A dificuldade est na falta de verbalizao dos animais em expressarem a ansiedade e o medo

presente nos modelos comportamentais, diferentemente das informaes verbais obtidas dos
humanos com transtornos de ansiedade. Os modelos animais so utilizados para avaliar
padres de comportamentos bem esclarecidos na literatura e permitem tambm delinear
mecanismos neuroqumicos envolvidos nos transtornos de ansiedade, como metablitos de
hormnios e neurotransmissores. Alm disso, estudo de tecidos enceflicos pelo uso de
marcadores especficos e testes de compostos para fins farmacolgicos assume grande
importncia quando se faz a homologia entre animais de laboratrio e humano.

Um dos modelos animais de ansiedade mais utilizado em todo mundo o labirinto em cruz
elevado (LCE). Esse equipamento formado por 4 braos elevados e opostos. Dois braos
possuem paredes, sendo chamados de braos fechados. Os outros dois braos no possuem
as paredes, sendo chamados de braos abertos. O uso do labirinto se baseia no conflito
gerado pela tendncia natural dos roedores de explorar ambientes novos e evitar situaes
potencialmente perigosas. A medida mais comum de evidenciar a ansiedade a frequncia de
entradas e tempo permanncia no brao aberto. Se um animal apresentar uma diminuio no
nmero de entradas e permanncia nesses braos abertos, diz-se que este animal est com
altos nveis de ansiedade (Figura 1).
 Figura 1- Labirinto em cruz elevado.

Outro modelo conceituado a caixa claro-escuro. Trata-se de uma caixa experimental dividida
em dois compartimentos, sendo um deles iluminado e outro no. Diante da averso natural dos
animais a ambientes iluminados, este modelo permite avaliar os nveis de ansiedade pela
frequncia de transies e tempo de permanncia no ambiente iluminado. A latncia de sada
do compartimento escuro tambm pode ser utilizada como ndice de ansiedade. Assim, se um
animal apresentar diminuio no tempo de permanncia no ambiente iluminado diz-se que este
animal est com altos nveis de ansiedade (Figura 2).

Figura 2- Caixa claro-escuro.

O teste do campo aberto (do ingls, open field), um modelo animal que consiste em colocar
um animal dentro de uma arena desconhecida, geralmente circular e dividida em quadrantes.
Tem por finalidade avaliar a atividade exploratria e a tendncia do animal em preferir o centro
a periferia do campo aberto e tambm contar o nmero de bolos fecais. Embora seja uma
tarefa simples de se realizar, algumas variaes metodolgicas existem na literatura, desde o
formato do qual feito o campo aberto, onde alguns so quadrados, outros circulares, opacos,
brilhantes e outros totalmente escuros; at mesmo o tempo de durao do teste e
comportamentos avaliados. Quando o animal apresenta baixa atividade motora e grande
preferncia pela periferia, diz-se que esses animais apresentam nveis elevados de ansiedade
(Figura 3).

Existem outros modelos animais de ansiedade mais recentes, como por exemplo, o labirinto
em T elevado e o sobressalto potencializado pelo medo, que tm sido validados atravs de
vrios trabalhos publicados na literatura.

Figura 3- Campo aberto (do ingls open field).

