Antibiotik pada Minggu Pertama Kehidupan Merupakan Faktor Risiko Rinitis

Alergi pada Usia Sekolah

Abstrak
Latar Belakang: Keturunan dan faktor-faktor eksternal memengaruhi terjadinya
rhinitis alergi. Tujuan penelitian ini adalah untuk menganalisis faktor risiko awal dan
faktor protektif awal untuk rhinitis alergi pada usia sekolah.
Metode: Penelitian ini merupakan penelitian longitudinal prospektif dari anak yang
lahir di Swedia barat pada tahun 2003 dimana 50% kelahirannya dipilih secara acak.
Orang tua menjawab kuesioner pada usia 6 bulan, 12 bulan, 4,5 tahun dan 8 tahun. Pada
8 tahun, 5.044 kuesioner didistribusi. Dari kuesioner tersebut, 4.051 merespon, atau
sebanyak 80,3%. Rinitis alergi terbaru didefinisikan sebagai gejala dan penggunaan
obat-obatan pada 12 bulan terakhir.
Hasil: Rinitis alergi terbaru pada 8 tahun dilaporkan 10,9%. Rerata usia onset adalah
5,7 tahun, dan 61,9% laki-laki. Pada analisis multivariat, antibiotik pada minggu
pertama kehidupan meningkatkan risiko rhinitis alergi (odd ratio 1,75, 95% confidence
interval (1.03, 2.97)). Peningkatan risiko juga terlihat pada orang tua dengan rhinitis
alergi (aOR 2,73 (2.12, 3.52)), alergi makanan pada tahun pertama (aOR 2.45 (1.61,
3.73)), ekzim tahun pertama (aOR 1.97 (1.50, 2.59)) dan jenis kelamin laki-laki (aOR
1.35 (1.05, 174)). Tinggal di perkebunan pada tahun 4,5 menurunkan risiko (aOR 0.31
(0.13, 0.78)).
Kesimpulan: Antibiotik pada minggu pertama kehidupan meningkatkan risiko rhinitis
alergi pada usia sekolah, sedangkan ttinggal di perkebunan pada usia sebelum sekolah
mennurunkan risiko. Kedua temuan sesuai dengan hipotesis higienitas.

Hipotesis higienitas, awalnya dibuat oleh Strachan (1), yang mengimplikasikan bahwa
tekanan microbial pada awal kehidupan menjaga dari penyakit atopic dengan menekan
respon imun T-helper 2, yang menggeser respon menjadi dominasi Th1. Hal ini
merupakan hal penting dari mikrobiota usus (2). Perubahan flora mikrobiotik usus,
misalnya, terapi antibiotik pada awal kehidupan, telah dihubungkan dengan peningkatan
prevalensi penyakit alergi (3). Tumbuh di perkebunan (4,5) telah dihubungkan dengan
penurunan prevalensi penyakit alergi. Pada penelitian sebelumnya yang dilaporkan di
Swedia barat (4), ditunjukkan bahwa tumbuh di perkebunan memberi proteksi
sepanjang hidup melawan rhinitis alergi.
Pada penelitian sebelum penelitian kohort ini, kami meneliti faktor awal yang
memengaruhi risiko rhinitis alergi pada 4,5 tahun. Pada penelitian itu, kami menemukan
tinggal di daerah dan antibiotik pada minggu pertama kehidupan memiliki efek
signifikan pada analisis univariat, namun tidak setelah menyesuaikan sejumlah besar
confounder potensial. Pada penelitian ini, tujuannya adalah untuk meneliti faktor risiko
awal dan faktor protektif rhinitis alergi pada usia sekolah pada kohort yang sama.

