FACULTAD DE MEDICINA HUMANA

ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA

CURSO : FARMACOLOGIA BASICA

TEMA : ANTIMALARICOS Y ANTIPALUDICOS

DOCENTE: AREVALO BENITES, GALO
VILLACORTA ZAVALETA DE BUENO,
MARLENI
ZAVALETA AVALOS, ROSA

ALUMNAS: LUNA VASQUEZ , YANICSA

MARIOS MARTINEZ , MELISSA
MEDINA SILVA , CRISTHIAN
MENDIBURU EGUSQUIZA, TANIA
MENDOZA QUISPE, JOSE
MIANO TERRY, XIOMARA
MUENTE ALVA , LIZ
MUOZ ANGULO, GUILLERMO
MUOZ ASTOPILCO, LUCIA

CICLO: V

TURNO: MARTES 7:55 AM

Trujillo, abril del 2011

 INTRODUCCION

El paludismo, en particular el causado por Plasmodium falciparum, constituye la

enfermedad parasitaria ms devastadora de los seres humanos a nivel mundial.
Ataca a 500 millones de personas, en promedio, y causa alrededor de dos
millones de fallecimientos anualmente (Breman, 2001). La infeccin por P.
falciparum, que afecta preferentemente nios menores de cinco aos,
embarazadas y personas no inmunes, es prcticamente la causa de todos los
decesos mencionados. .

Para combatir el paludismo an se necesitan frmacos baratos e inocuos,

insecticidas, y en de nitiva, vacunas. En el decenio de 1950 los intentos para
erradicar este azote fracasaron ms bien porque surgi resistencia a los
insecticidas.

Desde 1960 la transmisin del paludismo ha aumentado en muchas regiones en

que dicha infeccin es endmica; se han propagado cepas de P. falciparum
frmacorresistentes y ha aumentado el grado de resistencia a medicamentos. En
fecha reciente se ha corroborado la aparicin de cepas de P. vivax resistentes a la
cloroquina.

Las tcnicas de conservacin continua de P. falciparum in vitro descubiertas por

Trager y Jensen permitieron contar con mtodos prcticos para identi car
antipaldicos potencialmente tiles. Este progreso trascendente, junto con el
hecho de contar con la secuencia de todo el genoma de P. falciparum han
permitido conocer nuevos sitios moleculares para que acten los antipaldicos y
para obtener vacunas.
ANTIPALUDICOS
CARACTERSTICAS BIOLGICAS DE LA INFECCIN PALDICA

Prcticamente todos los casos de paludismo en humanos son causados por las
cuatro especies de protozoos intracelulares obligados del gnero Plasmodium. La
enfermedad puede ser transmitida por la transfusin de sangre infectada, por
transmisin congnita o al compartir agujas, pero por lo comn la transmite la
picadura de la hembra infectada de los mosquitos Anopheline. Los esporozotos
que estn en las glndulas salivales del mosquito penetran rpidamente en la
circulacin despus de la picadura y se localizan, despus de fenmenos de
reconocimiento espec co, en los hepatocitos, clulas en que se transforman,
multiplican y desarrollan hasta transformarse en esquizontes tisulares. Esta etapa
primaria asintomtica en tejidos (preeritroctica o exoeritroctica) de la infeccin
dura cinco a 15 das, segn cada especie de Plasmodium.

Transcurrido ese lapso los esquizontes tisulares se rompen y liberan cada uno
miles de merozotos que se incorporan a la circulacin, invaden eritrocitos e inician
el llamado ciclo eritroctico. Una vez que los esquizontes tisulares se rompen y
liberan su contenido en las infecciones por P. falciparum y P. malariae, en el
hgado no quedan formas del parsito. Sin embargo, en las infecciones por P.
vivax y P. ovale persisten los parsitos en los tejidos (hipnozotos) que producirn
recidivas de la infeccin eritroctica meses o aos despus del ataque primario.
Tan pronto los plasmodios inician el ciclo eritroctico no pueden invadir de nuevo al
hgado; por

consiguiente, el paludismo contrado por transfusin de sangre no incluye la etapa

tisular de la infeccin.

