Farmacos anti-inflamatorios cAPITULO nao esteroides, farmacos antirreumaticos modificadores da doenga, analgésicos nao opioides e farmacos usados na gota Daniel E. Furst, M.D., Robert W. Ulrich, Pharm.D., e Shraddha Prakash, M.D. Patsy ‘Um homem de 48 anos de idade procura atendimento mé- dico com queixas de rigidez matinal bilateral nos punhos ¢ ros joelhos, além de dor nessas articulagdes com o exerci cio fisico. No exame fisico, observa-se discrota tumefasio das articulagdes, porém o resto do exame é inespecifico. Os achados laboratoriais também sio negativos, exceto pela presenga de anemia discreta, elevagio da velocidade de he- mossedimentagio e fator reumatoide positive. Com o di néstico de artrite reumatoide, o paciente comea um esque- ma de naproxeno, em uma dose de 220 mg duas veres a0 dia. Depois de uma semana, aumenta-se a dose para 440 mg ARESPOSTA IMUNE Ocorre resposta imune quando células imunologicamente competentes sio ativadas em reagio a organismos estranhos ou 1 substncias antigénicas liberadas durante a resposta inflama- ‘t6ria aguda ou crénica. O resultado da resposta imune pode ser dletério para o hospedeiro quando leva & inflamagio cronica, do processo lesivo subjacente (ver Capitulo 55). nica envolve a liberagio de diversos media- lores, que nio sio proeminentes na resposta aguda, Uma das afecgdes mais importantes associadas a esses mediadores & a artrite reumatoide, em que a inflamagio erénica produz dor e resulta em desteuigio do osso e da cartilagem, podendo provo: car grave incapacitacio, ¢ na qual ocorrem alterages sistémi- eas que podem reduzir a sobrevida do individuo. dduas vezes ao dia. Os sintomas diminuem com essa dose, porém o paciente queixa-se de pirose significativa, que nio écontrolada com antifcidos, © medicamento é enti subs- tituido por celecoxibe, em uma dose de 200 mg duas vezes a0 dia, Com esse esquema, ocorre resolusio dos sintomas articulares e da pirose. Dois anos depois, o paciente retor- ‘na com aumento dos sintomas articulares. Nesse momento, as mios, os punhos, os cotovelos, os pés e os joelhos estio acometidos e inchados, quentes e dolorosos 8 palpacio. Que ‘opgies terapduticas devem ser consideradas agora? Quais as possiveis complicagoes? A lesio celular associada @ inflamagio atua sobre as mem: branas celulares, provocando aliberacio de enzimaslisoss6mi- cas dos leuedcitos a seguir, ocorre liberagio de dcido araqui- nico a partir de compostos precursores, ¢ sio sintetizados virios eicosanoides. Conforme discutido no Capitulo 18, a via da cilo-oxigenase (COX) do metabolismo do araquidonato produz prostaglandinas, que exercem uma variedade de efeitos ros vasos sanguineos, nas terminagdes nervosas e nas células envolvidas na inflamacio. A via da lipoxigenase do metabo: lismo do araquidonato produz leucotrienos, que exercem um poderoso efeito quimiotatico nos eosinéfiles, nos neuteofilos ¢ ‘nos macrofagos,e que também promovem broncoconstrigio ¢ alteragbes da permeabilidade vascular. ‘A descoberta de duas isoformas da ciclo-oxigenase (COX-1 ¢ COX-2) levou ao conceito de que aisoforma COX-1 constitutiva636 SEGAOVI tendea ser homeostética, enquanto a COX-2 ¢induzida durante 2 inflamagio ¢facilita a respostainflamatéria. Com base nesse conceito, foram desenvolvidos e comercializados inibidores alta- mente seletivos da COX-2, partindo da suposigio de que seriam ais seguros do que os inibidores nao seletivos da COX-1, po- rém sem perda da ef corre também liberagio de cininas, neuropeptideos histamina no local da leo tecidual, bem como componentes do complemento, citosinas e outros produtos das leucdcitas e das plaquetas. A estimulacio das membranas dos neutr6filos produz radicsis livres derivados do oxigénio e outras molécu- las retivas, como peréxido de hidrogénio e radicais hidroxila. A interacio dessas substincias com 0 dcido araquidénico re- sulta na formagio de substincias quimiotiticas, perpetuando, assim, o processoinflamatéro. ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS © tratamento de pacientes com inflamagio envolve dois obje tivos primérios: em primeiro lugar, aliviar os sintomas e pre servar a funcio, que em geral constituem as principais queixas constantes do pacientes em segundo lugar, retardar ou deter 0 processo responsivel pela lesio tecidval. Na artrte reuma de, a resposta a terapia pode ser quantificada com o uso de ‘versus medidas, como a Disease Activity Seale (DAS), 0 Clinical Disease Activity Index (CDAI) e 0 American College of Rhew ‘matology Response Index (ACR Response). As duas primeiras, medidas sio varidveis continuas, indicando tanto o estado quanto a mudanga, enquanto a tiltima é exclusivamente uma medida de mudanga. No American College of Rheumatology Response Index, as pontuagdes de ACR20, ACR5O e ACR70 in- dicam a porcentagem de pacientes que apresentam uma me Ihora de 20, 50 70%, respectivamente, na avaliacio global dos sinaise sintomas. ‘A redugio da inflamasio com férmacos anti-inflamatérios nao esteroides (AINEs) com frequéncia produz alivio da dor por um periodo significative. Além disso, os analgésicos no opioides (Acido acetilsalicilco, etc.) exercem, em sua maioria, efeitos anti-inflamatérios, de modo que sio apropriados para o tratamento das condigées inflamatdrias tanto agudas quanto cronicas Os glicocorticoides também exercem poderosos efeitos anti-inflamatérios e, quando introduzidos pela primeira ver, foram considerados como a resposta final ao tratamento da artrteinflamatéria, Embora existam dados de que os corticos teroides em baixas doses apresentam propriedades modifica doras da doenga, sua toxicidade torna-os menos preferidos que outros medicamentos, quando é possivel uilizar outros férma- cos. Todavia, os glicocorticoides continuam desempenhando ‘um papel signifieativo no tratamento a longo prazo da artrite, Outro grupo importante é constituido pelos farmacos an- tirreumsticos modificadores da doenca (FARMDs) e agentes biolégicos (um subgrupo dos FARMDs). Esses farmacos dimi rnuem a inflamagio, aliviam os sintomas eretardam o processo de lesio dssea associado & artrte reumatoide. Eles afetam me- canismos inflamatérios mais basicos do que os glicocorticoides fu 0s AINES, podendo também ser mais toxicos do que essas rmedicagies alternativas. Firmacos usados no tratamento de doengas do sangue, inflamagio e gota @ FARMACOS ANTI INFLAMATORIOS NAO ESTEROIDES 3s salicilatos e outros farmacos semelhantes usados no tra- tamento da doenga reumitica compartilham a capacidade de suprimir os sinais ¢ os sintomas da inflamagio. Esses férma- os também exercem efeitos antipiréticos ¢ analgésicos, porém suas propriedades anti-inflamatérias fazem com que tenham maior utilidade no tratamento de distirbios em que a dor este- ja relacionada com a intensidade do processo inflamatério, Como o aco acetilsalcilico, que ¢ 0 AINE original, apre- senta diversos efeitos adversos, foram desenvolvidos muitos ‘outros AINEs na tentativa de aumentar sua eficacia e diminuir sua tozicidade. Quimica e farmacocinética Os AINEs sio divididos em vérias classes quimicas, como ‘mostra a Figura 36-1, Essa diversidade quimica ¢ responsivel pela ampla variedade de caracteristicas farmacocinéticas (Ta- bela 36-1). Embora existam muitas diferencas na cinética dos AINEs, esses firmacos possuem algumas propriedades gerais ‘em comum. Todos os AINEs, com excecio de um, sio acidos ‘organicos fracos;a excegio éa nabumetona, um profirmaco de = — a ow i ow ee in coon C—O. i Hy OE ro hicoonie! aa ww nel sean a a a a soo ° eho . NH Sy ON \_/ cH,cH,coH, ° ° sou CO chy oF So ee es — FIGURA 36-1 Estruturas quimicas de alguns anthinflamatéris néo esteroides. A seletividade para COX-1 versus COX-2 mostra-se va- rivel e incompleta no caso dos AINEs mais antigos: todavia, foram sintetizados inibidores seletivos da COX-2. Essesinibi- dores néo afetam a fungio plaquetéria quando administrados cem doses habituais. Em testes que utilizam sangue total hu- mano, o cido acetilsalicilico, o ibuprofeno, a indometacina, © piroxicam e o sulindaco mostram-se ligeiramente mais efe- tivos na inibigio da COX-1. A eficacia dos farmacos seletivos para a COX-2 é igual & dos AINEs mais antigos, embora