Metode
Data didapatkan dari penelitian kohort longitudinal prospektif dari anak yang lahir di
Swedia daerah barat pada tahun 2003. Daerahnya memiliki 1,5 populasi, satu-per-enam
dari populasi Swedia. Daerahnya terdiri dari area urban dan rural (pedesaan). Kota
terbesarnya adalah Gothenburg, dengan populasi 500.000 jiwa.
Kohort kelahiran tahunan di Swedia Barat pada tahun 2003 adalah 16.682 anak.
Untuk alasan ekonomi dan praktikal, 50% dari kohort dipilih secara acak dan diberikan
undangan untuk berpartisipasi pada penelitian. Orang tua menjawab kuesioner pada usia
anak 6 bulan, 1, 4,5 dan 8 tahun. Data tambahan diambil dari MBR (Medical Brith
Register Swedia). Kuesionernya berdasarkan versi Swedia dari ISAAC dan penelitian
BAMSE Swedia. Details mengenai kuesioner dan respon awal telah dipublikasikan
sebelumnya (610).
Pada 8 tahun, kuesioner didistribusikan ke keluarga yang mengikuti penelitian (n
= 5.654), kecuali untuk mereka yang mendeklarasi bahwa mereka tidak ingin lagi
berpartisipasi (n = 610), yang menjadikan, 5.044. Dari mereka, 4.051 mengembalikan
kuesioner, yaitu 80,3% dan 4.033 merepspon pertanyaan mengenai rhinitis alergi
(pertanyaan 1, di bawah).
Informasi mengenai kehamilan dan faktor post-natal didapatkan pada usia 6
bulan. Informasi tambahan mengenai kehamilan dan kelahiran didapatkan dari MBR
dan memberi informasi mengenai SC, usia gestasi, kecil untuk usia gestasi, besar untuk
usia gestasi, jenis kelamin, dan skor APGAR.
Informasi mengenai admisi ke bangsal neonatus pada mingug pertama
kehidupan dan terapi dengan antibiotik spectrum luas pada periode ini didapatkan dari
kuesioner 6 bulan. Informasi mengenai durasi ASI dan pemberian makanan lain
didapatkan pada 12 bulan. Informasi spesifik mengenai pertanyaan ini telah dipublikasi
sebelumnya (7). Pertanyaan kuesioner 4,5 tahun mengenai tinggal di perkebunan seperti
berikut: Apakah Anda tinggal di perkebunan dengan hewan? Pada 8 tahun, pertanyaan
yang ditanya mengenai kesehatan dan penyakit, keluarga, lingkungan dan makanan.
Pertanyaan yang berhubungan dengan rhinitis alergi pada kuesioner ini sebagai
berikut:
1. Apakah anak Anda mengalami rhinitis alergi atau demam hay (hay fever)
(bersin, hidung mengalir, hidung tersumbat atau mata merah dan gatal) pada 12
bulan terakhir?
2. Apakah anak Anda menggunakan obat-obatan untuk demam hay pada 12 bulan
terakhir (pil, semprot hidung atau obat mata) untuk gejala-gejala tersebut?
3. Apakah anak Anda telah didiagnosis demam hay atau rhinitis alergi oleh
dokter?
4. Berapa usia anak Anda ketika gejala [rhinitis] mulai? YY? MM?
Rinitis alergi didefinisikan sebagai kelompok bayi yang orang tuanya
menjawab iya pada pertanyaan [1] dan [2]. Alasannya untuk tidak menggunakan
diagnosis dokter pada definisi adalah karena banyak anak yang menggunakan obat
warung tanpa diagnosis dokter untuk meringankan gejala rhinitis alergi. Pada material
kami, hanya 46,2% anak dengan obat-obatan rhinitis memiliki diagnosis dokter rhinitis
alergi.

Metode Statistik
Pada analisis statistic univariat, tabel 2x2 pada x2-test digunakan dan risiko diestimasi
menggunakan estimasi odd rasio Mantel-Haenszel. Pada analisis multivariat, regresi
logistic biner bertahap ke depan digunakan dan OR dengan confidence interval 95%
dikalkulasi. Variabel dengan hubungan rhinitis alergi (p <0.1, Tabel 1) diinklusikan pada
model multivariat selanjutnya.
Pola faktor trigger rhinitis alergi dianalisis menggunakan analysis klaster K-
means pada SPSS (11). Alasan untuk menggunakan klaster lima adalah untuk
menghindari sedikitnya individu pada klaster selanjutnya.
SPSS v.21 digunakan untuk kalkulasi statistik.
Persetujuan Etik
Penelitian ini disetujui oleh Komite Etik, Universitas Gothenburg. Semua orang tua
diberikan persetujuan tertulis.

