DEFINIO

A miastenia grave (MG) uma doena caracterizada pelo funcionamento anormal da

juno neuromuscular (JNM) que acarreta episdios de fraqueza muscular. um distrbio
autoimune relativamente raro no qual os anticorpos se formam contra os receptores ps-
sinpticos nicotnicos de acetilcolina (ACh) na juno neuromuscular dos msculos
esquelticos. O papel destes anticorpos na etiologia da MG foi claramente estabelecido nos
anos 70, quando a plasmaferese provou ser eficaz na remoo dos mesmos e na consequente
melhoria funcional por mais de 2 meses. Existem tambm alteraes anatmicas bem
estabelecidas, tais como aumento do tamanho da JNM e diminuio do comprimento da
membrana ps-sinptica.
Apresenta-se na forma autoimune com maior incidncia, embora tambm exista a
forma congnita, que no deve ser confundida com miastenia neonatal ou juvenil.
Desconhece-se o que desencadeia o ataque do organismo contra seus prprios receptores de
acetilcolina, mas a predisposio gentica desempenha um papel essencial. Os anticorpos
circulam no sangue e as mes com miastenia podem pass-los ao feto atravs da placenta.
Essa transferncia de anticorpos produz a miastenia neonatal, na qual o recm-nascido
apresenta fraqueza muscular, que desaparece alguns dias ou algumas semanas aps o
nascimento. As complicaes clnicas mais importantes da MG so a tetraparesia e a
insuficincia respiratria (crise miastenica). A mortalidade dos pacientes com MG
extremamente baixa graas aos avanos na rea da medicina intensiva.
EPIDEMIOLOGIA
A incidncia da MG varia de 1-9 por milho de habitantes, e a prevalncia de 25-142
por milho de habitantes, havendo um discreto predomnio em mulheres. A idade de incio
bimodal, sendo os picos de ocorrncia em torno de 20-34 anos para mulheres e 70-75 anos
para homens. A prevalncia geral de aproximadamente 150-200 por milho, entretanto, em
uns grupos de idades mais avanadas, os homens so afetados mais frequentemente e a
doena frequentemente mal diagnosticada. Como resultado, h uma distribuio bimodal
com uma predominncia do sexo feminino na 2 a 3 dcada de vida e predominncia
masculina nas 6 a 8 dcadas. As queixas oculares so mais comuns no primeiro ano e so o
sintoma de apresentao em 50% dos casos. Frequentemente dentro de 1 ano, os pacientes
tm sintomas generalizados como fraqueza ou fadiga e um tero dos pacientes desenvolve
fraqueza respiratria, necessitando de ventilao mecnica. A crise miastenica ocorre em
cerca de 20% dos pacientes com miastenia grave generalizada. A mortalidade nas ltimas 4
dcadas tem visto uma queda dramtica de 75% para 4,5%.
FISIOPATOLOGIA
Para um melhor entendimento da fisiopatologia da doena, teremos de recordar, tais
elementos como: a trajetria do neurnio juno neuromuscular, a estrutura e o modo como
ocorre habitualmente a transmisso nessa regio. At chegarmos nas alteraes
fisiopatolgicas provocada pela miastenia grave na JNM.
Cada neurnio motor projeta um axnio mielinizado desde o corno ventral da medula
espinhal ou tronco cerebral at a JNM. medida que se prxima do msculo, o axnio se
ramifica em unidades menores, onde cada ramo fica responsvel por inervar uma nica fibra
motora, e depois cada ramo de axnio subdivide-se em pequenas terminaes pr-sinptica
que se conectam a superfcie muscular. (MARTYN e FAGNERLUND, 2009)
A JNM uma estrutura especializada, com arquitetura celular e molecular intrigante,
que lhe permite transmitir os impulsos eltricos da terminao nervosa para o msculo
esqueltico, sob a forma de um neurotransmissor qumico, ACh. (HUGNES e KUSNER;
2006) A JNM apresenta trs componentes principais: componente pr-sinptico, fenda
sinptica e componente ps-sinptico. (FAGERLUND e ERIKSSON, 2009)
O componente pr-sinptico ou terminao nervosa, corresponde a zona terminal do
neurnio motor. neste local que ocorre a sntese, incorporao em vesculas e transporte de
ACh para os locais de liberao ativa. Na terminao nervosa o revestimento de mielina do
axnio substitudo por clulas de Schawn, de grande importncia na formao e funo da
JNM. (HUGNES e KUSNER, 2006)
A fenda sinptica um espao com aproximadamente de 50 nm de espessura, existente
entre a membrana pr-sinptica e a superfcie muscular. Esta zona apresenta uma lmina basal
e uma matriz extracelular formado por grandes complexos moleculares responsveis pela
estabilizao da ultraestrutura da JNM. Para alm disso, a fenda sinptica permite a rpida
difuso da ACh e o local de sua rpida degradao pela acetilcolinesterase (AChE), que se
encontra ancorada na lmina basal. (FAGLUND e ERIKSSON, 2009)
O componente ps-sinptico, corresponde membrana muscular, com uma superfcie
bastante enrugada, contendo pregas primrias e secundrias e apresentando uma grande rea,
com os receptores da acetilcolina (AChR), dispostos em densos aglomerados no topo das
pregas. (SUDHOF, 2004)
A rea muscular que segue rea juncional chamada de zona peri-juncional e
crtica para a funo da JNM, por conter uma mistura de AChR, em pequena quantidade, e
canais de sdio em grande quantidade, que lhe permite provocar a onda de despolarizao que
levar finalmente a contrao muscular. (MARTIN, 2009)
 Os AChR so constitudos por cinco subunidades proteicas que rodeiam um poro
central, o canal inico. Possui duas subunidades semelhantes, fundamentais como locais de
ligao da ACh e trs subunidades diferentes, mas homlogas, denominadas , (ou ), e .
O msculo expressa duas isoformas deste receptor: o AChR embrionrio formado por duas
subunidades , uma , uma e uma ; no AChR adulto, a subunidade substituda pela ,
formando-se um complexo de duas subunidades , uma , uma e uma (CONT-FINE,
2006). Alguns msculos adultos, curiosamente os msculos extraoculares, ainda expressam
AChR embrionrio. (HORTON;1999)
Os AChR podem ser pr-sinpticos ou ps-sinpticos. Os pr-sinpticos so