a seguranga GI possa estar melhorada. Por outro lado, os ini- bidores seletivos da COX-2 podem aumentar a incidéncia de edema e de hipertensio. Desde agosto de 2011, 0 celecoxibe € 0 meloxicam menos seletivos sio 08 Ginieos inibidores da COX-2 comercializados nos Estados Unidos. O rofecoxibe e © valdecoxibe, dois inibidores seletivos da COX-2 anterior ‘mente comercializados, foram retirados do mercado em vir tude de sua associagio a um aumento de eventos trombsticos cardiovasculares. © celecoxibe tem uma “tarja preta” deter- minada pela Food and Drug Administration (FDA), advertin- do sobre os riscos cardiovasculares. Foi recomendada a revi sio dos rétulos de todos os produtos de AINEs para incluir os riscos cardiovasculares. (Os AINEs diminuem a sensiblidade dos vasos sanguineos 4 bradicinina e & histamina, afetam a produgio de linfocinas, pelos linfécitos Te revertem a vasodilatagio da inflamagio. Todos os AINEs mais recentes sio, em graus varidveis, anal- sésicos, anti-inflamatorios e antipiréticos, € todos (8 excegio dos agentes seletivos da COX-2 e dos salicilatos nao acetilados) inibem a agregagio plaquetria. Todos os AINEs sio irritantes, sistricos e também podem estar associados a ilceras e sangra- mento GI, embora, como grupo, os firmacos mais recentes tenham tendéncia a causar menos irritagio GI do que o cido acetilsalicilico. Foi observada a ocorréncia de nefrotoxicidade com todos os firmacos em que foi relatada uma extensa ex- periéncia de uso. A nefrotoxicidade deve-se, em parte, a in- terferéncia na autorregulagio do fluxo sanguineo renal, que € modulada pelas prostaglandinas. Além disso, pode ocorrer hepatotoxicidade com qualquer AINE, Embora esses férmacos inibam efetivamente a inflamacio, niio ha evidéncias de que — em contraste com certos firma cos, como o metotrexato e outros FARMDs — possam alterar a evolugio de qualquer distirbio artetico. Varios AINEs (incluindo o dcido acetilsaliclico) redu- zem a incidéncia de cincer de colo quando administrados638 SEGAOVI TABELA 36-1 Propriedades do dcido acetilsalicilicoe IMelawide férmaco—_Doseanthinflametsria Farmaco (horas) _inalterado_recomendada ‘edo 025 <2 1.200-1.500mg acetals Sveresidia Salllato! 249 230% Vernota derodape2 Celeconbe 11 ae 100-2009 2vezes/dia Didotenaco 11 1% s075mg ‘avezesa Ditunisl = 13 29% 500mg 3vezesidia Etodolaco 65 1% 200-3003 ‘4 vezesla Fenoprofeno 25 20% 600mg 4 vezesidia Fluriprofeno 38, 1% 300mg 3 vezesidia Ibuproteno 2 <1% 600mg 4 vezesidia Indometacing 45 16% 50-70m9 Sveresidia Cetoprofeno 1.8 <1% 70mg 3vezesdia Cetorolaco 41088 10mg 4 vezesdlet Meloxicam 20 Dadosnio 7,515 mayala dlsponives Nabumetona’ 26 1% 1.000-2.000 ma/diat Naproxeno 14 <1% 375mg 2veresidla Ovaprozina 58, 14% 1.200-1.800 mg/dat Proxicam 57 410% 20 mg/d Sulindaco 8 7% 200mg 2vezesidia Tolmeting 1 ™% 400mg 4vezesidia “prncpal metabokte ant infamatero do edo acetic. bxregb urea total ncunde metas ‘Recomendsde apenas pao tatament da dor aguda (pect). ‘um po-ftmaco: a meld ea ecresio rns referee 3 *Eauicente uma dice dove a a, devido mead onga cronicamente. Varios estudos epidemioldgicos de grande por- te mostraram uma redugio de 50% do risco relativo quando os farmacos sio tomados durante cinco anos ou mais, O mecanis- imo desse feito protetor ainda nao foi esclarecido. Os AINEs tém diversos aspectos em comum. Embora nem todos estejam aprovados pela FDA para a ampla variedade de doengas reumiticas, a maioria provavelmente é efetiva para a artrite reumatoide, as espondiloartropatias soronegativas (p.ex, artrte psoridticae arrite associada & doenga inflamaté- ria intestinal), aosteoartite, as sindromes musculoesqueléticas localizadas (p. ex. distensio e entorse, dor lombar) ¢ a gota (exceto a tolmetina, que parece ser ineficaz nessa condigio). Firmacos usados no tratamento de doengas do sangue, inflamacio e gota Os efeitos colaterais costumam ser bastante semelhantes, para todos os AINI 1, ‘No sistema nervoso central: Cfaleias, zumbido e tontura 2. Cardiovasculares: Retengio hidrica, hipertensio, edema «¢,raramente, infarto do miocérdio einsuficiéncia cardiaca congestiva, 3. Gastrintestinais: Dor abdominal, displasia, nduseas, vo- zitos ¢, raramente, ilceras ou sangramento. 