Variabel OR 95% CI
Tinggal di perkebunan dengan hewan pada usia sebelum sekolah 0.31 0.13 0.78
Rinitis alergi parental 2.73 2.12 3.52
Diagnosis dokter alergi makanan tahun pertama 2.45 1.61 3.73
Ekzim tahun pertama 1.97 1.50 2.59
Antibiotik pada minggu pertama kehidupan 1.75 1.03 2.97
Usia laki-laki 1.35 1.05 1.74
Variabel pada model ini sebagai berikut: usia maternal <25 tahun, pendidikan paternal >12 tahun, residen
rural tahun pertama, tinggal di perkebunan pada usia sebelum sekolah, waktu bermain di luar, asma orang
tua, rhinitis orang tua, eczema orang tua, obat-obatan pada saat kehamilan, antibiotik neonatal, besar
untuk usia gestasi, memelihara kucing di rumah pada tahun pertama, memelihara anjing di rumah pada
tahun pertama, konsumsi ikan >1x/bulan pada tahun pertama, makanan fermentasi >1x/bulan, ekzim
tahun pertama, alergi makanan yang didiagnosis dokter pada tahun pertama, mengi rekuren pada 12
bulan kehidupan, penggunaan dot pada tahun pertama kehidupan dan jenis kelamin.

Hasil
Prevalensi
Pada usia 8 tahun, 14,0% (564/4033) dari anak yang dilaporkan dengan gejala rhinitis
pada tahun pertama, dimana laki-laki 61,1% dan perempuan 38,9%. Penggunaan obat-
obatan dan gejala dilaporkan pada 10,9% (n = 441), dan 5,7% (n = 228) dengan
diagnosis dokter. Dari anak yang dilaporkan menggunakan obat-obatan, rerata usia
onset adalah 5,7 tahun (kisaran 08,5 tahun).
Dari 441 bayi yang dilaporkan menggunakan obat-obatan dan rhinitis (rhinitis
alergi), 410 berespon terhadap pertanyaan: Apa yang mentrigger gejala? Faktor
trigger yang dilaporkan adalah (pada urutan menurun) serbuk sari pohon (n = 264,
64,2%), serbuk sari rumput (n = 259, 63,2%), kucing (n = 84, 20,5%), tungau debu
rumah (n = 49, 14,4%), anjing (n = 55, 13,4%), kuda (n = 36, 8,8%) dan hewan
pengerat (n = 20, 4,9%). Memungkinkan untuk memeriksa lebih dari satu trigger pada
kuesioner. Kombinasi faktor trigger ditunjukkan pada Gambar 1.
Pada analisis klaster, kelima kombinasi faktor trigger seperti: serbuk sari pohon
dan rumput (32,4%), serbuk sari pohon (23,6%), serbuk sari rumput (24,1$), kucing dan
tungau debu rumah (7,5%), kucing, anjing, serbuk sari pohon dan rumput (6,6%),
kucing, anjing, dan kuda (5,8%).
Analisis Univariat dan Multivariat
Sejumlah besar faktor risiko potensial rhinitis dan penyakit alergi diuji pada model
univariat. Kami tidak menemukan asosiasi (p > 0.1) dengan paritas 3+, kohabitasi pada
saat persalinan atau pada 6 bulan, pendidikan maternal, perumahan, jamur atau
kelembaban pada rumah, polusi udara, perawatan bersalin yang dihadiri, akses ke
summer house, penggunaan alkohol maternal saat atau setelah kehamilan, berat badan
lahir rendah, admisi ke bangsal neonatus, temperament pada minggu pertama dan pada
6 bulan, merokok saat kehamilan, memelihara unggas atau hewan pengerat pada tahun
pertama, ASI kurang dari 4 bulan, erpapar ikan sebelum 9 bulan, terpapar telur sebelum
9 bulan, tipe lemak yang digunakan saat memasak, tipe ikan yang dikonsumsi (tidak
berlemak/berlemak), diet vegetarian pada keluarga, suplementasi vitamin AD, program
vaksinasi, section caesarean atau kelahiran preterm.
Hubungan (p<0.1) dengan rhinitis alergi ditemukan pada usia maternal,
pendidikan ayah, tempat tinggal di pedesaan pada tahun pertama, tinggal di perkebunan
dengan hewan peliharaan saat usia sebelum sekolah, waktu bermain di luar, riwayat
keluarga penyakit alergi, paparan terhadap kucing dan anjing pada tahun pertama,
konsumsi ikan dan makanan fermentasi yang sering, penyakit alergi pada tahun
pertama, obat-obatan ibu saat kehamilan, antibiotik neonatal, besar untuk usia gestasi,
penggunaan dot dan jenis kelamin (Tabel S1).
Pada analisis multivariat faktor dengan hubungan dengan p<0.1 pada analisis
univariat, kami menemukan antibiotik pada minggu pertama kehidupan memiliki risiko
yang meningkat (aOR 1.75 95% CI (1.03, 2.93)), sedangkan tinggal di perkebunan
dengan hewan peliharaan saat 4,5 tahun menurnukan risiko (0.31 (0.13, 0.78)). Risiko
juga meningkat dengan riwayat keluarga, penyakit awal, dan jenis kelamin laki laki
(Tabel 1).
Pada perbandingan antara responder dan non-responder terhadap kuesioner yang
didistribusi pada 8 tahun, kami menemukan bahwa non-responder cenderung tidak
memiliki riwayat keluarga penyakit alergi, memiliki orang tua dengan pendidikan lebih
dari 12 tahun dan ASI lebih dari 4 bulan. Mereka lebih cenderung terekspos terhadap
nikotin in utero dan preterm (Tabel 2).