responsveis pelo aumento da liberao de ACh para a fenda sinptica durante a estimulao
de alta frequncia pela terminao nervosa. Os receptores ps-sinpticos causam a
despolarizao da membrana com consequente contrao muscular. (FAGNERLUND e
ERIKSSON, 2009)
Sobre a transmisso neuromuscular, importante ter conhecimento que a ACh
sintetizada no terminal nervoso, a partir de acetil-coenzima A e de colina, pela ao da colina-
acetiltransferase. Posteriormente, armazenada em vesculas com cerca de 8.000 a 13.000
molculas de ACh, correspondentes a um quantum (THANVI, 2004).
Quando um potencial de ao chega terminao nervosa provoca a abertura dos
canais de clcio, com consequente aumento abrupto do clcio intracelular, resultando na
liberao de ACh das vesculas. A ACh liberada difunde rapidamente pela fenda sinptica e
liga-se aos receptores ps-sinpticos. Estes respondem com a abertura do seu canal de sdio,
provocando um influxo de sdio para o msculo, que leva sua despolarizao gerando, o
chamado potencial de placa motora (PPM). Pela abertura dos canais de sdio ao longo do
msculo, a despolarizao propaga-se e culmina na contrao muscular. (FERRARI, 2009)
Apesar de ser um potente mensageiro, a ACh tem uma durao de ao muito curta. A
ACh que no se chega a ligar a um receptor ou que acaba de se desligar dele, rapidamente
hidrolisada pela AChE na fenda sinptica. A colina reabsorvida pela terminao nervosa
para voltar a ser usada na produo de ACh. (KALIB, 2002)
A transmisso neuromuscular possui ainda duas caractersticas que necessitam ser
exploradas antes de partirmos para a fisiopatologia da MG propriamente dita: o fator de
segurana e o esgotamento sinptico.
 Normalmente, a amplitude do potencial de placa motora (PPM) superior necessria
para produzir um potencial de ao que leve contrao muscular. A esta amplitude em
excesso denominamos fator de segurana. O fator de segurana depende de vrios fatores:
quantidade de ACh liberada, sensibilidade do AChR, atividade dos canais de sdio ps-
sinpticos e arquitetura das pregas sinpticas. (SHIRAISHI, 2005)
Na estimulao repetitiva, observa-se uma diminuio progressiva da quantidade de
ACh liberada, resultando em PPMs com amplitudes cada vez menores. A este fenmeno
denominmos esgotamento sinptico. Em condies normais o esgotamento sinptico no ,
por si s, capaz de impedir a formao de um potencial de ao, mas quando o fator
de segurana j est diminudo, isso pode ocorrer. (HUGNER e KUSNER, 2006)
A Miastenia Grave afeta a JNM a nvel ps-sinptico. As principais alteraes
anatmicas so: Reduo do nmero de AChR, levando diminuio do comprimento da
membrana ps-sinptica; Diminuio do comprimento das pregas sinpticas, devido
destruio das expanses terminais; Alargamento das fendas sinpticas causado pela
diminuio do comprimento das pregas.
Estas alteraes resultam numa membrana ps-sinptica com uma estrutura menos
complexa.
O primeiro estudo com biopsias musculares em pacientes com MG com anticorpos
(AC) antiMuSK demonstrou que AC anti-Musk no causam perda de AChR nem alteraes
da estrutura da JNM significativas (SHIRAISHI, 2005). Contudo, um estudo posterior revelou
anormalidades pr e ps-sinpticas (baixos nveis de liberao de ACh pr-sinptica e
potenciais de placa motora mnimos), suportadas pela histologia que revelou reas ps-
sinpticas parcialmente desnervadas e alguma degenerao das pregas sinpticas (NIKS e
KUKS, 2010).
Devido s alteraes anatmicas, a funo da JNM fica comprometida. Na MG, como
o nmero de AChR est reduzido, a quantidade de AChR abertos por cada quantum de ACh
vai ser menor, resultando num PPM de menor amplitude. Este efeito, em conjunto com a
diminuio das dobras sinpticas e dos canais de sdio dependentes de voltagem da JNM leva
reduo do fator de segurana. (FANGERLUND e ERIKSSON, 2009)
A reduo do fator de segurana associada ao fenmeno de esgotamento sinptico nas
estimulaes repetitivas leva reduo progressiva da amplitude do PPM, at que a
transmisso neuromuscular comprometida, surgindo a fraqueza miastnica, caracterizada
por cansao aos esforos. (THANVI, 2004)
SINAIS E SINTOMAS
A principal caracterstica da MG o quadro de fraqueza e fadiga muscular limitado a
determinados grupos musculares. Esse quadro pode ser persistente, ou flutuante, alternando
perodos de melhora com perodos de agravamento do quadro. Os sintomas da MG costumam
piorar a noite e aps algum exerccio e alm disso no comeo da doena, os sintomas podem
estar ausentes ao acordar, surgindo ao longo do dia, mas, conforme a doena evolui, o
paciente passa a no ter mais perodos sem aparecimento dos sintomas e a gravidade apenas
passa a variar ao longo do dia. A Miastenia pode causar fraqueza em qualquer grupo muscular
de contrao voluntria, e pode se apresentar de maneira bem caracterstica em algumas
manifestaes.
As principais so: Sintomas oculares, onde estimasse que 50% dos pacientes com a
doena apresentem estes sintomas, os mais comuns so a ptose palpebral e diplopia.
Geralmente pacientes que iniciam a doena com manifestaes oculares desenvolvem a forma
generalizada dentro de dois anos; Sintomas de face e pescoo, cerca de 15% dos pacientes
desenvolvem sintomas relacionados a face e pescoo, como a disartria, disfagia, falta de fora
para mastigar e perda de expresses faciais; Sintomas nos membros, comum esse tipo de
acometimento, mas de forma isolada s em cerca de 5% dos casos e fraqueza nas mos e
braos mais frequente que nas pernas; Sintomas respiratrios, produzem os sintomas mais
graves da doena. A fraqueza da musculatura respiratria pode levar a um quadro de
insuficincia respiratria ou at mesmo parada respiratria, chamada crise miastnica. Essa
crise pode surgir espontaneamente durante as fases de agravamento dos sintomas ou pode ser
precipitada por alguns fatores, como cirurgias, traumas, infeces e medicamentos.