4, Hematologicos: Raramente, trombocitopenia, neutrope- nia ou até mesmo anemia aplisica. 5. Hepaticos: Provas de fungao hepstica anormais e, rara- ‘mente, insuficiéncia hepitice. 6. Pulmonares: Asma. (Cutaneos: Exantemas de todos os tipos, prurido, 8, Renais: Insuficigncia renal, faléncia renal, hiperpotasse- ‘mia e proteintria, ACIDO ACETILSALICILICO ‘A longa historia de uso do dcido acetilsalicilicoe sua disponibi- lidade sem prescrigio médica diminuem seu apelo em compa- ragio com os AINEs mais recentes. Hoje, 0 écido acetilsalicilco raramente é usado como anti-inflamatério e sé seri discutido fem termos de seus efeitos antiplaquetirios (i.e., em doses de 81 2325 mg I vez/dia). Farmacocinética © salicilico é um écido organico simples, com pK, de 3,0. 0 Acido acetilsalicilico (AAS) tem uma pK, de 3,5 (ver Tabe- la 1-3). Os salicilatos sio rapidamente absorvidos no estd- ‘mago e na porgio superior do intestino delgado, produzindo is plasmaticos maximos de salicilato em 1 a 2 horas. O Acido acetilsalicilico é absorvido em sua forma inalterada e sofre répida hidrélise (meia-vida sérica de 15 minutos) a ci- do acético e salicilato por esterases presentes nos tecidos ¢ no sangue (Figura 36-3). O salicilato liga-se de modo no linear a albumina. A alealinizagio da urina aumenta a taxa de excre- «io de salicilato livre e de seus conjugados hidrossoliv co inibe a COX plaquetiria, de modo que © efeito antiplaquetério tem duragio de 8 a 10 dias (tempo de sobrevida da plaqueta). Em outros tecidos, a sintese de nova ‘COX substitui a enzima inativada, de modo que as doses habi- tuais tém uma duracao de ago de 6 a 12 horas. Usos clinicos © Acido acetilsaliclico diminui a incidéncia de ataques isqué- ‘icos transitdrios, angina instivel, trombose da artéria coro- niria com infarto do miocérdio e trombose apés enxerto de derivagio da artéria coronéria (ver Capitulo 34) Os estudos epidemiolégicos realizados sugerem que 0 uso prolongado de Acido acetilsaliciico, em pequenas doses, esti associado a uma menor incidéncia de cancer de colo, possivel- ‘mente relacionada com seus efeitos inibidores da COX.CAPITULO 36 Farmacos anti-inflamatérios nio esteroides 639 [intrest ipoxigenaee |< —>| x —o—{ine nas) =} >) treo Je, FIGURA 36-2 Mediadores prostanoides derivados do cdo araquidonicoe locals de ago dos frmacos. AAS, ciclo acetisaicico; LT, leucoteno; AINE, ant-inlamatério no esteroide. ® ° I t bon boot o-g-o4 on scatielatice 0 Salat de so ‘Conjugag com ‘Conjugaio| ‘eto loud om gona ° 1 Enter ester de =N-Ch,—COoH —Salicato Ho: CoH slleuronideos FIGURA 36-3 Estrutura e metabolism dos saliclatos. (Modificada e reproduzida, com autorizacéo, de Meyers FH, Jawet2 E,Goldfien A: Review (of Medical Pharmacology, 7h ed, McGraw Hil 1980.)610 SECAOVI Efeitos colaterais Além dos efeitos colaterais comuns jé mencionados, os prin cipais efeitos colaterais do acido acetilsalicilico em doses anti- tromboticas consistem em desconforto gistrico (intolerincia) e ilceras gistricas e duodenais. A hepatotoxicidade, a asma, os exantemas, 0 sangramento GI e a toxicidade renal raramente ocorrem em doses antitrombéticas, podendo até mesmo nio ‘A agio antiplaquetiria do icido acetilsalicilco contraindica seu uso por pacientes com hemofilia. Embora nao tenha sido previamente recomendado durante a gravider, 0 dcido ace tisalicilico pode ser valioso no tratamento da pré-eclimpsia eclampsia SALICILATOS NAO ACETILADOS Esses firmacos incluem o salicilato de colina e magnésio, 0 salicilato de sédio e o salicilslicilato. Todos os saicilatos nio acetilados sio firmacos anti-inflamatérios efetivos, embora possam ser analgésicos menos efetivos do que 0 Acido ace tilsalicilico. Por serem muito menos efetivos do que o dcido acetilsalicilico como inibidores da COX e por no inibirem a agregagio plaquetiria, seu uso pode ser preferivel quando nio se deseja a inibicio da COX, como, por exemplo, em pacientes com asma, em pacientes com tendéncia hemorragicae até