Diskusi
Temuan utama penelitian ini adalah terapi antibiotik saat minggu pertama kehidupan
meningkatkan risiko rhinitis alergi pada 8 tahun dan lingkungan pertanian saat usia
sebelum sekolah muncul sebagai faktor protektif. Kedua temuan sesuai dengan hipotesis
higienitas. Faktor risiko bebas lain adalah riwayat keluarga rhinitis alergi, alergi
makanan awal, ekszim awal, dan jenis kelamin laki-laki.
Definisi lain rhinitis alergi sangat sejenis dengan definisi yang digunakan pada
studi ISAAC (12) dan oleh Kull dkk. (13) pada penelitian BAMSE dan keduanya tidak
menggunakan diagnosis dokter, yang telah digunakan pada penelitian lain (14,15). Pada
penelitian sebelumnya dari rhinitis pada usia 4,5 tahun (6), kami memilih untuk tidak
memasukkan diagnosis dokter pada definisi karena hanya sedikit bayi yang didiagnosis
dengan rhinitis alergi saat usia tersebut dan hal ini memberikan kekuatan yang sangat
rendah. Pada follow up 8 tahun, kami memiliki informasi apakah anak yang
mengonsumsi obat-obatan untuk gejala-gejalanya dan diinklusikan pada definisi. Yang
berkontribusi terhadap pilihan ini adalah temuan bahwa banyak anak pada usia sekolah
diterapi dengan obat-obatan warung anti-alergi.
Pada penelitian ini, prevalensi rhinitis alergi dengan pengobatan hampir 11%,
yang sesuai dengan penelitian lain. Pada studi terapi dari Stockholm (16), pengobatan
untuk rhinitis alergi pada anak usia 8 tahun dilaporkan sampai 13% oleh orang tua. Pada
tahun 2004, prevalensi anak usia 67 tahun menurut ISAAC adalah 6,9% di Swedia
dibandingkan dengan 8,5% (kisaran 1,820,4%) pada anak usia 67 tahun. Pada anak
usia 1314 tahun, prevalensi di Swedia adalah 10,4% dibandingkan dengan 14,6% (1,4
33,3%) (17).
Kami menemukan bahwa serbuk sari dilaporkan mentrigger, diikuti dengan
hewan. Analisis klaster menemukan bahwa tiga varian tersering dari faktor trigger
adalah kombinasi serbuk sari pohon dan rumput. Beberapa kasus rhinitis alergi pada
usia ini ditrigger oleh tungau debu rumah. Hal ini sebagian sesuai dengan penelitian
OLIN (18), dimana prevalensi rendah sensitisasi tungau ditemukan. Namun, mereka
menemukan prevalensi sensitisasi yang lebih tinggi terhadap hewan dibandingkan
serbuk sari. Prevalensi lebih rendah sensitisasi tungau juga ditemukan pada penelitian
BAMSE dari Stockholm (19). Penelitian Tucson (20) melaporkan bahwa sensitisasi
terhadap serbuk sari ditemukan lebihs erring dibandingkan sensitisasi terhadap hewan.
 Hipotesis higienitas, yang disebutkan oleh Strachan, adalah pada infeksi anak
awal yang didapatkan dari kontak tidak higienis dengan saudara lebih tua, atau
didapatkan prenatal dari ibu yang diinfeksi dengan kontak dengan anak yang lebih tua
(1).
Telah ditunjukkan bahwa penyakit atopic lebih jarang pada Estonia dan Karelia
Russia dibandingkan Eropa Barat dan Karelia Finnish (21), yang menyarankan
pengaruh lingkungan, kemungkinan akibat urbanisasi dan lebih jarang kontak dengan
mikroorganisme lingkungan di Eropa Barat dan Karelia Finnish.
Hal ini menyarankan intervensi antibiotik awal juga dapat memiliki efek pada
terjadinya asma dan penyakit alergi, yang telah ditunjukkan pada beberapa studi pada
beberapa negara (3), walaupun tidak semua (22).
Berhubungan dengan hipotesis higienitas adalah hipotesis mikroflora,
