AZOLES

1 3-Azoles
1,3 Azoles 1 2-Azoles
1,2 Azoles
4 4 3
3
N N N
5 2 5 N2 N N
N1 O S N1 O S
H H

Imidazol Oxazol Tiazol Pirazol Isoxazol Isotiazol

H2N
N
H2N H2N Me + Me CF33
CF
N N N N
HO2C Cl - O H
HO2C n-Bu O N
N N S N
N
H H H3 C
O N Me
N Ph N
Histidina Histamina Tiamina (vitamina B1) Me O
Ph
CF3
Cl SO2NH2
N Fenilbutazona Leflunomida SO2NH2
n-Bu (Artritis severa) (enfermedades autoinmunes) Celecoxib
N CO2H N N
(antiinflamatorio)
N NH

H H N
N N
Me S
N N O2N N Me
CN Losartn
Me N
H (antihipertensivo)
OH
Cimetidina
Metronidazol
(lcera pptica)
(antibacteriano)
1,3-azoles
1,2-azoles
 1,3-azoles
1. Reactividad general
S reactividad
Su ti id d generall puede
d esquematizarse
ti d la
de l siguiente
i i t forma:
f
+
O +
O H
NH +
O NH N
-H

z z z
+
O
+
O
+H
+ Me
O
N +
O N N -
-H MeI IO
z Li z R z
+
O
-H R O
N N +
+
XO XO H
(Z=NH) N
H
N N R
-
O N
X R
X z

- Experimentan adicin electrfila en el nitrgeno para dar sales de azolio.

- Forman 2-iluros por C-deprotonacin de sales de azolio
- Los oxazoles dan cicloaductos con dienfilos
- La sustitucin electrfila se da preferentemente en C5
- En imidazol, la sustitucin en el nitrgeno ocurre a travs del anin imidazolilo
- La litiacin ocurre regioselectivamente en C2.
 1,3-azoles
En cuanto a la sustitucin electrfila el carcter activado/desactivado de cada posicin es el siguiente:

desactivado por efecto -I

del N adyacente

z ms fuertemente desactivado
menos fuertemente desactivado (similar a una posicin en piridina)
(similar a una posicin en pirrol)

En cuanto a la sustitucin nuclefila, la posicin C2 es entonces la ms activada:

- O-
N YO N O- N
Y -X
X
z X z X z Y

Si el sustituyente
y en C2 es un metilo, los hidrgenos
g son cidos cuando el sistema est cuaternizado:

R R
+ R
O + R
O -
O
+
O
N +
O N N N
-H +X
X
z CH3 z -
O z z
 1,3-azoles
2. Reacciones con electrfilos
2.1. Sustitucin en el nitrgeno
g
a) Protonacin
El orden de basicidad es el siguiente:
Imidazol > Tiazol > Oxazol
pKa 7,1 2,5 0,8

Este orden de basicidad se explica al estudiar las formas resonantes:

O
+ H
N NH
+H
O+ N Son dos formas idnticas y estables que hacen al imidazol
N
una base fuerte.
N N
H H O
+H

N
O
+
NH
H Las dos formas contribuyen distintamente siendo menos
O+ N
+H estable la que localiza la carga positiva en el azufre.
S S S
O
+

O
+ H
N O+ NH N Al ser el oxgeno ms electronegativo, la forma resonante
+H
que localiza la carga sobre este tomo est muy
O O
O
+
O desfavorecida, inestabiliza el catin y, por ello, el oxazol es
el menos bsico.
 1,3-azoles
Tautomera en imidazoles
Los imidazoles no simtricos que tienen un hidrgeno sobre el tomo de nitrgeno estn sujetos a
tautomera. Los tautmeros son inseparables y por ello se nombran como imidazoles 4(5)-sustituidos.

H3 C
N H3C H N
N
4(5)-metilimidazol
N H3C N
H N H

b) Alquilacin
La reaccin con derivados halogenados produce la cuaternizacin en el tomo de N. En el caso del
imidazol el proceso puede proseguir para dar el compuesto dialquilado.