En los eritrocitos, casi todos los parsitos pasan por una fase de desarrollo
asexual, desde las formas anulares jvenes hasta los trofozotos y por ltimo los
esquizontes maduros. Los eritrocitos que contienen los esquizontes se rompen y
cada uno libera seis a 32 merozotos, y ello depende de cada especie de
Plasmodium. Es precisamente tal fenmeno el que origina los ataques de ebre
clnica. Los merozotos invaden ms eritrocitos para continuar el ciclo hasta que el
hospedador muere, surge la modulacin por frmacos o aparece la inmunidad
parcial adquirida. La periodicidad de la parasitemia y las manifestaciones clnicas
febriles dependen del momento en que la esquizogonia genera los parsitos
eritrocticos. En lo que toca a P. falciparum, P. vivax y P. ovale, necesita unas 48 h
para completar el proceso; en el caso de P. malariae, se necesitan unas 72 horas.
 CLASIFICACION DE LOS
FARMACOS ANTIPALUDICOS

1.ESQUIZONTICIDAS ERITROCITARIOS:

1.1 CLOROQUINA:

-La cloroquina es una de una amplia serie de 4-

aminoquinolinas sintetizadas como parte del
programa de cooperacin extensa de
investigaciones antipaldicas en Estados Unidos
durante la Segunda Guerra Mundial.

-Las formas d-, l- y dl- de cloroquina tienen una potencia similar contra el
paludismo por P. lophurae (un parsito del pato), pero el d ismero es un poco
menos txico que el l-ismero en los mamferos. Un tomo de cloro adherido a la
posicin 7 del anillo de quinolina confiere la actividad antipaldica ms potente
tanto en el paludismo aviar como en el humano. Es muy eficaz combinada con
dihidroartemisinina.
-Se debe tener cuidado cuando se administran estos compuestos a pacientes con
deficiencia de G6PD.

1.1.1 FARMACOCINETICA

Se administra la cloroquina parenteral en forma lenta mediante una

venoclisis constante o dividida en dosis pequeas por va subcutnea o
intramuscular. La cloroquina conlleva menos efectos txicos cuando se
administra por va oral ya que las tasas de absorcin y distribucin son ms
equivalentes. Alcanzan concentraciones plasmticas mximas en un lapso
de ~3 a 5 h despus de la administracin por esta va
La cloroquina se absorbe bien en el tubo digestivo y con rapidez en zonas
intramusculares y subcutneas. Este frmaco se fija de manera extensa en
los tejidos, sobre todo hgado, bazo, rin, pulmn, tejidos que contienen
melanina y, en menor medida, encfalo y mdula espinalLa cloroquina se
une en forma moderada (60%) a las protenas plasmticas y experimenta
biotransformacin considerable por medio del CYP heptico en dos
metabolitos activos, la desetilcloroquina y bisdesetilcloroquina
La depuracin renal de la cloroquina es casi la mitad de su depuracin
sistmica total. La cloroquina y la desetilcloroquina sin cambios componen
>50 y 25% de los productos del frmaco en la orina, respectivamente, y la
excrecin renal de los dos compuestos se incrementa con la acidificacin
de la orina.

1.1.2 MECANISMO DE ACCION

Las pruebas actuales indican que las quinolinas

interfieren en la desintoxicacin del hem. La
cloroquina, una base dbil, se concentra en las
vacuolas digestivas muy cidas de Plasmodium
susceptible, donde se une al hem y altera su
fijacin. Se considera que la imposibilidad de
inactivar hem o incluso la toxicidad acentuada de los complejos de frmaco y hem
destruye los parsitos a travs de la lesin oxidativa de las membranas, proteasas
digestivas u otras biomolculas decisivas.

1.1.3 USOS TERAPEUTICOS

Eficaz contra las formas eritrocticas de P. vivax, P. ovale, P. malariae, P.

knowlesi y cepas de P. falciparum sensibles a cloroquina.
Actividad gametocida para las cuatro especies principales del gnero
Plasmodium que infectan a seres humanos, y la actividad contra P.
falciparum est restringida a los gametocitos inmaduros.
La cloroquina y sus anlogos tambin sirven para tratar determinados
trastornos no paldicos, como la amebosis.
La cloroquina y la hidroxicloroquina tambin se han utilizado como
frmacos secundarios para tratar diversas enfermedades crnicas debido a
que los dos alcaloides se concentran en los lisosomas y tienen propiedades
antiinflamatorias. Eficacia clnica en la artritis reumatoide, el lupus
eritematoso sistmico, el lupus discoide, la sarcoidosis y enfermedades que
cursan con fotosensibilidad, como porfiria cutnea tarda y erupcin
polimorfa grave a la luz.