dimana perbeaan mikrobiota usus pada anak telah dihubungkan dengan meningkatnya
risiko penyakit alergi (23). Bjorksten dkk. (24) menunjukkan anak dengan alergi lebih
sering memiliki bakteria koliformis dan S. aureus, dimana anak non-alergi lebih sering
memiliki lactobacilli.
Namun, terdapat kritik penelitian yang menunjukkan hubungan antara terapi
antibiotik dan penyakit alergi, ketika temuan ditujukan untuk memutarbalikkan
penyebab (antibiotik diberikan sebagai terapi pada episode pertama asma) atau perancu
oleh indikasi (antibiotik diberikan sebagai terapi penyakit yang berhubungan dengan
asma) (25). Pada kohort kami, kami melihat bahwa terapi antibiotik pada minggu
pertama meningkatkan risiko mengi atau asma pada 1, 4, dan 8 tahun (7, 9, 10). Untuk
menghindari risiko sebab akibat terbalik, kami memilih antibiotik spectrum luas untuk
diberikan pada minggu pertama kehidupan sebagai variabel paparan pada studi kami.
Peningkatan risiko rhinitis alergi telah ditunjukkan (26), walaupun perancu terbalik
tidak dapat disingkirkan pada penelitian ini sebagai variabel paparan adalah terapi
antibiotik pada tahun pertama kehidupan.
Ketika menginvestigasi efek tinggal di perkebunan terhadap insidensi penyakit
alergi, penting untuk mengetahui kemungkinan terbaliknya sebab-akibat, atau yang
disebut sebagai efek pekerja sehat (27). Hal ini berarti terdapat seleksi populasi tanpa
alergi pada populasi petani, dimana dapat menyebabkan prevalensi rendah penyakit
alergi pada bayi dari lingkungan petani.
 Satu observasi yang menarik adalah kami tidak menemukan efek admisi ke
bangsal neonatus pada analisis univariat (Tabel 1). Sering pada admisi ke bangsal
neonatus dan antibiotik awal untuk kovariat, terutama ketika menganalisis efeknya
terhadap asma, sebagai admisi sangat sering menyebabkan terapi dengan antibiotik.
Temuan ini menyarankan bahwa efek tersebut lebih sering disebabkan oleh pemberian
antibiotik awal per se, dan bukan karena kesehatan bayi berbahaya.
Endotoksin bakterial merupakan komponen dinding dari bakteria gram negatif,
dan sangat sering pada lingkungan, terutama dimana hewan dan produk pertanian
dilakukan. Paparan terhadap endotoksin telah lama diketahui berkorelasi secara terbalik
dengan berat-ringannya asma (28). Telah ditunjukkan bahwa paparan terhadap
endotoksin, dengan menginduksi produksi interferon gamma dan interleukin 12
mempromosi respon imun tipe-Th1 dan menginhibisi respon imun tipe-Th2, sehingga
menekan terjadinya alergi dan asma. Telah ditemukan bahwa tingkat endotoksin lebih
tinggi pada Estonia dibandingkan Sweden, sehingga mendukung hipotesis.
Terdapat beberapa penelitian yang menemukan efek protektif pada asma dan
alergi pada lingkungan pertanian/perkebunan (5, 30), yang berkontribusi terhadap
paparan endotoksin. The West Sweden Asthma Study menemukan efek protektif
sepanjang hidup terhadap rhinitis alergi sebagai hasil dari tumbuh kembang di
pertanian/perkebunan pada 5 tahun pertama kehidupan.
Keluarga yang berespon terhadap kuesioner 8 tahun, juga pada kasus follow up
4,5 tahun, lebih sedikit meruokok, lebih banyak ASI dan memiliki pendidikan yang
lebih tinggi, yang menyarankan gaya hidup yang lebih sehat. Hal ini dapat
menyebabkan bias pada sampel; namun, perbedaan ini tidak berubah sejak follow up 4,5
tahun.