mes ‘mo (s0b estreita supervisio) naqueles com disfungio renal. Os salicilatos nao acetilados sao administrados em doses de até 3 a4 g de salicilato por dia e podem ser monitorados pela determinagio dos niveis séricos de salicilato. INIBIDORES SELETIVOS DA CICLO-OXIGENASE 2 Os inibidores seletivos da COX-2, ou coxibes, foram desenvol vidos na tentativa de inibir a sintese de prostaglandinas pela isozima COX-2 induzida em locais de inflamagio, sem afetar a agio da isozima COX-2 de “manutengio” constitutivamente ativa, encontrada no trato GI, nos rins e nas plaquetas. Os co- xibes ligam-se seletivamente ao local ativo da enzima COX-2 € a bloqueiam com muito mais eficigncia do que a COX-1. Os inibidores da COX-2 exercem efeitos analgésicos, antipiréticos ¢ anti-inflamatérios semelhantes aos dos AINEs nao seletivos, porém com aproximadamente metade dos efeitos colaterais, Gis. De forma semelhante, os inibidores da COX-2, em doses habituais, ndo tém impacto sobre a agregagio plaquetéria, que € mediada pelo tromboxano produzido pela isozima COX-1 Em contrapartida, eles inibem a sintese de prostaciclina me- diada pela COX-2 no endotélio vascular. Como consequéncia, os inibidores da COX-2 néo apresentam os efeitos cardioprote tores dos AINEs nio seletivos tradicionais, o que levou alguns pacientes a usar 0 acido acetisalicilico em baixas doses, além do esquema com um coxibe para manter esse efeito. Infeliz- mente, devido a atividade constitutiva da COX-2 nos rins, as doses recomendadas dos inibidores da COX-2 provocam efei- tos toxicos renais semelhantes aqueles associados aos AINEs tradicionais. Os dados linicos disponiveis sugerem uma maior incidéncia de eventos trombéticos cardiovasculares associados aos inibidores da COX-2, como rofecoxibe e valdecoxibe,o que levou a sua retirada do mercado. Farmacos usados no tratamento de doengas do sangue, inflamagio e gota Celecoxibe ( celecoxibe é um inibidor seletivo da COX-2 — cerca de 10a 20 vezes mais seletivo para a COX-2 do que para a COX-1. As consideragées farmacocinéticas ede dosagem sio apresentadas nna Tabela 36-1 (0 celecoxibe esti associado a menos ilceras endoscépicas do que a maioria dos outros AINEs. Provavelmente por ser uma sulfonamida, pode causar exantemas cutineos. Ofirmaco rio afeta a agrogacio plaquetiria nas doses habituais. Em cer- tas ocasides,interage com a varfarina — como seria esperado de um farmaco metabolizado pela CYP2C9. Os efeitos colate- zis consistem nas toxicidades comuns ja citadas. Meloxicam (© meloxicam é uma enolcarboxamida relacionada com o pi- roxicam que inibe preferencialmente a COX-2 em compara~ ‘gio com a COX-1, em especial quando administrado na dose terapeutica mais baixa de 7,5 mgjdia. Esse firmaco nio é tio seletivo quanto 0 celecoxibe e pode ser considerado “prefe- rencialmente” seletivo, mais do que “altamente” seletivo. O meloxicam estd associado a menos sintomas gastrintestinais, linicos e complicagdes do que o piroxicam, 0 diclofenaco ¢ 0 naproxeno. De modo semelhante, embora se saiba que me- loxicam inibe a sintese de tromboxano A;, mesmo em doses supraterapéuticas, 0 bloqueio do tromboxano A; nio alcanga niveis que resultam em diminuisio da funcéo plaquetéria in vivo (ver efeitos colaterais comuns, anteriormente). INIBIDORES NAO SELETIVOS DA CICLO-OXIGENASE Diclofenaco © diclofenaco é um derivado do dcido fenilacético que é relati- ‘vamente nio seletivo como inibidor da COX. As caracteristcas farmacocinéticase as dosagens sio fornecidas na Tabela 36-1 A ulceragio GI pode ocorrer menos frequentemente do {que com alguns outros AINEs. Uma preparagio que associa o diclofenaco e 0 misoprostol diminui a ulceragio GI alta, mas pode resultar em diarreia. Outra associagio de diclofenaco ‘com omeprazol também demonstrou ser efetiva na prevengio de sangramento recorrente;entretanto, os efeitos colaterais re- nais foram comuns em pacientes de alto isco. O diclofenaco, ‘em uma dose de 150 mgidia, parece comprometer o fluxo san- guinco renal e a taxa de filtragio glomerular. A elevagio dos niveis séricos das aminotransferases é mais comum