Circuitaria neuronial da ansiedade

A ansiedade considerada um fenmeno complexo, no qual envolve vrias estruturas do
encfalo. Dentre elas, a amgdala se destaca por ser um conjunto de ncleos essenciais para o
processamento de informaes provenientes de outras partes do encfalo. Dela partem sinais
que so direcionados a outros ncleos responsveis por gerarem respostas fisiolgicas,
comportamentais, autonmicas e hormonais relacionadas ansiedade. Em animais, a
estimulao eltrica da amgdala desencadeia sentimentos de medo e apreenso, enquanto
que a sua leso bloqueia os comportamentos expressos por animais no medo aprendido.
Vrios estudos utilizando tcnicas de leso, microinjees e eletrofisiologia na amgdala
evidenciaram que outras regies do encfalo tambm esto envolvidas nos transtornos de
ansiedade, incluindo o crtex, hipocampo, hipotlamo e o tronco enceflico. Assim, quando um
determinado estmulo apresentado, sendo ele aversivo ou no, as informaes sensoriais
geradas chegam na amgdala atravs de projees provenientes do tlamo, crtex e
hipocampo (aferncias). Na amgdala, as informaes sensoriais so processadas em seus
diferentes ncleos. Essencialmente o fluxo de informaes, parte do ncleo lateral para o
ncleo basolateral, antes de alcanar o ncleo central, principal ncleo de sada da amgdala.
Ento, as eferncias partem do ncleo central da amgdala e chegam ao crtex, hipotlamo e
tronco enceflico, ativando vrias respostas, como por exemplo, respostas autonmicas e
neuroendcrinas (Figura 4). A funo normal desta circuitaria essencial para a ansiedade
fisiolgica, enquanto a ocorrncia da deficincia orgnica pode desencadear a ansiedade
patolgica. Existem vrias interaes complexas entre estas regies do encfalo que so a
base de diferentes aspectos da ansiedade, tais como a memria, averso e a motivao.
Figura 4- Provvel circuitaria neuronial dos transtornos de ansiedade. Estmulos so
detectados pelo crtex, tlamo e hipocampo e as informaes chegam at a amgdala (setas
pretas). Eferncias partem do ncleo central da amgdala (setas vermelhas) e chegam ao
crtex, hipotlamo e tronco enceflico, iniciando as respostas comportamentais relacionadas
ansiedade.

Reatividade do eixo hipotlamo hipfise -

adrenal (HHA) na ansiedade
De mbito geral, a ansiedade gerada por uma condio estressante que acarreta alteraes
hormonais desencadeadas por um desequilbrio do eixo HHA. Vrios mecanismos so ativados
quando um organismo exposto a um estmulo estressor. O estmulo inicia o processo no
sistema nervoso central, particularmente, no ncleo paraventricular do hipotlamo, que
sintetiza e libera os hormnios corticotropina, arginina e vasopressina. Estes hormnios
alcanam a hipfise anterior e estimula a liberao do hormnio adrenocorticotropina (ACTH)
na corrente sangnea (sistema porta hipotlamo-hipofisrio). O ACTH chega at o crtex das
glndulas adrenais estimulando as clulas a produzirem glicocorticides, sendo o produto final
liberado na corrente sangunea: cortisol no homem e corticosterona em roedores (Figura 5). No
sistema nervoso perifrico, os corticosterides esto envolvidos com a glicogenlise, controle
modulatrio do sistema imune, cardaco e dos ossos, desenvolvimento muscular, produo de
clulas epiteliais e eritrcitos. No sistema nervoso central, os corticosterides agem ligando-se
em dois tipos de receptores intracelulares, o mineralocorticides ou tipo I e receptores
glicocorticides ou tipo II. Estes receptores so expressos no sistema lmbico do crebro, como
por exemplo, no hipocampo. Particularmente os receptores mineralocorticides esto
presentes nas clulas piramidais das camadas CA1 e CA2 e os glicocorticides nas camadas
CA3 e giro denteado do hipocampo. Receptores glicocorticides tambm so encontrados no
ncleo paraventricular, locus coeruleus e ncleo dorsal da raphe, sendo expressos
principalmente em neurnios serotoninrgicos. importante ressaltar que estes receptores no
hipocampo participam na regulao e controle do eixo HHA e vice-versa. Ainda, os
corticosterides, participam da sobrevivncia neuronial, proliferao celular, expresso de
genes, excitabilidade, e em processos cognitivos, como aprendizado e memria.