Kelemahan dan Kekuatan

Kelemahan penelitian ini adalah data yang didapatkan oleh kuesioner. Sebagai hasilnya,
hasil akhir tidak dapat dinilai secara obyektif. Studi berdasarkan kuesioner juga
bersamaan dengan keterbatasan yang berhubungan dengan validitas dan interpretasi
jawaban. Untuk menghindari hal ini, kami menggunakan pertanyaan berdasarkan
kuesioner yang tervalidasi. Seperti yang sering terlihat pada penelitian kuesioner,
responden lebih mengetahui tentang kesehatan dan lebih berpendidikan dibandingkan
non-responder (10).
Kekuatannya adalah ukuran kohort kelahiran yang besar, akses terhadap data
perinatal dan laju respon yang tinggi yaitu 80% sampai kuesioner didistribusi dan lebih
dari 70% yang mengikuti penelitian. Kami mmiliki data dari semua kuesioner yang
berhubungan dengan sampai lebih dari empat ribu anak. Kemudian, seperti yang
dilaporkan sebelumnya, materialnya lebih representatif terhadap populasi (7).

Kesimpulan
Sebagai kesimpulan, kami menemukan bahwa antibiotik pada minggu pertama
kehidupan meningkatkan risiko rhinitis alergi pada usia sekolah dan diobservasi efek
protektif dari tinggal di perkebunan saat usia sebelum sekolah. Keuda temuan sesuai
dengan hipotesis higienitas. Sebagai tambahan terhadap antibiotik pada minggu pertama
kehidupan, kami menemukan riwayat keluarga rhinitis alergi, alergi makanan awal,
ekzim awal dan jenis kelamin laki-laki meningkatkan risiko rhinitis alergi pada usia
sekolah.

Ackowledgements
Penelitian ini didukung oleh Sahlgrenska Academy pada University of Gothenburg, the
Research Foundation of the Swedish Asthma and Allergy Association, dan Health &
Medical Care Committee of the Regional Executive Board, Vastra Gotaland Region,
Swedia.