1.1.4 TOXICIDAD Y EFECTOS SECUNDARIOS

La cloroquina es muy segura si se toma en dosis apropiadas y por el tiempo total

recomendado. Sin embargo, su margen de seguridad es estrecho y una sola dosis
de 30 mg/kg puede ser letal.

Las manifestaciones txicas tienen que ver sobre todo con el sistema
cardiovascular y el sistema nervioso central (SNC). Los efectos
cardiovasculares son hipotensin, vasodilatacin, depresin de la funcin
del miocardio, arritmias cardiacas y paro cardiaco final. Tambin puede
presentarse confusin, convulsiones y estado de coma por la sobredosis.
 Las dosis de cloroquina >5 g administradas por vas parenterales suelen
ser letales. El tratamiento inmediato con ventilacin mecnica, adrenalina y
diazepam puede salvar la vida del paciente.
Las dosis de cloroquina administrada para el tratamiento oral de la crisis
paldica pueden causar trastorno gastrointestinal, cefaleas, alteraciones
visuales y urticaria. Tambin se presenta prurito, con ms frecuencia en
personas de tez oscura. El tratamiento prolongado con dosis supresivas a
veces produce efectos secundarios como cefalea, visin borrosa, diplopa,
confusin, convulsiones, erupciones cutneas liquenoides, blanqueamiento
del pelo, ensanchamiento del intervalo QRS y anomalas de la onda T. Se
han comunicado casos infrecuentes de hemlisis y discrasias sanguneas.
La cloroquina puede causar pigmentacin de los lechos ungueales y las
mucosas.

1.1.5 CONTRAINDICACIONES

Personas que tienen epilepsia o miastenia graves.

Hepatopata avanzada o trastornos digestivos, neurolgicos o hemticos
graves.
Puede causar hemlisis en individuos con deficiencia de G6PD.
En psoriasis u otros trastornos cutneos exfoliativos pues puede causar
reacciones graves.

1.2 AMODIAQUINA

Es un profrmaco que en el organismo se convierte en desetilamodiaquina,

metabolito activo. La semivida de ste es muy prolongada. A las reacciones
adversas de la cloroquina se aade la agranulocitosis. Para el tratamiento de la
malaria en adultos se administra una dosis inicial de 600 mg, seguida de 400 mg a
las 6, 24 y 48 horas. En nios, 10 mg/kg seguidos de 5 mg/kg a los mismos
intervalos. Como profilaxis debe seguirse el mismo ritmo semanal descrito para la
cloroquina; la dosis en adultos es de 400 mg; en nios, desde 50 mg a la semana
para menores de 1 ao hasta 300 mg para nios de 9-12 aos. Debe aadirse
primaquina si la estancia ha sido larga.
1.3 ANTIPALUDICOS ANTIFOLICOS

1.3.1 PIRIMETAMINA

- La pirimetamina tiene analoga estructural con el antipaldico proguanilo, es un

potente antipaldico.

Pirimetamina
5-(4-clorofenil)-6-etil-2,4-
- La combinacin sulfadoxina pirimetamina se usa en varios pases como
diaminopirimidina
tratamiento principal del paludismo por P. falciparum no complicado,
especialmente con cepas resistentes a la cloroquina; aunque en la actualidad
en las zonas endmicas los protozoarios han desarrollado resistencia a sta
combinacin. sta combinacin tambin se usa para la quimioprofilaxis.
- Se usa en algunos pases en el tratamiento preventivo durante el embarazo.

1.3.1.1.Mecanismo de accin:

La pirimetamina es un esquizonticida hemtico de accin lenta, interfiere en

la biosntesis de folatos por Plasmodium mediante la inhibicin de la
enzima dihidrofolato reductasa (DHFR). El folato es requerido para la
sintesis de ADN y ARN de muchas especies, incluyendo los protozoos
como el Plasmodium.
La pirimetamina tiene efectos in vivo similares al proguanilo, tiene mayor
potencia antipaldica y semivida ms prolongada (96 horas), pero su
eficacia contra las formas hepticas de P. falciparum es inferior.
En dosis teraputicas la pirimetamina no erradica los gametocitos del
gnero Plasmodium ni los hipnozotos de P. vivax.
La sinergia de pirimetamina con sulfonamida se debe a la inhibicin de dos
pasos metablicos fundamentales en la biosntesis del folato:
Las sulfonamidas inhiben a la enzima dihidropteroato sintasa que cataboliza
la sntesis de cido dihidropterico a partir del cido p-aminobenzoico.
 La pirimetamina inhibe la enzima dihidrofolato reductasa que cataliza la
reduccin de dihidrofolato a tetrahidrofolato.