EVOLUO NATURAL
 Na fase inicial da doena os sintomas costumam se transitrios, e o paciente pode ficar
horas, dias ou at semanas assintomtico, mas, com o passar dos meses os sintomas pioram e
se tornam mais persistentes, alm disso cerca de 80% dos doentes atingem o pico da doena
dentro de 3 anos. Essa evoluo de sintomas pode ser dividida em trs fases: Na primeira fase
entre os primeiros 3 a 5 anos, ocorre a fase ativa com flutuaes e agravamento da doena e
mais da metade das mortes acontecem nessa fase; A segunda fase chamada de fase de
estabilizao, nela o paciente costuma manter os sintomas, mas no h piora do quadro,
exceto em casos de infeces, de medicamentos que agravam a fraqueza muscular e outros;
Alguns pacientes evoluem para a fase 3, chamada de fase de remisso total da doena, onde o
paciente fica livre dos sintomas, com ou sem necessidade de manter o tratamento
medicamentoso.
CLASSIFICAO
CLASSIFICAO DE OSSERMAN:
Grupo I: fatigabilidade e debilidade nos msculos oculares externos.
Grupo IIA: MG de forma generalizada e pouco intensa. H o comprometimento dos msculos
cranianos, das extremidades inferiores e do tronco poupando-se os msculos respiratrios.
Grupo IIB: MG de forma generalizada e moderadamente intensa. H a presena de diplopia,
ptose palpebral, disartria, disfagia, dificuldade para soprar, debilidade dos msculos das
extremidades e intolerncia aos exerccios.
Grupo III: MG aguda e fulminante. Apresenta grande afeco bulbar e alterao dos msculos
respiratrios, o que pode levar a necessidade de ventilao mecnica.
Grupo IV: MG tardia. A doena torna-se generalizada no primeiro ou segundo ano aps o
estabelecimento do quadro.
Outros autores, tais como Compston e colaboradores (1980)21 e Limburg e colaboradores
(1983), classificam a MG de acordo com a presena ou ausncia de timoma:
Tipo I: presena de timoma, sem relao com sexo. A MG usualmente intensa.
Tipo II: no h presena de timoma e ocorre predominantemente em mulheres antes dos 40
anos.
Tipo III: no h presena de timoma e ocorre predominantemente em homens aps os 40
anos.