+ CH3
O CH3 CH3 CH3 + CH3
O CH3
N N N N N N N
MeI Imidazol MeI -
O
O
+ I
N N N N N N N
H H O
+ O+
H CH3 CH3 CH3

Con tiazol y oxazol slo se puede dar la monoalquilacin. El producto es menos estable debido a la
forma resonante que localiza la carga sobre el heterotomo, por lo que el nitrgeno es menos reactivo
y el rendimiento menor.
+ CH3
O CH3
N N N
M I
MeI

X X X
O
+
(X=S,O)
 1,3-azoles
c) Acilacin
La reaccin con haluros de cido conduce principalmente a sales de N-acilazolio. En el caso de imidazol se
obtiene el producto neutro que es til preparativamente para obtener un aldehdo a partir de un cloruro
de cido por reduccin con HLA.

O O O
O AlH3
O
+ O- O
N N R N R R
RCOCl Imidazol N HLA R H2O N
N
N N N N N
+ R H
H O
+ H N H
H

2.2. Sustitucin en el carbono

a) Nitracin
Transcurre a travs del catin azolio. Con el tiazol es necesario un medio nitrante ms enrgico o que
el anillo se encuentre activado. Con el oxazol no se produce la nitracin.

O
+ +
O
+ H O
+
N NH N NH NH N
HNO3 NO2 H
O2N O2N
N 1% H2SO4 N N O2N N N N
H H O
+ O
+
H H H H 90%
4(5)-nitroimidazol
4(5) nitroimidazol
 1,3-azoles
b) Sulfonacin
El oxazol no se sulfona.
sulfona El tiazol necesita temperaturas altas y sales mercricas como catalizador.
catalizador

N N
H2SO4
HO3S 60%
N N
H 160
H

c) Halogenacin

Con oxazol no se ha descrito. El tiazol no se broma fcilmente. El imidazol se broma con excesiva
facilidad, producindose el derivado polisustitudo que puede reducirse a 4(5)-bromoimidazol por
reduccin con ditionito sdico.
Br Br
N N N
Br2/AcOH ac. Na2SO3
N Br Br N
NaOAc/t.a. N
H H H

d) Acilacin
La reaccin de Friedel
Friedel-Crafts
Crafts no se produce debido a la interaccin del catalizador cido de Lewis y el
par de electrones del nitrgeno. La acilacin se ha conseguido a travs de los iluros de N-acilimidazolio.
O O
O
O
+ O
+
N N Ph O
+
PhCOCl/TEA N Ph
N Ph N
N N -
O Ph Ph
MeCN/t.a. N
N N
Me Me Me O
Me O Me
71%
 1,3-azoles
3. Reacciones con nuclefilos
a)) Sustitucin de halgeno
g
Pr Pr
N N N N
PhSNa PhNHMe
Cl SPh Ph
S S Pr Cl N
MeOH/t.a. O Xileno/155 Pr O
Me
75%
96%
4. Reaccin con bases
a) Deprotonacin del enlace N-H y reactividad con electrfilos
El imidazol (pKa
(p 14,2)
, ) es ms cido q
que el p
pirrol (p
(pKa 17,5)
, ) debido a la estabilizacin del anin p
por
localizacin en el segundo nitrgeno.

N N -
NO N
NaH MeI
N N N MeCN N
H - 98%
O Me

b) Deprotonacin del enlace C-H y reactividad con electrfilos

El tratamiento con organolticos conduce a la deprotonacin en C2.

C2 En imidazol,
imidazol el hidrgeno en N1
debe haberse sustitudo previamente.
N
Ph
Ph2CO Ph
N
N N OH
n-BuLi
B Li M
Me
Li
S THF/- 78 S
N
TMSCl
S TMS
 1,3-azoles
5. Reacciones electrocclicas

Slo el oxazol da fcilmente la cicloadicin de Diels-Alder. En algunos casos, el cicloaducto puede dar una
retro Diels-Alder con prdidda de un nitrilo.
SiMe3
Ph
Ph N Me3Si
N Me3Si SiMe3
- PhCN
O
O ``
O
Me3Si
95%
SiMe3
6. Alquil-1,3-azoles
Los protones de grupos alquilo en posicin C2 de un 1,3-azol son ms cidos que los de cualquier otra
posicin y pueden deprotonarse con una base. El anin resultante puede entonces hacerse reaccionar
con un electrfilo
l t fil para obtener
bt ell producto
d t ded sustitucin
tit i en la
l cadena
d l t
lateral.
l