El cido para amino benzoico o el folato de los alimentos puede modificar la

respuesta teraputica a los antifolatos, stos dos metabolitos pueden ser
importados por el Plasmodium y reducir la eficacia del frmaco (La
mutacin clave asociada a la resistencia a la pirimetamina es la sustitucin
de serina por aspargina en el cordn 108 [S108N]).

1.3.1.2Farmacocintica:

Va de administracin: Oral.
Absorcin lenta pero completa, alcanza concentraciones plasmticas
mximas en 2 a 6 horas.
Unin a protenas plasmticas en un 87 - 90 %.
Semivida de 85 a 100 h (generalmente 96 h).
Las concentraciones que inhiben las cepas de Plasmodium reactivas se
mantienen en plasma durante 2 semanas, pero son bajas en pacientes con
infeccin activas.
Sus metabolitos, no estudiados an, aparecen mayormente en orina (la
mayor parte del frmaco tiene excrecin renal) y en leche materna.

1.3.1.3.Efectos secundarios:
 La pirimetamina tiene toxicidad mnima, exceptos por exantemas
espordicos y disminucin de la hematopoyesis.
Sobredosis provocan anemia megaloblstica similar a la deficiencia de
folato.
La combinacin de pirimetamina con trimetoprim sulfametoxazol puede
causar malformaciones congnita.
Combinacin de pirimetamina y sulfadoxina provoca en 1 de 8000
individuos provoca eritema multiforme, sndrome de Stevens-Johnson o
necrlisis epidrmica txica. Tambin puede provocar reacciones tipo
enfermedad del suero, urticaria, dermatitis exfoliativa y hepatitis.
Combinacin contraindicada a lactantes menores de 2 meses y
embarazadas.
La administracin de pirimetamina con dapsona puede provocar
agranulocitosis.

1.3.2. CLOROGUANIDA

-Proguanil (clorguanida) es un medicamento antipaldico de tipo biguanida

efectivo en el tratamiento profilctico deteniendo la reproduccin de esporozotos,
especialmente de Plasmodium falciparum y Plasmodium vivax, dentro de los
hemates.

1-(4-clorofenil)-2-(N'-propan-2-ilcarbamimidoil)
guanidina

1.3.2.1.FARMACOCINETICA

El proguanil se absorbe en las vas gastrointestinales de forma lenta pero

adecuada.

Despus de ingerir una sola dosis, sus concentraciones mximas en

plasma por lo comn alcanzan en 5 h.
 La semivida de eliminacin plasmtica promedio es de 12 a 20 h ms,
segn la rapidez del metabolismo.
El proguanil es oxidado hasta la forma de dos metabolitos principales el
cicloguanililo y una 4- clorofenilbiguanida inactiva.
Con un rgimen de dosis diarias de 200mg,los metabolizadores extensos
terminan por presentar niveles plasmticos del cicloguanililo por arriba de
los lmites teraputicos, en tanto que los metabolizadores deficientes no
presentan tal fenmeno.
El propio proguanililo no se acumula en cantidades apreciables en los
tejidos durante su administracin por largo tiempo, excepto en eritrocitos,
en los que su concentracin es tres veces mayor, aproximadamente, de la
observada en el plasma.
En los seres humanos, 40 a 60% del proguanililo absorbido se excreta por
la orina sin modicaciones (frmaco original) o en la forma del metabolito
activo.

1.3.2.2.MECANISMO DE ACCION

La actividad antipaldica de proguanil fue atribuida al cicloguanililo, un

metabolito triaznico cclico e inhibidor selectivo de la reductasa de
dihidrofolato/sintetasa de timidilato bifuncional del plasmodio y con ello inhibe
la sntesis de DNA y agota el nivel de cofactores folato.
En el paludismo por P. falciparum acta:

-contra las etapas hepticas primarias

-contra las etapas eritrocticas asexuales por lo que controla de manera

adecuada la crisis aguda y en general erradica la infeccin.

En el Paludismo agudo por P. vivax.

El tratamiento con proguanilo no destruye los gametocitos, pero los ovocitos
en el intestino del mosquito no se pueden desarrollar en forma normal.