CLASSIFICAO CLNICA DA MGFA FOUNDATION OF AMERICA MGFA:

ESCALA FUNCIONAL DE NIAKAN:

COMPROMETIMENTO RESPIRATRIO
 O comprometimento dos msculos respiratrios evidenciado em 1 a 4% dos
pacientes miastnicos em estgios iniciais, aumentando para 60 a 80% com o avano da
doena. A doena pode afetar igualmente os msculos inspiratrios e expiratrios.
O declnio da funo respiratria na MGAA principalmente atribudo fraqueza do
diafragma e dos msculos torcicos, e raramente est associada obstruo das vias areas
superiores. A fraqueza da musculatura respiratria acarreta reduo da capacidade de
expanso da caixa torcica e de insuflao pulmonar, sendo inicialmente uma alterao
pulmonar restritiva. A complacncia pulmonar reduz, elevando o trabalho respiratrio, o risco
de hipoxemia, comprometimento da relao ventilao-perfuso e microatelectasias
disseminadas, por consequncia das reas que no so ventiladas por grande perodo de
tempo, alm de levar sensao de dispnia e fadiga.
A alterao ventilatria pode variar de uma dispnia leve/moderada at a falncia
respiratria, podendo necessitar de assistncia ventilatria mecnica por perodos
prolongados.
Quando h piora sbita da funo respiratria na qual a fraqueza muscular impede o
funcionamento adequado das vias areas, considerado crise miastnica. Desta forma, a
avaliao constante da funo dos msculos respiratrios e interveno precoce, so de suma
importncia na preveno ou retardo da insuficincia respiratria nesses pacientes.
Os volumes e as capacidades no so indicadores sensveis da alterao de fora
muscular. H a necessidade de realizar pequena fora dos msculos inspiratrios para garantir
os volumes pulmonares normais, sendo que a reduo da capacidade pulmonar total (CPT)
frequentemente compatvel com a diminuio da fora muscular inspiratria em mais de
50% do que previsto para estes pacientes. esperado que um paciente com fraqueza
moderada destes msculos ainda tenha condies de gerar volumes considerados normais.
A capacidade vital (CV), CPT e a ventilao voluntria mxima (VVM) tendem
diminuio na MG, devido fraqueza dos msculos respiratrios, sendo o ltimo mais
sensvel que o primeiro em detectar a fraqueza destes msculos.

AVALIAO
O diagnstico para MG geralmente baseado nos sinais e sintomas, como
enfraquecimento dos msculos oculares (ptose palpebral e a diplopia), a paraparesia (paralisia
incompleta, motora e sensitiva, dos membros superiores ou inferiores), a diparesia
(comprometimento maior dos MMII), disartria (distrbio da fala), dispneia (desconforto
respiratrio), disfagia (distrbio da deglutio) e a fraqueza generalizada.
 levado em considerao tambm o histrico e exame clnico do paciente, sendo
utilizados testes mais especficos, dentre estes esto: Testes farmacolgicos, onde muitos
artigos apontam o uso do teste com prostigmine (ou teste da neostigmina) na identificao
para MG, sendo positivo quando h a melhora do quadro clnico, que acontece cerca de 15 a
30 minutos depois da aplicao do remdio e persiste por duas a trs horas. Outro teste
encontrado foi com o tensilon (ou teste do edrofnio), que impede a quebra da acetilcolina
qumica, que por sua vez ajuda a estimular os msculos, produzindo melhora da fora
muscular; Testes eletromiogrficos, foram encontradas evidncias na literatura para o teste de
estimulao repetitiva (TER) do nervo ulnar direito e nervo fibular (TER a 3 hz, registra-se o
potencial de ao muscular composto a estmulos repetindo 3 vezes por segundo, sendo um
resultado sugestivo para miastenia o declnio da amplitude desse potencial de mais de 10%
em relao a amplitude do primeiro potencial de ao gerado), alguns artigos tambm
apontam a realizao do TER na regio do msculo ancneo como um bom indicativo para
MG; e Teste para identificao de anticorpos contra receptores de acetilcolina.

AVALIAO FUNCIONAL
A avaliao funcional na MG baseia-se na anamnese, teste de fora muscular por meio
de teste manual, teste de motricidade, avaliao do tnus muscular (atravs da palpao do
ventre muscular), trofismo muscular (perimetria do msculo), ADM, coordenao motora
(testes index-nariz e calcanhar-joelho), avaliao do equilbrio, sensibilidade, verificao dos
reflexos superficiais e profundos, alm de algumas manobras especficas, como: Fixar o olhar
para cima por 2 minutos e observa-se a acentuao da ptose palpebral; Manter os braos
estendidos por 2 minutos e observa-se queixa de cansao ou mesmo queda dos braos; Passar
da posio deitada para a sentada sem a utilizao dos braos e observa-se dificuldade
progressivamente mais difcil; Para testar a fala, contar at cem e observa-se disfonia ou
afonia.
Alm destes, o artigo de Resqueti e colaboradores (2009) aponta o teste de caminhada
de 6 minutos como confivel para avaliao da capacidade funcional e identificao de
melhora durante o tratamento, em pacientes com MG.