com esse férmaco do que com outros AINEs.CAPITULO 36 Firmacos anti-inflamatérios nao esteroides., 641 Recomenda-se uma preparagio oftdlmica a0,1% para a pre- vengio da inflamagio oftalmica pés-operatérias essa preparacio pode ser usada apés implante de lente intraocular e cirurgia para estrabismo. Um gel t6pico contendo diclofenaco a 3% & efeti- vo para a ceratose solar. O diclofenaco na forma de supositério retal pode ser considerado para analgesia preemptiva ¢ néuseas 1p6s-operatérias. Na Europa, o diclofenaco também esté disponi- vel na forma de colutério e para administragio intramuscular. Diflunisal Embora o diflunisal sea derivado do cido saliciico, ele nao é metabolizado a dcido saliclico ou salicilato, Esse firmaco sofre um ciclo éntero-hepético, com reabsorcao de seu metabélito slicuronideo, seguida de clivagem do glicuronideo, liberando novamente o componente ativo. O diflunisal estdsujeito a meta- bolismo limitado pela eapacidade, com meias-vidas séricas que se aproximam daquelas dos salicilatos em varias doses (Tabe- a 36-1), Na artrte reumatoide, a dose recomendada é de 500 a 1.000 mg ao dia, em duas doses fracionadas. O diflunisal é con- siderado particularmente efetivo para oalivio da dor do cincer com metéstases dsseas e para o controle da dor na cirurgia den- tiria (terceiro molar). Uma pomada de diflunisal oral a2% atua como analgésico clinicamente itil para lesBes orais dolorosas. ‘Como sua depuragio depende da fungao renal, bem como do metabolismo hepatico,a dose desse farmaco deve ser limita dda em pacientes com comprometimento renal significativo. Etodolaco © etodolaco é um derivado racémico do dcido acético, com meia-vida intermediéria (Tabela 36-1). Esse firmaco nao so- fre inversio quiral no corpo. A dose de etodalaco € de 200 a 400 mg, 3 a4 vezes a0 dia, Flurbiprofeno © flurbiprofeno é um derivado do fcido propidnico cujo me- canismo de agio provavelmente & mais complexo que o de ‘outros AINEs. Seu enantiomero (S)(-~) inibe a COX de modo rio seetivo; entretanto, fot constatado, no tecido de rato, que 6 firmaco também afeta a sintese do fator de necrose tumoral ©. (TNF-a, de tumor necrosis factor-a) e do éxido nitrico. 0 metabolismo hepitico ¢ extenso; seus enantiémeros (R)(+) & (5)(-) sio metabolizados de modo diferente eo furbiprofeno nio softe conversio quiral. O firmaco nio apresenta cizcula- sho éntero-hepitica © flurbiprofeno também esti disponivel em uma formula io oftlmica tépica para a inibicio da miose intraoperat6ria. (© uso por via intravenosa mostra-se efetivo para analgesia pe- rioperatéria em cirurgias de orelha, pescoco e nariz de menor porte ¢, na forma de pastilhas, para a faringte. Embora seu perfil de efeitos colaterais soja semelhante ao de outros AINEs na maioria dos aspectos, oflurbiprofeno tam bbém raramente estéassociado a rigidez em roda dentads, ata- Xia, tremor e mioclonia Ibuprofeno © ibuprofeno é um derivado simples do acid fenilpropiénico (Figura 36-1). Bm doses de cerca de 2.400 mg ao dia, equivale a 41g de dcido acetlsalcilco em seu efeito ant-inflamatério. As caracteristicas farmacocinéticas do ibuprofeno sio apresenta- das na Tabela 36-1 O ibuprofen oral frequentemente& prescrito em doses me- nores (< 2.400 mg/dia), com as quais apresenta eficécia analgé- sica, mas nio anti-inflamat6ria, Esti disponivel como farmaco de venda livre em baixas doses com virios nomes comerciais. © ibuprofeno mostra-se efetivo no fechamento do canal ar- terial em prematuros, coma mesma eficicia e seguranga da in- dometacina. As vias orale intravenosa sio igualmente efetivas, para essa indicagio. Uma preparagao tépica em creme parece ser absorvida na féscia e no musculo; uma formulagio (S)(-) estd em fase de testes. O creme de ibuprofeno foi mais efetivo do que o creme de placebo para o tratamento da osteoartrite primaria do joelho, Uma preparagio em gel liquido de ibupro feno, de 400 mg, proporciona alivio imediato e tem boa eficécia global na dor dentiria pés-operatoria Em comparagio com a indometacina, 0 ibuprofeno dimi- ‘nui menos 0 débito urindrio e também provoca menos