1.3.2.3.USOS TERAPUTICOS

El proguanilo como frmaco individual no se comercializa en Estados Unidos,

pero se ha prescrito como quimioprofilaxis en Inglaterra y Europa para
personas que viajan a regiones paldicas en frica.
Este frmaco puede proteger contra las cepas de P. falciparum resistentes a
la cloroquina y a la combinacin pirimetamina-sulfadoxina que se encuentran
en frica subsahariana.
 El proguanilo es eficaz y bien tolerado en combinacin con la autovacuna,
una vez al da durante tres das, para tratar las cepas de P. falciparum o P.
vivax resistentes a frmacos.

1.3.2.4.TOXICIDAD Y EFECTOS SECUNDARIOS:

Quimioprofilaxis: en dosis de 200 a 300 mg al da ocasiona pocos efectos

secundarios, excepto por nausea y diarrea espordicos.
Las dosis altas (>1 g al da) pueden producir vmito, dolor abdominal,
diarrea, hematuria y la aparicin transitoria de clulas epiteliales y cilindros
en la orina.
La sobredosis muy alta (de hasta 15 g) no ha producido secuelas duraderas
y es seguro durante el embarazo.

1.4MEFLOQUINA

-Es un derivado de metanol de quinolina que se asemeja estructuralmente a la

quinina. Cuando se introdujo, el compuesto result ser eficaz contra malaria,
resistente a otras formas de tratamiento. Debido a su vida media larga resulto ser
un buen profilctico. Ahora se ha desarrollado extensa resistencia que sumada a
efectos secundarios indeseables han causado una disminucin en su uso.

-Debido a su parecido a la quinina no se deben tomar las dos drogas juntas. Ha

habido informes de varios efectos secundarios indeseables incluyendo varios
casos del sndrome agudo del cerebro, que se estima que ocurre una vez en 1 en
10.000 a 1 en 20.000 casos que toman esta droga. Por lo general el sndrome se
desarrolla despus de dos semanas de haber comenzado la Mefloquina y
generalmente se resuelve en unos das.

1.4.1Actividad Antimalrica:
- Esquizonticia eritrocitario todas especies de plasmodio.
- De eleccin en resistencias a cloroquina por P.falciparum.
- Buena absorcin oral.
- Semivida eliminacin 30 das (recirculacin, almacenamiento hstico)

1.4.2.Mecanismos de accin:
-Similar a la cloroquina, Inhibe la digestin de la hemoglobina, lo que produce un
dficit de aminocidos en el parsito, excepto:

-No inhibe la hem polimerasa, a pesar de que posee gran afinidad por el hem libre
y puede actuar al formar complejos txicos con hem libre que dae las
membranas e interactuar con otros componentes de plasmodios.

-No se intercala en el ADN.

1.4.3. Reacciones adversa:

-A dosis de cura clnica:

Alt. Gastrointestinales:50%
Mareo, confusin, insomnio.
Psicosis, convulsiones.
Arritmias cardiacas.

-Contraindicada en embarazada.

1.5.ATOVACUONA

-Con base en la actividad antiprozoica de las hidroxinaftoquinonas se obtuvo la

atovacuona, un derivado sinttico promisorio con actividad potente contra
especies de Plasmodium y los patgenos oportunistas Pneumocystis carinii y
toxoplasma gondii.

1.5.1.Efectos antiparasitarios, mecanismo de accin y resistencia al frmaco:

La atovacuona es un anlogo fuertemente lipfilo de la ubiquinona. En modelos

animales y sistemas in vitro posee potente actividad contra las fases hemticas de
los plasmodios, los taquizotos y quistes de T.gondii, el hongo P. carinii y especies
de Babesia. Muestra actividad contra las etapas hepticas de P. falciparum, pero
no contra los hipnozotos de P. vivax. El frmaco es extraordinariamente potente
contra P. falciparum en cultivo ( ICC50, de 0.7 a 4.3 nM) y en monos Aotus. El
compuesto que estudiamos interfiere en las funciones de la mitocondria, como la
biosntesis de trifosfato de adenosina (ATP) y pirimidinas en parsitos paldicos
susceptibles. Por lo expuesto, el frmaco actua selectivamente en el complejo bc 1
citocromo de las mitocondrias del plasmodio para inhibir el trnsporte electrnico, y
colapsa el potencial de la membrana mitocondrico .
 La sinergia entre el proguanililo y la atovacuona al parecer depende de la
capacidad del primero (como biguanida) de intensificar la actividad de colapso de
membrana, del segundo. En forma similar, la atovacuona afecta la funcin
mitocndrica en taquizotos de T. gondii permeabilizados.