EXAMES DE IMAGEM
Os mais utilizados so o Raio X e Tomografia, para identificao de timoma (tumor
Fonte: www.pneumoimagem.com.br
incomum que se origina a partir das clulas epiteliais do timo), que em muitos casos est
associado a MG.
RAIO X:

Fonte: www.pneumoimagem.com.br

TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA:

Fonte: www.pneumoimagem.com.br
 Fonte: LEN ET. AL. 2013

TRATAMENTO CLNICO
As opes teraputicas atualmente disponveis atuam em
diferentes nveis, so eles a timectomia, os corticoides, os
imunossupressores, a plamaferese, IgIV e inibidores de acetilcolinesterase (AchE).

TIMECTOMIA
Segundo as Guidelines Europeias, a timectomia obrigatria em pacientes com
timoma e recomendada em pacientes sem timoma, como opo para aumentar a
probabilidade de remisso ou melhoria, particularmente, pacientes com miastenia gravis anti-
AChR generalizada de incio recente. H vrias abordagens cirrgicas para a timectomia: No
existem estudos randomizados e controlados sobre a timectomia na MG e difcil comparar
os resultados das diferentes tcnicas cirrgicas, mas os resultados so provavelmente
similares.

CORTICOSTEROIDES
 Na MG, quando o tratamento imunossupressor necessrio, os corticosteroides orais
so os frmacos de primeira linha. A prednisolona oral o imunossupressor mais
frequentemente usado.
O mecanismo de ao dos corticoides bastante complexo. Pensa-se que atuem no
sistema imunitrio diminuindo a produo de certas citocinas, inibindo os linfcitos T e
comprometendo a funo monoctica e/ou macrofagoctica.
Os estudos observacionais apresentaram melhora de 70-80% dos casos de miastenia
gravis. O uso de corticoides a longo prazo est associado a efeitos adversos significativos
como a hipertenso, diabetes, hemorragias gastrointestinais, osteoporose entre outros.

IMUNOSSUPRESSORES
A azatioprina um imunossupressor em uso crescente. No existem evidncias
cientficas formais dos seus efeitos na MG, porm, um estudo controlado revelou
superioridade da combinao prednisolona-azatioprina em relao ao uso isolado da
prednisolona. Com a azatioprina as remisses foram mais longas, as falncias teraputicas
menos numerosas, os efeitos adversos menores e tambm permitiu doses de manuteno de
prednisolona inferiores.
 O micofenolatomofetil convertido no seu metabolito ativo, cido micofenlico, e
inibe a proliferao dos linfcitos T atravs da inibio da sntese de purinas. Apesar dos
resultados de estudos anteriores sobre o efeito do micofenolatomofetil na MG serem
promissores, ensaios randomizados controlados no confirmaram a eficcia deste frmaco na
MG.
O metotrexato um frmaco anti-folato que inibe a ao da dihidrofolatoredutase que
catalisa a converso do dihidrofolato em tetrahidrofolato ativo. O cido flico e o folato so
necessrios para a sntese de purinas e pirimidinas. Deste modo, o metotrexato bloqueia a
sntese de DNA e RNA e tem um efeito mais potente em clulas em diviso rpida.
A ciclofosfamida um agente alquilante com propriedades imunossupressoras. um
supressor forte da atividade dos linfcitos B e da sntese de anticorpo e, em altas doses,
tambm afeta os linfcitos T.
A ciclosporina foi desenvolvida para prevenir a rejeio no transplante de rgos, mas
revelou-se eficaz no tratamento de doenas autoimunes, incluindo a MG. A sua ao exerce-se
pela inibio da calcineurina, protena indutora da proliferao dos linfcitos T e da produo
de IL-2. Apesar da sua eficcia na MG, o seu uso limitado pelos efeitos colaterais
significativos de nefrotoxicidade, hipertenso e neoplasias malignas.
O tacrolmus um macrlido da mesma classe imunossupressora da ciclosporina e
inibe a proliferao das clulas T ativadas atravs da via clcio-calcineurina. Tambm atua na
libertao de clcio do reticulo sarcoplasmtico, mediada pelo recetorRyR, para potenciar o
acoplamento excitao-contrao no musculo esqueltico.
O rituximab ou outras terapias direcionadas aos linfcitos B, surgem como alternativas
bastante promissoras, e necessrio continuar a investigao neste campo. Foi publicado
recentemente um estudo sobre a resposta ao rituximab em pacientes com MG, no qual se
observou uma melhoria clnica, bem como uma reduo das necessidades uso de corticoides e
plasmaferese, e os ttulos de AC anti-AChR diminuram.