Figura 5- Diagrama ilustrando o funcionamento do eixo HHA. O hormnio liberador de

corticotropina (CRH) atua na hipfise anterior e estimula a liberao do hormnio
adrenocorticotropina (ACTH) na circulao sistmica. O ACTH chega at o crtex das
glndulas adrenais estimulando as clulas a produzirem e liberarem glicocorticides na
circulao. Estes, por sua vez fazem o feedback negativo tanto na hipfise como no
hipotlamo.

Neurotransmissores na ansiedade
Vrios neurotransmissores, entre eles, a noradrenalina, 5-HT, dopamina, L-glutamato, GABA e
glicina, peptdeos como o hormnio liberador da corticotropina (CRH), ACTH e a colecistocinina
e esterides como a corticosterona tm sido implicados na ansiedade. Vamos nos ater
principalmente ao GABA e a 5-HT, neurotransmissores bem fundamentados nos transtornos de
ansiedade e na ao dos medicamentos ansiolticos.
A relao entre o GABA e a ansiedade evidencia-se em consequncia do estudo do
mecanismo de ao e eficcia dos benzodiazepnicos (BZDs). Os BZDs possuem stios
especficos de alta afinidade que modulam alostericamente os receptores GABArgicos. Assim,
os BZDs produzem uma alterao na conformao do receptor, o que facilita a ligao do
GABA. Com o aumento da afinidade, o GABA tem sua atividade amplificada o que permite uma
maior entrada de ons cloro pelo canal (Figura 6). Conseqentemente, ocorre uma
hiperpolarizao da membrana ps-sinptica que inibe os disparos do neurnio por dificultar a
despolarizao de sua membrana, necessria gerao de impulso nervoso. Estudos
utilizando a tomografia por emisso de psitrons (PET), tomografia computadorizada por
emisso de fton nico (SPECT) e istopos radiativos, indicam que receptores GABArgicos
em algumas regies do encfalo, incluindo o crtex pr-frontal medial, amgdala e hipocampo
esto intimamente relacionados com os transtornos de ansiedade. Aparentemente, estes
receptores esto reduzidos ou a ligao de determinados istopos radiativos diminuem a
afinidade aos mesmos. Estes relatos apontam para alteraes ocorridas nesses receptores,
sejam talvez pela substituio de um subtipo de subunidade por outra, aparentemente por uma
causa gentica ou mesmo em resposta ao estresse.

Figura 6- Receptor GABArgico mostrando os stios de ligao especficos para o GABA e

benzodiazepnicos (BZDs). A ligao dos BZDs facilita a afinidade do GABA pelo seu receptor
e consequentemente abertura do canal e entrada de ons Cl-, produzindo um efeito inibitrio.

A 5-HT um neurotransmissor que exerce muitas funes no encfalo. Ela sintetizada a

partir do aminocido triptofano, exclusivamente em neurnios do ncleo da raphe. Projees
partem destes ncleos para todo o sistema nervoso central, exercendo algumas funes, como
controle da alimentao, sono, memria e aprendizado, termorregulao, comportamento
sexual, funo cardiovascular, locomoo e regulao endcrina. A princpio, neurnios
serotoninrgicos tm uma maior influncia na regulao neuroendcrina. As estruturas
mediadas pela neurotransmisso serotoninrgica envolvidas com os transtornos de ansiedade
incluem o crtex frontal, amgdala, hipotlamo e hipocampo. Alguns neurnios
serotoninrgicos, localizados no ncleo da raphe inervam o hipotlamo. Muitos destes
neurnios tambm enviam projees colaterais para a amgdala e possivelmente para outras
regies lmbicas do prosencfalo. Alteraes destas vias prosenceflicas so refletidas no
hipotlamo e consequentemente na regulao neuroendcrina. Todos os tipos de receptores
para a 5-HT, exceto o tipo 5-HT3, so acoplados a protena G e, particularmente, o tipo 5-HT1A
est envolvido com os transtornos de ansiedade, sendo alvo de ao dos ansiolticos. Estudos
indicam que o aumento dos nveis de 5-HT, pela inibio de sua recaptao e subseqente
ativao de receptores 5-HT1A, hiperpolariza a membrana neuronial, o que reduz a
excitabilidade e contribui para a reduo dos transtornos de ansiedade (Figura 7).
Figura 7- Receptor serotoninrgico 5-HT1A. A 5-HT se liga no receptor 5-HT1A, onde a
subunidade da protena Gi se liga a adenilato ciclase inibindo-a. Este mecanismo impede a
converso do ATP para AMPc e a sinalizao de segundos mensageiros, no caso a protena
cinase A e consequentemente mantm os canais de K+ abertos hiperpolarizando a membrana
celular.