re- tengio hidrica. O farmaco esté relativamente contraindicado para individuos com polipos nasais, angioedema e reatividade broncospéstica ao écido acetilsaliclico, Foi relatada a ocorrén- cia de meningite asséptica (particularmente em pacientes com lipus eritematoso sistémico) eretengio hidrica. A interagio do ibuprofeno com anticoagulantes ¢ incomum. A administracio concomitante de ibuprofeno e acido acetilsalicilco antagoniza a inibigio plaquetéria irreversivel induzida pelo cido acetil saliciico, Por conseguinte, 0 tratamento com ibuprofeno em pacientes com risco cardiovascular aumentado pode limitar os efeitos cardioprotetores do acido acetilsalcilco. Além disso, 0 uso concomitante de ibuprofeno e acido selicilico pode dimi- nur o efeito anti-inflamatério total, Os efeitos colaterais estio relacionados anteriormente; os efeitos hematolbgicos raros consistem em agranulocitose e anemia aplisica. Indometacina ‘Aindometacina,introduzida em 1963, éum derivado indélico (Fi- jgura 36-1). Trata-se de um potente inibidor nio seletivo da COX, que também pode inibir as fosfolipases A e C, reduir a migragio, dos neutrofilos e diminuir as proliferagao das células T eB. Esse firmaco difere ligeiramente dos outros AINEsem suas indicagbes ¢ efeitos téxicos. ‘Aindometacina tem sido usada para acelerar o fechamento do canal arterial. Foi também usada em varios estudos clinicos, nio controlados e de pequeno porte para muitas outras doen- «as, incluindo sindrome de Sweet, atrite reumatoide juvenil, pleurite, sindrome nefrotica, diabete insipid, vasculite urtica riforme, dor pés-episiotomia e profilaxia da ossificagio hetero- t6pica na artroplastia, Uma preparacio oftilmica mostra-s eficaz para otratamen- to da inflamagio conjuntival e para a redugio da dor apés abra sio traumitica da cérnea. A inflamagio gengival éreduzida apés a administracao de colutério de indometacina. As injegdes epi durais produzem certo grau de alivio da dor, semelhante ao obti- do com a metilprednisolona na sindrome pés-laminectomia, ‘Com o uso de doses habitus, a indometacina apresenta os efeitos colaterais comuns jé citados. Os efeitos gastrintestinais, podem incluir pancreatite. A cefaleia, que acomete 15 a 25% dos pacientes, pode estar associada a tontura, confusio e depressio. Raramente, foi relatada a ocorréncia de psicose com alucina- «Ges. Também foi observada a presenga de necrose papilar renal. Foram relatadas diversas interagDes com outros férmacos (ver Capitulo 66). A probenecida prolonga a meia-vida da indometa ina ao inibir a depuragéo tanto renal quanto bila.612 SECAOVI Cetoprofeno © cetoprofeno & um derivado do Acido propisnico, que ini be tanto a COX (de modo nao seletivo) quanto a lipoxigenase. {As caracteristicas farmacocinéticas sio apresentadas na Tabe 1a 36-1. A administracio concomitante de probenecida eleva os. niveis de cetoprofeno e prolonga sua meia-vida plasmatica. A eficiéncia do cetoprofeno, em doses de 100 a 300 mgdia, equivale & de outros AINEs. Apesar de seu duplo efeito nas prostaglandinas e nos leucotrienos, 0 cetoprofeno nao é supe- rior a outros AINEs em sua eficicia clinica. Os principais efei tos colaterais desse firmaco afetam o trato Gl eo sistema ner ‘voso central (ver efeitos colaterais comuns, anteriormente). Cetorolaco © cetorolaco é um AINE indicado para uso sistémico, prin palmente como analgésico, e nio como férmaco anti-inflama- trio (embora tenha propriedades tipicas dos AINEs). A far macocinética do cetorolaco € apresentada na Tabela 36-1. Esse férmaco é um analgésico efetivo, que vem sendo utilizado com sucesso para substituir @ morfina em algumas situagSes en- volvendo dor pés-operatéria leve a moderada. Com mais fre- uéncia, € administrado por via intramuscular ov intravenosa, embora se disponha de uma formulacio oral. Quando usado com um opioide, o cetorolaco pode diminuir a necessidade de opioide em 25 a 50%. Dispde-se de uma preparacio oft ca para afecgdes inflamatérias oculares. Os efeitos téxicos do cetorolaco assemelham-se aos de outros AINEs (ver anterior- mente), embora a toxicidade renal possa ser