PLASMAFERESE E IgIV
Ao contrrio da maioria das opes teraputicas da MG, a plasmaferese e as
imunoglobulinas intravenosas (IgIV) permitem uma imunomodulao a curto-prazo,
resultando numa resposta clnica drstica aps 2 a 3 dias. Dado o seu rpido incio de ao,
estas modalidades teraputicas esto indicadas durante agravamentos agudos da doena
incluindo as crises miastenicas e no perodo pr-operatrio de doentes com MG.
 Os principais efeitos adversos da plasmaferese so os relacionados com os acessos
vasculares, tais como, infeo, trombose, pneumotrax e embolismo gasoso.

INIBIDORES DA AChE
Os inibidores da AChE impedem hidrlise da ACh ao nvel da juno neuromuscular,
prolongando a sua disponibilidade para a ligao aos AChR, aumentando a probabilidade de
uma transmisso neuromuscular bem-sucedida.
Apesar de no influenciarem a histria natural do processo autoimune dirigido
juno neuromuscular, os inibidores da AChE melhoram a fora muscular temporariamente
posicionando-se em primeira linha, como tratamento sintomtico da MG.
A piridostigmina o inibidor da AChE mais utilizado; a sua ao inicia-se
rapidamente, cerca de 30 minutos aps a toma, atinge um mximo s 2 horas e prolonga-se
por cerca de 3 a 4 horas.

TRATAMENTO FUTURO
ETANERCEPT (anti-TNF-)
O Etanercept, um recombinante solvel do receptor Fc do TNF que pode ligar-se a
duas molculas diferentes: ao TNF- e ao TNF-. Este frmaco bloqueia interao do TNF
com os seus receptores nas superfcies celulares, tornando-o biologicamente inativo. Isso
permite-lhe modular as respostas biolgicas induzidas pelo TNF, como a expresso de
molculas de adeso e os nveis de citocinas sricas como a Il-6 e proteinases.
O TNF- uma protena pr-inflamatria produzida por moncitos e macrfagos que
parece ter um papel no desenvolvimento da MG e da EAMG. Embora no se saiba a forma
especfica de atuao do TNF na imunopatognese da MG, as evidncias atuais sugerem que
o TNF pode promover a doena atuando em conjunto com outras citocinas, influenciando a
resposta imunitria e contribuindo tambm para a produo de AC anti-AChR. Na EAMG, o
bloqueio da interao do TNF com os seus receptores melhorou a fraqueza muscular quando
comparado com os roedores tratados com placebo.

INIBIDORES DO COMPLEMENTO
 Um estudo recente no modelo animal da MG, EAMG, revelou resultados promissores
quanto eficcia do inibidor do complemento C5, rEV576. Neste estudo, foram utilizados os
modelos ativos e passivos de EAMG para investigar a atividade teraputica do rEV576.
Roedores tratados com rEV576 demonstraram reduo da severidade da doena e menor
deposio de C9 na JNM. Estes achados sugerem que, no futuro, os inibidores do
complemento podero vir a constituir uma boa alternativa teraputica na MG

TERAPIA CELULAR
As clulas dendrticas so as clulas apresentadoras de antgenos mais potentes e
desempenham um papel fundamental, tanto na ativao dos linfcitos na resposta autoimune,
como na induo da tolerncia imunitria aos auto-antignios. Dependendo das citocinas s
quais so expostas durante a sua maturao, elas passam a desempenhar funes pr- ou anti-
inflamatrias. Esta dualidade de ao sugere que as clulas dendrticas podem estar
implicadas no desenvolvimento de doenas autoimunes como a MG, e que sua manipulao
por certas citocinas ou outros mediadores inflamatrios poder constituir uma modalidade
teraputica no futuro.

TOLERNCIA ORAL OU NASAL

O conceito de tolerncia oral define uma forma de tolerncia perifrica na qual os
linfcitos maduros do tecido linfoide perifrico se tornam no funcionais ou hiporresponsivos,
por administrao oral prvia de um antignio. Os mecanismos primrios que medeiam a
tolerncia oral incluem: deleo e anergia de clulas T antignio-especficas (se antignio em
baixas doses) e supresso celular ativa (se antignio em altas doses). A supresso celular ativa
mediada por clulas Treg e um dos mecanismos primrios d-se via secreo de citocinas
supressoras como o TGF-, IL-4, Il-10, para um desencadeante antignico especfico. O
AChR o principal antignio alvo da resposta autoimune na MG e a induo da tolerncia
imunitria a este antignio pode vir a constituir uma modalidade teraputica eficaz no futuro.

IMUNOADSORO / AFERSE ANTIGNIO-ESPECIFICA

 A aferse ideal seria aquela que conseguisse remover apenas os anticorpos envolvidos
na patognese da doena, deixando os restantes constituintes do sangue inalterados, e a
investigao atual segue nesse rumo. Tm surgido diversas tcnicas alternativas
plasmaferese: 1) Imunoadsoro com protena A, um componente da parede celular
estafiloccica que se liga com grande afinidade IgG humana; 2) Imunoadsoro com IgG
policlonal anti-humana de carneiro, que remove diretamente os IgG circulantes por meio de
uma interao imunolgica. Nos dois casos, o plasma separado por centrifugao e depois
passa ao longo de dois filtros, sejam de protena A ou de IgG policlonal anti-humana de
carneiro, que so regenerados continuamente, permitindo a remoo de quantidades ilimitadas
de anticorpo. A principal vantagem em relao plasmaferese no necessitar de reposio
de fluidos.