La resistencia a la atovacuona en p. falciparum surge fcilmente in vitro. Se ha

hecho identificacin cartogrfica de las mutaciones en microorganismos resistente,
y asignado al gen que dentro de la mitocondria codifica el citocromo b en particular
en la regin que codifica el dominio cataltico de oxidacin de ubiquinol. Se han
sealado mutaciones semejantes en muestras resistentes se contrapone a la
notable estabilidad de la secuencia del genoma mitocndrico de P.falciparum, en
muestras aisladas muy diferentes. Se ha planteado que la accin de la
atovacuona en la mitocondria genera especies de oxgeno reactivas mutgenas,
por medio de bloqueo del transporte de electrones. Ello plantea la posibilidad
interesante de que la propia accin del medicamento estimule la resistencia a l.
El problema de resistencia se puede evitar si se usa proguanililo en
combinaciones con la atovacuona. Queda por dilucidar el tiempo en que tal mezcla
ser eficaz. Se ha sabido de casos de ineficacia de la combinacin de
atovacuona-proguanililo por accin de microorganismos farmacorresistentes.

1.5.2 FARMACOCINETICA

La absorcin despus de ingestin de una sola dosis es lenta, irregular y

variable; aumenta dos o tres veces con la presencia de alimentos grasos en
el estmago y por arriba de 750 mg, la absorcin est limitada por la dosis.
Ms de 99% del frmaco est ligado a una protena plasmtica y los niveles
en liquido cefalorraqudeo (LCR)son menores de 1% de los
correspondientes al plasma. Los perfiles de nivel / tiempo plasmticos
suelen mostrar un doble pico, aunque con enorme variabilidad; el primer
pico aparece entre 1 y 8 h, en tanto que el segundo lo hace uno a cuatro
das despus de una sola dosis. Este perfil sugiere la intervencin de la
circulacin enteroheptica y tambin la semivida larga que es de 1.5 tres
das, en promedio.
Los seres humanos no metabolizan significativamente autovacuna.
Se excreta en la bilis y ms del 94 % del frmaco se recupera en su estado
original en las heces; en la orina solamente aparecen huellas. La
eliminacin de este antiparasitario vra con los grupos tnicos tratados por
paludismo por P.falciparum.
1.5.3.Usos Teraputicos:

La atovacuona se usa con una biguanida para profilaxia y tratamiento del

paludismo, para obtener resultados clnicos ptimos y evitar que surjan
cepas de plasmodios farmacorresistentes.
Despus de ingerir un comprimido que contiene una dosis fija de 250mg de
atovacuona y 100mg de clorhidrato de proguanililo se logra notable eficacia
e inocuidad en un rgimen de tres das para tratar ataques leves o
moderados de paludismo por P. falciparum farmacorresistente.
El mismo rgimen seguido por la primaquina al parecer es bastante eficaz
para tratar paludismo por P. vivax, pero es escasa la experiencia en el
tratamiento del paludismo que no depende de p. falciparum y debe
reservase para casos por P.vivax resistentes a cloroquina en que es
imposible usar quinina y mefloquinina.
La combinacin de atovacuona y proguanillo tambin ha sido til en la
profilaxia antipaldica y puede interrumpirse su uso una semana despus
de que el sujeto sale del rea endmica, porque ambos componentes
muestran actividad en la fase heptica. En estos casos, como ocurre con el
tratamiento, es escasa la experiencia acumulada en el paludismo que no es
causado por P.falciparum.

1.5.4.Efectos Txicos:

La atovacuona origina pocos efectos txicos que obligan a interrumpir su

uso. La reacciones mas comunes son dolor abdominal, nauseas, vmitos,
diarrea, cefalea y erupcin. Los vmitos y la diarrea pueden culminar en
ineficacia teraputica, por la disminucin de la absorcin del frmaco. Sin
embargo, administrarlo de nuevo en trmino de una hora de hacerlo vomito
desencadenar una respuesta teraputica positiva en sujetos con
paludismo por P.falciparum.
Los enfermos tratados con atovacuona muestran en forma ocasional y
transitoria anormalidades en los niveles de transaminasas o amilasa srica.