mais comum com seu uso erénico. Nabumetona ‘A nabumetona é0 nico AINE nio dcido de uso corrente. Esse farmaco é convertido no derivado do cido acético ativo no corpo. A nabumetona é administrada na forma de um pré- farmaco cetona, cuja estrutura assemelha-se a do naproxeno (Figura 36-1). Sua meia-vida de mais de 24 horas (Tabela 36-1) possibilita a administragio do farmaco em uma tinica dose 20 dia, A nabumetona nao parece sofrer circulagao éntero-hej tica. A presenga de comprometimento renal resulta em um au- mento de duas vezes sua meia-vida, com aumento de 30% na frea sob a curva. Suas propriedades assemelham-se muito is de outros AINES, embora possa causar menos lesio gistrica do que alguns AINES, quando administrada em uma dose de 1.000 mg/dia, Infelizmen- te, doses mais altas(p. ex, 1.500 a 2.000 mg/dia) muitas vezes sio necessiias, etrata-se de um AINE de custo muito alto. A seme- Tanga do naproxeno, a nabumetona tem sido associada & ocor- réncia de pseudoporfiriae fotossensibilidade em alguns pacientes. Os demais efeitos colateraisassemelham-se aos de outros AINE. Naproxeno © naproxeno é um derivado do dcido naftilpropisnico. Trata- se do tinico AINE atualmente comercializado como enanti: mero isolado. A fragio livre do naproxeno é significativamente maior nas mulheres do que nos homens, porém sua meia-vida € semelhante em ambos os sexos (Tabela 36-1). Esse farmaco rmostra-se efetivo para as indicagdes reumatologicas habituais ¢ esti disponivel em uma formulagio de liberagio prolongada, como suspensio oral e de venda livee. Dispae-se também de uma preparacio t6pica e de uma solucio oftalmica. Farmacos usados no tratamento de doengas do sangue, inflamagio e gota A incidéncia de sangramento Gl superior com preparacdes de venda livre é baixa, porém ainda é duas vezes maior que 4 do ibuprofeno de venda livre (talver devido a um efeito da dose), Foram observados casos raros de pneumonite alérgica, vasculiteleucocitoclisticae pseudoporfiria, bem como os efei- tos colaterais comuns associados aos AINES. Oxaprozina ‘A oxaprozina € outro AINE derivado do dcido propidnico. Con- forme indicado na Tabela 36-1, principal diferenga em relacio aos outros membros desse subgrupo reside em sua meia-vida ‘muito longa (50 a 60 horas), emborao farmaco nio sofra crcula- ‘ho éntero-hepatica. A oxaprozina é um pouco uricostrica,tor- rnando-a potencialmente mais itil do que alguns outros AINEs ‘no tratamento da gota. Nos demais aspectos, o farmaco apresenta ‘0s mesmos beneficos e riscos associados a outros AINES. Piroxicam © piroxicam, um oxicam (Figura 36-1), € um inibidor no se- letivo da COX que, em altas concentragées, também inibe a migragio dos leucdcitos polimorfonucleares, diminui a pro- dugio de radicais de oxigénio e inibe a fungao dos linfScitos, ‘Sua meia-vida (Tabela 36-1) permite a administragio em uma liniea dose ao dia. © piroxicam pode ser usado para as indicagdes reumaticas habituais. Quando é administrado em doses acima de 20 mg/dia, verifica-se uma incidéncia aumentada de tlcera péptica e san- ‘gramento. Os estudos epidemiolégicos sugerem que esse ris- £0 € até 9,5 vezes maior com o piroxicam do que com outros AINEs (ver efeitos colaterais comuns, anteriormente). Sulindaco (O sulindaco é um pré-firmaco sulféxido, sendo metabolizado de modo reversivel ao metabslito sulfeto ativo, que éexeretado za bile e, em seguida, zeabsorvido pelo intestino, O ciclo énte- \pitico prolongs a duragio de agio para 12 a 16 horas. Alem de suas indicagSes para doencas reuméticas, 0 su- lindaco suprime a polipose intestinal familiar e pode inibir 0 desenvolvimento de cincer de colo, mama e préstata nos seres hhumanos. 0 firmaco parece inibir a ocorréncia de cdncer GI «em ratos, Esse ultimo efeito pode ser causado mais pela sulfona do que pelo sulfeto, Entre as reagdes adversas mais graves, foram observadas sindrome de necrélise epidérmica de Stevens-Johnson, trom- bocitopenia, agranulocitose e sindrome nefrética. A semelhan- «2 do diclofenaco, 0 sulindaco pode ter alguma tendéncia a

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