MODULAO DA ACHE (MONARSEN, EN101)

A AChE dos mamferos apresenta-se sob trs isoformas distintas: 1) isoforma
sinptica, AChES; 2) isoforma eritropoitica, AChE-E e 3) isoforma read-through, AChE-R.
Em condies normais, a variante AChE-S predomina e encontra-se ligada membrana
pssinptica onde degrada a ACh, enquanto a AChE-R rara e existe sob a forma de
monmeros solveis na fenda sinptica. Uma nova abordagem teraputica de inibio da
AChE a longo-prazo baseia-se na observao de que na JNM de pacientes com MG e
roedores com EAMG, existe uma acumulao da variante rara read-through.

PREVENO DA MODULAO DOS AChR

Tal como referido previamente, a modulao antignica um dos mecanismos pelos
quais os AC anti-AChR comprometem a transmisso neuromuscular, e consiste na ligao
cruzada do AC com duas molculas de AChR, provocando endocitose acelerada e degradao
dos recetores. A preveno da modulao antignica dos AChR, por hiperexpresso da rapsyn,
protena essencial para o agrupamento e ancoragem do AChR membrana ps-sinptica, ou
por competio funcional monovalente com AC anti-AChR IgG4, em roedores com EAMG,
revelou prevenir a atividade da doena na MG, surgindo como potencial estratgia teraputica
da MG.

TRATAMENTO FISIOTERAPUTICO
 Tendo em vista o quadro clnico as repercusses funcionais que a MG provoca em seu
portador, Orsini (2012) listou os principais objetivos que a fisioterapia deve alcanar, que
seria: Estimular as atividades motoras; Ganho e gerenciamento de fora e resistncia
muscular; Aumento ou manuteno de volumes e capacidades pulmonares e vias respiratrias
prvias; e Orientaes sobre tcnicas de conservao de energia. (ORSINI, 2012)
Em pacientes com Miastenia Grave (MG) notrio o dficit respiratrio, portanto
necessrio que haja um acompanhamento especficos de reabilitao pulmonar. O objetivo
principal do tratamento respiratrio deve ser melhorar funo respiratria, fortalecer os
msculos da respirao e aumentar resistncia.
O estudo de Fregonezi e colaboradores (2005), comprova que um treinamento
respiratrio especfico para doentes com MG capaz de melhorar diversas variveis
relacionadas com a funo respiratria desses sujeitos. O estudo consistiu em dois grupos
(Controle e Interveno), ambos os grupos foram avaliados antes e aps 8 semanas. O Grupo
controle recebeu uma sesso de Treinamento de respirao (TR) e educao em conservao
de energia e foram orientados a manter a prtica no domiclio at que fossem chamados
novamente pela equipe. O grupo de treinamento foi orientado a procurar o neurologista a
qualquer momento que houvesse um efeito adverso. Foi projetado um programa de
treinamento feito parcialmente em casa que consistia em treinamento muscular inspiratrio
(TMI) intervalado combinado com respirao diafragmtica (RD) e respirao com os lbios
franzidos (RLF). Foi introduzido um treinamento pr-programa de trs dias, TMI com carga
mnima e treinamento de respirao. O treinamento foi realizado 3 vezes na semana, 1 vez no
hospital e 2 vezes em casa, durante 8 semanas e sempre supervisionado pelo fisioterapeuta. A
durao de cada sesso foi de 45 minutos, onde consistia de 10 min de RD, seguido de 10 min
TMI e 10 min de RLF, com intervalo de 5 min entre as tarefas. O TMI baseado em intervalos
foi atravs das vlvulas (Treinador do msculo inspiratrio e Respiron). Todos os pacientes
iniciaram com uma carga de 20% de PImx, essa foi aumentada para 30% na terceira semana,
45% na quinta semana, e 60% na stima semana. As series do TMI intervalado sempre
tiveram uma recuperao de 2 min entre elas, na primeira, segunda e terceira semana foram 5
series de 2 min. Na quarta, quinta e sexta semana, consistiu em quatro series de 3, 2, 2 e 3
min. Na stima e oitava semana consistiu em 3 series de 3, 4 e 3 min. Tempo de recuperao
total diminuiu de 8min na primeira semana para 4min na ltima semana. Como resultado, o
padro respiratrio melhorou, a fora muscular inspiratria aumentou significativamente,
foram observadas diferenas na resistncia dos msculos respiratrios no grupo treinamento
em relao ao controle e aumentou a mobilidade torcica. (Fregonezi et al. 2005)
 Na reviso sistemtica de Cup e colaboradores (2007), o estudo de Fregonezi
includo e classificado com qualidade metodolgica, onde 4 das 19 variveis sobre as funes
corporais e 1 de 9 variveis em atividades e participao, mostraram efeito significativo na
anlise dos grupos. Ento a concluso que exerccios respiratrios so indicaes para a
eficcia dos Pacientes com MG (evidncia de nvel III). Essa reviso, tambm mostra que h
indicaes de que exerccios aerbicos e fortalecimento tm um efeito positivo sobre aumento
muscular em pacientes com DNM (evidncia de nvel III). E que exerccio fsico em excesso
pode causar efeitos negativos sobre a reabilitao, portanto a intensidade deve ser o suficiente
para no gerar fadiga e deve ser de forma progressiva. A maioria dos estudos nessa reviso,
utilizou um nvel de intensidade moderada para no haver efeitos adversos.
Quando a exerccios aerbicos, a maioria dos estudos utilizou bicicleta com frequncia
de pelo menos trs vezes na semana e em torno de 70% de taxa da frequncia cardaca
mxima estimada.
A durao das intervenes deve durar pelo menos 10 semanas para haver efeitos positivos
sobre a reabilitao. (Cup et al, 2007)
Segundo Orsini (2012), nos casos da doena grave, indicado o uso de ventilao
mecnica no invasiva, quando o doente apresentar diminuio da PImx maior que 30%. Se
estiver associada hipercapenia, a VMNI provavelmente no ser eficaz. Progredindo para
intubao traqueal e ventilao mecnica invasiva. Pacientes com valores de capicidade vital
menor que 20 ml/kg, Pemx menor que 40 cmH2O e Pimx menor que 40 cmH2O no so
indicados para para intubao traqueal. (ORSINI, 2012)