1.5.5.Precauciones y contraindicaciones:

La atovacuona parece ser extraordinariamente inocua, pero se necesita evaluarla

ms en nios que pasan menos de 11kg, embarazadas y madres que amamantan.
Sobre tal base, no se recomienda en dichos grupos.

Los estudios sistemticos para identificar carcinogenicidad, mutagenicidad

y teratogenicidad han sido negativos. Se necesita acumular mayor
experiencia, en particular con los casos de efectos txicos raros o a largo
plazo.
 La atovacuona compite con algunos frmacos por unin a las protenas
plasmticas; la terapia con rifampicina, un inductor potente del metabolismo
de frmacos mediado por CYP disminuye sustancialmente los niveles
plasmticos de atovacuona, en tanto aumentan las concentraciones de
aquella.
La administracin conjunta de tetraciclinase acompaa de una disminucin
de 40% de la concentracin plasmtica de atovacuona.

2. ESQUIZONTICIDAS TISULARES

2.1.PRIMAQUINA

La actividad antiplasmdio dbil del azul de metileno en

1891 condujo a desarrollar antipaldicos que contienen
8 aminoquinolina, la pirimetamina fue el primero de
stos.

La primaquina acta sobre las etapas hsticas exoeritrocticas de los

plasmodios en el hgado para evitar y curar las recadas de paludismo.
Se usa en la quimioprofilaxis terminal (poco despus que la persona
abandona la zona endmica) y en la curacin radical de las infecciones por
P. vivax y P. ovale (recurrente) debido a su gran actividad contra los
hipnozotos.
Tambin se utiliza como medida preventiva para evitar el contagio de P.
falciparum.
La primaquina se administra con la cloroquina (un esquizonticida hemtico)
para erradicar las etapas eritrocticas.

2.1.1Mecanismo de accin:

-La primaquina acta contra las etapas hepticas primaria y latente del
Plasmodium (elimina hipnozotos) y evita las recadas en las infecciones por P.
vivax y P. ovale.

-Actividad gametocida potente contra P. falciparum y de menor potencia contra

otra especies de Plasmodium (el que muestra ms resistencia es P. vivax).
-Su posible mecanismo de accin consiste en:
 La primaquina se convierte en intermediarios electrolticos que actan como
mediadores de xido-reduccin.
Se generan entonces especies reactivas de oxgeno reactivo que atacan
directamente al protozoario.
Los intermediarios electrolticos interfieren en el transporte de electrones en
la mitocondria del parsito.

2.1.2. Farmacocintica:

Va de administracin: oral. Absorcin en el tubo digestivo: 100 %.

Concentracin plasmtica mxima en 3 horas.
Semivida de eliminacin variable que promedia 7 horas.
Se une de preferencia a las protenas reactivas de fase aguda:
Glucoprotena 1.
Metabolizada con rapidez en el hgado por CYP1A2, su principal metabolito
es la carboxiprimaquina (es inactivo); una pequea fraccin es excretada
como frmaco original.

2.1.3.Efectos secundarios:

Molestias abdominales y leves trastornos gastrointestinales.

Metahemoglobinemia (cianosis).
Hipertensin, arritmias y sntomas referibles al SNC.
Hemlisis en personas con deficiencia de G6PD (es necesaria la deteccin
sistemtica de deficiencia de G6PD antes de su uso).
Poco frecuentes: anemia leve y leucocitosis.
Cuando hay sobredosis: agranulocitopenia y agranulocitosis.
No administrar a embarazadas, ni a madres en etapa de lactacin.
Contraindicada en personas que sufren enfermedad sistmica con
tendencia a la granulocitopenia: Artritis reumatoide o lupus eritrematoso.

3.GAMETOCIDAS ERITROCITARIOS

3.1. QUININA

- Alcaloide derivado de la corteza del quino o chinchona.

- La quinina se viene utilizando desde hace ms de 350

aos en la medicina, es el principal alcaloide de la
quina.
C20H24N2O2
- Era utilizada en el antiguo Per por los indgenas para los escalofros.
- En 1820 fue aislada por Pelletier y Caventou.

- Actualmente se usa para los ataques de paludismo causados por p. falciparum

resistentes a cloroquina, sin embargo el uso combinado de varios antipaldicos
estn comenzando a suplantar los regmenes de quinina.