N N N
n-BuLi PhCHO
Li Ph 82%
N CH3
0 C N N
Me Me Me OH

OHC N
N N
N 65%
O2N S Me O2N S
piperidina
n-PrOH
1,3-azoles
 1,3-azoles
Alquil-1,3-azoles
 1,3-azoles
Sales de 1,3-diazolio cuaternarias
1,3-azoles
 1,3-azoles
OXI 1,3-AZOLES
1,2-azoles
 1,2-azoles
1. Reactividad general

La reactividad general puede resumirse en el siguiente esquema:

NH NH
z + z
O
+
O
+
O
+H

+
O -
-H MeI IO
N N N Me
Li z z z O
+
+
O +
XO
-H X
+
XO
N N (Z=NH)
N
N N z
-
O
X
 1,2-azoles

En cuanto a la sust
sustitucin
tuc n electrf
electrfila,
la, al igual
gual que 1,3-azoles,
,3 azoles, los 1,2-azoles
, azoles son ms react
reactivos
vos que
piridina y menos que pirrol, tiofeno y furano. En cuanto a la regioqumica del ataque electrfilo:

desactivado por el N
adyacente
d t (similar
( i il a
una posicin en piridina) ms fuertemente desactivado
--- posicin en piridina)
(similar a uan

N
z
similar a una posicin en pirrol
pero tambin como una posicin
en piridina

En cuanto a la sustitucin nuclefila, los 1,2-azoles tambin dan esta reaccin siguiendo el patrn de
piridinas, por lo que la posicin ms activada es la posicin C3.

X X
Y
-
O Y -
Y O
-X
N NO
- N
z z z
 1,2-azoles
2. Reacciones con electrfilos
2.1. Sustitucin en el nitrgeno
g
a) Protonacin
La unin directa de los dos heterotomos tiene un efecto considerable sobre el pKa. Los 1,2-azoles son
menos bsicos que los 1,3-azoles. Pirazol (pKa 2,5) es ms bsico que isotiazol (pKa 0.5) y isoxazol (pKa
3.0)
3 0) debido
d b d a la
l simetria de
d las
l dos
d formas
f resonantes equivalentes.
l

O+
+H
N NH NH
N N O N
H H + O
+
H

b) Alquilacin
La cuaternizacin en el nitrgeno
g es mucho ms difcil q
que en 1,3-azoles y necesita de derivados
halogenados muy reactivos.

c) Acilacin
Se lleva a cabo por tratamiento con un cloruro de cido en presencia de una base dbil como piridina. La
reaccin
i transcurre
t mediante
di t acilacin
il i del
d l nitrgeno
it azometnico
t i y posterior
t i deprotonacin.
d t i

AcCl
N N
N piridina N
H
80%
Ac
1,2-azoles
 1,2-azoles
2.2. Sustitucin en el carbono
a) Nitracin
Pirazol e isotiazol nitran con facilidad, pero el isoxazol debe presentar sustituyentes activantes.

O2N
HNO3 conc. H2SO4 conc.
N N NO 80%
N N 2 0 C N
H Ac2O/AcOH N
r.t. 70% H

b) Sulfonacin
Con isoxazol no tiene inters preparativo, slo pirazol e isotiazol se sulfonan con buenos rendimientos.

HO3S
H2SO4 fum.
fum
N N 90%
S S

c) Halogenacin
Isoxazol e isotiazol se halogenan con bajos rendimientos.
rendimientos Para que la reaccin transcurra bien es
necesario la presencia de grupos electrodonadores. La monohalogenacin de pirazol se consigue bajo
condiciones controladas.

Br
Br2
N N > 80%
N AcONa/H2O N
H H
 1,2-azoles
d) Acilacin
Slo es til en pirazol y ste debe estar sustituido en el nitrgeno.
nitrgeno
O
H

N DMF/POCl3 H2O
N 33%
N 95 C N
Me Me

3. Reaccin con oxidantes

Los tres 1,2-azoles resisten bien condiciones oxidantes por lo que grupos alquilo y acilo pueden oxidarse
sin problemas a cidos carboxlico.

4 Reacciones con nuclefilos

4.