REFERNCIAS
BRITO, A. R; ASSIS E. V; FREITAS J. H. A. Atuao da Fisioterapia na Miastenia Grave:
Estudo de Caso. Rev Neurocinc, 2014.
CARNEIRO, S. C. R. Fisiopatologia e Tratamento da Miastenia Gravis: Atualidade e
Perspetivas Futuras. 2012. 51 f. Dissertao (Mestrado em Medicina). Instituto Cincias da
Sade. Universidade Da Beira Interior. Covilh, 2012.
CARVALHO, A. S. R; SILVA, A. V; ORTENSI, F. M. F; FONTES, S. V; OLIVEIRA, A. S. B.
Miastenia grave autoimune: aspectos clnicos e experimentais. Rev Neurociencias, 2005.
CORIOLANO, M. G. W; AMORIM, A. A; LINS, O. G. Teste de Estimulao Repetitiva no
Msculo Ancneo para Diagnstico da Miastenia Grave: Mapeamento da Sua rea de Placa
Motora. Arq Neuropsiquiatr, 2007.
CUP, E. H. et al. Exercise Therapy and Other Types of Physical Therapy for Patients With
Neuromuscular Diseases: A Systematic Review. Arch Phys Med Rehabil, 2007.
FREGONEZI, G. A. et al. Effects of 8-week, interval-based inspiratory muscle training and
breathing retraining in patients with generalized myasthenia gravis. Chest, 2005.
GROB, D; BRUNNER, N; NAMBA, T; PAGALA, M. Curso de vida de miastenia
gravis. Nervo Muscular, 2008.
KAULING, A. L. C. et al. Miastenia gravis: relato de dois casos e reviso da literatura. Rev
Bras Anestesiol, 2011.
KEESEY, J. C. Avaliao clnica e manejo da miastenia gravis. Nervo Muscular, 2004.
MERIGGIOLI, M. N; SANDERS, D. B. Avanos no diagnstico de distrbios da juno
neuromuscular. Am J Phys Med Rehabil, 2005.
NODA, J. L; SONODA, L. T; FVERO F. M; OLIVEIRA, A. S. B. O efeito do treinamento
muscular respiratrio na miastenia grave: reviso da literatura. Ver Neurocienc, 2009.
ORSINI, M. Reabilitao nas doenas neuromusculares: abordagem interdisciplinar.
Guanabara Koogan, 2012.
RESQUETI, V. R. et al. Confiabilidade do teste de caminhada de seis minutos em pacientes
com miastenia gravis generalizada. Fisioter Pesq, 2009.
SANTOS, F. R. M. et al. Reviso da Fisioterapia na Miastenia Grave. Rev Movimenta, 2008.
SCOLA, R. H. et al. Miastenia Grave Distal: Relato de Caso. Arq Neuropsiquiatr, 2003.
TOSTA, E. D; AGUIAR, M. F. M; BARBOSA, H; VILELA S. S. L. Miastenia Grave
Familiar: Relato de Caso em Gmeas Idnticas. Arq Neuropsiquiatr, 1989.
WERNECK, L. C; MOREIRA P. R. Miastenia Grave: Tratamento clnico x Tratamento
cirrgico. Arq Neuro Psiquiatr, 1991.