3.1.1.FARMACOCINETICA

Se absorbe en el tracto gastrointestinal (alrededor de un 80%).

La concentracin plasmtica se alcanza a las 3 horas. Se une a las protenas
plasmtica en un 90%
Se metaboliza en el hgado (familia cyp3a4) y los metabolitos que es la 3-
hidroxiquinina que puede ser acumulable se excretan en la orina en las 24
horas La semivida plasmtica de eliminacin es de 11 horas.
La quinina atraviesa la barrera hematoencefalica y la placentaria.

3.1.2.MECANISMO DE ACCION

Acta principalmente como un esquizontocida sanguneo.

Es gametocida para la P. vivax y P. malarie, pero no para la P. falciparum.
La quinina es ms toxica y menos eficaz que la cloroquina, su actividad
radica principalmente en sus propiedades de base dbil.
Al igual que la cloroquina, se une a un componente del pigmento paldico
hemozoin y se cree que se intercala en el DNA.
En el hombre origina efectos tipo quinidina, a nivel cardiaco, un efecto
oxitcico en el tero gestante una ligera accin bloqueante neuromuscular y
un efecto antipirtico dbil.

3.1.3.EFECTOS FARMACOLGICOS

Acciones antipaldicas:
-La quinina acta fundamentalmente contra las formas eritrocticas
asexuales, es poco el efecto en las formas hepticas.Mata los gametos
de p. vivax y p. malariae pero no los de p. falciparum.Es ms txica y menos
eficaz que la cloroquina contra los parsitos susceptible a la accin de
ambas.
Se usa junto con la quinidina para el tratamiento parenteral de la enfermedad
grave.
Acciones sobre el msculo estriado:
-La quinina intensifica la respuesta tensil a un solo estmulo mximo aplicado
directamente.
-Prolonga el periodo refractario del msculo, disminuye la respuesta a la
estimulacin tetnica.
 -Disminuye la excitabilidad en la palca motora, por ello aminora la respuesta
a los estmulos de acetilcolina.

3.1.4. EFECTOS TXICOS Y ADVERSOS

La dosis letal ingerida es entre 2 a 8 gramos.

Tiene 3 efectos txicos caractersticos: quininismo, hipoglucemia e
hipotensin.
Con gran frecuencia surgen las formas leves del quininismo y tinnitus que es
la incapacidad de percibir sonidos en tono alto, nuseas, disforia.
Afecta particularmente a la visin y audicin.
Constriccin espstica de los vasos .

3.2. HALOFANTRINA

-La halofantrina es un compuesto de fenantrenometanol, que tiene accin

esquizonticida para las cuatro especies de plasmodios.
-Se la utiliza como tratamiento alternativo a la quinina y a la mefloquina, para
combatir ataques paldicos causados por Plasmodium falciparum resistentes a la
cloroquina y a otros medicamentos.

3.2.1. FARMACOCINETICA

Su biodisponibilidad es variable y errtica.

Es absorbida pobre e incompletamente dando lugar a amplias fluctuaciones
en las concentraciones plasmticas. Los alimentos con elevado contenido
graso aumentan considerablemente (hasta 6 veces) su biodisponibilidad.
Tras la administracin de una nica dosis oral de 500 mg, se alcanza la
concentracin plasmtica mxima al cabo de 6-8 horas, mientras que la del
metabolito equipotente desbutil halofantrina se obtiene a las 10-16 horas.
Es metabolizado en el hgado a N-desbutil halofantrina (metabolito activo)
Siendo eliminado mayoritariamente con las heces (>50%). Su semivida de
eliminacin es de 1-2 das (halofantrina) y de 3-5 das (desbutil halofantrina).

3.2.2. MECANISMO DE ACCION

La halofantrina acta sobre la fase eritroctica del ciclo de vida del parsito. El
mecanismo de accin todava es incierto; se cree que la halofantrina forma
complejos con la ferroprotoporfirina IX, la cual es formada durante la digestin de
la hemoglobina por el plasmodio, produciendo daos txicos complejos en la
membrana celular y, de este modo, la lisis y muerte del esquizonte.
3.2.3. REACCIONES ADVERSAS

Cardiotoxicidad
Dolor abdominal
Exantema
Aumento de enzimas hepticas

3.2.4. CONTRAINDICACIONES

Menores de un ao
Embarazo
Enfermedad cardiaca preexistente
Enfermedad que cause alargamiento del intervalo Q-T.