Abordagem clnica e experimental da ansiedade

A combinao da farmacologia com a gentica e uma variedade de alvos, desde receptores de
membrana, como por exemplo, receptores 5-HT e GABAA at fatores de transcrio nuclear,
como a protena ligante do elemento receptivo de AMPc (CREB) e o gene de resposta precoce
ao crescimento (Egr-1) esto envolvidos nos transtornos de ansiedade.

Todas as drogas encontradas no mercado foram testadas previamente em modelos animais de

ansiedade antes de chegar clnica. A ttulo de curiosidade, os BZDs foram introduzidos no
mercado h algumas dcadas atrs. Estas drogas tm muito sucesso no tratamento dos
transtornos de ansiedade, porm existem limitaes no uso por apresentarem efeitos sedativo,
hipntico e dependncia. Recentemente, muita ateno tem sido dada aos inibidores da
recaptao da 5-HT para o tratamento dos transtornos de ansiedade. Os resultados indicam
que estes compostos produzem seus efeitos de maneira rpida e eficaz, quando comparados
aos ansiolticos tradicionais.

Mas a pesquisa no para por ai. Vrias estratgias na busca por novas drogas ansiolticas
esto sendo realizadas, principalmente aquelas que atuam sobre a inibio da recaptao das
aminas biognicas (5-HT, noradrenalina e dopamina). Alguns compostos, conhecidos como
inibidores triplos da recaptao, j esto sendo testados em humanos para verificar a
tolerncia e eficcia.

Bibliografia:
BRANDO ML (2008). As Bases Biolgicas do Comportamento: Introduo neurocincia.
Livro eletrnico, acesso na homepage do CNPq: www.cnpq.br.
BRANDO ML, GRAEFF FG (2006). Neurobiology of mental disorders. New York: Nova
publishers.

DSM-IV Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (1994). USA, American
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KANDEL ER, SCHWARTZ JH, JESSEL TM (1995). Essentials of Neural Science and Behavior.
USA, Prentice Hall International, Inc.

RAMOS A. (2008). Animal models of anxiety: do I need multiple tests? Trends Pharmacol. Sci.
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SANDFORD JJ, ARGYROPOULOS SV, NUTT DJ. (2000). The psychobiology of anxiolytic
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Crditos
INeC Instituto de Neurocincias e Comportamento
TRANSTORNOS DE ANSIEDADE: O QUE SO E COMO PODEM SER ESTUDADOS EM
ANIMAIS DE LABORATRIO
Criao e texto: Renato Guizzo
Bilogo, Doutor em Cincias pela FFCLRP-USP e bolsista do INeC
Publicado em 23/03/2009

A utilizao ou publicao, parcial ou total deste curso est autorizada sob a condio de que
sejam includas indicaes sobre sua fonte e autoria.

Para referir: Guizzo, R (2009). TRANSTORNOS DE ANSIEDADE: O QUE SO E COMO

PODEM SER ESTUDADOS EM ANIMAIS DE LABORATRIO. INeC Instituto de
Neurocincias e Comportamento, disponvel em http://www.inec-
usp.org/cursos/cursoIII/cursoIII.htm