Reaccionan con nuclefilos cuando la posicin C5 est ocupada por un grupo saliente y est activada por
un grupo electroatractor en C4.

NC Cl NC Cl
NH3 92%
N N
Cl S H2N S
THF/
1,2-azoles
1,2-azoles
 1,2-azoles
5. Reaccin con bases
a) Deprotonacin del enlace N
N-H
H y reactividad con electrfilos

El pirazol (pKa 14.2) reacciona con bases como NaH para dar el anin pirazolilo que est en resonancia con
otra estructura idntica.

NaH BrCH2CO2Et
N N NO
- N 84%
N N N NaOEt/EtOH N
H -
O t.a. CH2CO2Et

b) Deprotonacin del enlace C-H y reactividad con electrfilos

La deprotonacin ocurre en C5. Para ello. El pirazol debe estar N-sustituido. El oxazol debe tener la
posicin C3 sustituida p
p pues de lo contrario se p
produce la apertura
p de anillo.

Cl CHO Cl
N n-BuLi
S N 35%
Et2O/THF S
-60 C
OH

CH2O
+
pirrolidina N n-BuLi PhN=C=O H3OO O N 79%
N
N N -70
70 C N
H EtOH/ H
Et2O NH
N Ph
1,2-azoles
1,2-azoles
 1,2-azoles
6. Reaccin con reductores
Pirazol es relativamente estable a la reduccin cataltica y qumica. Isotiazoles desulfuran utilizando
Ni-Raney. Isoxazoles reducen catalticamente el enlace N-O para dar -aminoenonas.

Ph Ph
Ni/H2
H2N N NH2
O H2N
EtOH O

7 Alquil-1,2-azoles
7. Alquil-1 2-azoles
5-metil-1,2-azoles son suficientemente cidos para deprotonarse en el grupo metilo y experimentar
reacciones de condensacin. En el caso de isoxazol, la posicin C3 debe estar bloqueada para evitar la
degradacin del anillo. En el caso de pirazol, debe estar sustituido en el N.

O2N

CHO
N
N S 42%
H3C
S Ac2O/piperidina
150 C
O2N
 1,3-azoles
SNTESIS DE 1,3-AZOLES
 1,3-azoles
SNTESIS DE 1,3-AZOLES

Ej:
 1,3-azoles
SNTESIS DE
1 3 AZOLES
1,3-AZOLES

Es una de las reacciones ms

importantes en sntesis de tiazoles
Tambin se puede usar una
tiorea en lugar de una tioamida
generando un 2-aminotiazol
 1,3-azoles
SNTESIS DE 1,3-AZOLES

SNTESIS DE ROBINSON-GABRIEL Ciclodeshidratacin de compuestos -

acilaminocarbonlicos.
Importante estrategia en la sntesis de oxazoles.

Los reactivos -acilaminocarbonlicos de partida se pueden preparar fcilmente a partir de

isocianuros.

El tosilmetilisocianuro (TOSMIC) es un reactivo muy utilizado en esta sntesis debido a su

disponibilidad. Adicionalmente se pueden obtener oxazoles y tiazoles utilizando bien
cloruros de cido o tiocarbonilos.
 1,3-azoles
SNTESIS DE 1,3-AZOLES

Los 1,3-azoles se pueden preparar a partir de 1,4-dicarbonlicos en la ciclacin

Paar-Knorr.
 1,3-azoles
SNTESIS DE 1,3-AZOLES
 1,3-azoles
SNTESIS DE 1,3-AZOLES
OTRO EJEMPLO: SNTESIS DE 1,3-OXAZOLES
EJEMPLO: SNTESIS DE PIRAZOLES

Droga Rimonabant
SNTESIS DE BENZOTIAZOL Y BENZOISOTIAZOL

Synlett 2007(13): 2121-2123 JOC 2006 (71): 8261-8263

Org. Lett., 2010, 12 (4), pp 752754

LR: Lawessons Reagent DMP: Dess-Martin Peryodinano

SNTESIS DE BENCIMIDAZOL, BENZOXAZOL Y BENZOISOXAZOL

Chinese Chemical Letters Vol. 17, No. 4, pp 453-456, 2006

TL, 47, 28, 2006, 4823-4826

FRAGMENTACIN EN HETEROAROMTICOS DE 5 MIEMBROS