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NDICE GENERAL

1. Resumen.
2. Localizacin y organizacin de la planta.
3. Toma de muestra y programa de muestreo. Calendario.
4. Anlisis del agua muestreada:
4.1. Filtrado Incubacin
4.2. Contaje
4.3. Tincin de Gram.
4.4. Apis e identificacin de bacterias
4.5. Anlisis qumicos.
5. Seguridad, higiene y medio ambiente.
6. Estudio y operaciones de calidad.
7. Documentacin del proceso.
8. Conclusiones.
9. Bibliografa.

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1. RESUMEN.
El motivo de este proyecto es desarrollar el proceso de anlisis de agua
purificada en la planta farmacutica ROVI Alcal; explicar los mtodos de
trabajo y el seguimiento fiel de las farmacopeas EP y USP. Determinar la
importancia del agua en el anlisis y desarrollo del medicamento y la
necesidad del control de sta para evitar daos graves en dicho proceso.

Los anlisis del agua purificada tienen dos vertientes:

El anlisis microbiolgico (bacterias y microorganismos)

El anlisis qumico de dicha agua.

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2. LOCALIZACIN Y ORGANIZACIN DE LA PLANTA.

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Alta tecnologa para producir los comprimidos de la ms alta calidad a

un precio muy competitivo.
Gran capacidad disponible para cumplir con una produccin de media a
muy grande.
Tamaos de lote desde 100 hasta 1.000 kg.

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Coste muy competitivo de produccin gracias a nuestro Roller

Compactor (granulacin seca) de alta capacidad.
Comprimidos de alta calidad gracias a nuestro sistema de granulacin
High Shear (granulacin hmeda), que incluye secado en lecho fluido,
molido y cinta mezcladora.
Presas de compresin de doble cara, disponibles para proporcionar
una produccin flexible y de gran volumen.
Aplicadores de recubrimiento con pelcula para diferentes tamaos de
lote.

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Equipo de envasado flexible y de gran volumen disponible para cubrir las

necesidades de varios clientes.
Se han instalado 15 lneas de envasado que incluyen lneas de alta
velocidad y muy flexibles para presentaciones personalizadas que
proporcionan capacidad para Aluminio-Aluminio, PVC-Aluminio, PVDC-
Aluminio.
Sin tamao mnimo de lote requerido.
Blisters o estuches de aluminio.
Nuevo sistema de codificacin Datamatrix.
Sistema de visin de alta tecnologa, capacidad para envasado,
etiquetado, impresin, sobre-envoltorio y empaquetado para cada lnea
de envasado.
Condiciones controladas de temperatura y humedad disponibles.
Tambin es posible el envasado de cpsulas en blster.

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Nuestro departamento de calidad est localizado en un edificio

especfico de 4.600 m2 e incluye laboratorio de Microbiologa,
laboratorio de Qumica y departamento de Garanta de Calidad.

Equipo completo puesto al da:

- Cromatografa lquida de alta resolucin (HPLC)
- Cromatografa de gases.
- Espectroscopa de absorcin atmica.
- Espectroscopa ultravioleta.
- Espectroscopa por infrarrojo cercano (NIR).
- Espectroscopa por IR transformada de Fourier
- Qumica hmeda

Sistema de informacin & programas de mejora

ROVI ALCAL posee una exitosa y avalada experiencia en la
introduccin y uso del sistema integrado de gestin, que incluye:
- Reducir la variabilidad y aumentar la eficiencia Seis sigma
- Reducir el tiempo del ciclo y eliminar actividades aadidas sin valor
Eficiencia productiva
- Prcticas de mantenimiento, orden y limpieza 5S
- Maximizar el rendimiento de la produccin, hace visibles los problemas y
aumentar la productividad Gestin visual, Gestin productiva QMS
(Quality Management Systems)

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Estos sistemas aseguran una calidad fiable y sistemtica, as como el

cumplimiento con los requerimientos reguladores globales.

Compra completa o parcial de componentes para las frmulas de los

clientes.
Control de proveedores.
Control de stocks, suministros y flujos logsticos.
Control de almacenamiento por medio de nuestro amplio almacn de
temperatura controlada con 8.000 pals.
Tambin est disponible una sala fra (2 a 8 C) con una capacidad para
400 pals.
Sistema integrado de control incluido.

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Departamento encargado de la organizacin del comedor y suministro

de las mquinas expendedoras de comida y bebida del desayuno.
Lleva a cargo la tarea de la vestimenta de los empleados y de los
repuestos de oficina como de las mascarillas de seguridad.

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 4.3 TOMA DE MUESTRA Y PROGRAMA DE MUESTREO. CALENDARIO.

Para llevar a cabo la toma de muestras es necesario preparar el material

esterilizado en autoclave, tales como: frascos estriles Pyrex de 500ml, frascos
de boca esmerilada, etc. Las gomas de silicona de conexiones de acero
inoxidable se esterilizan en autoclave en bolsas de esterilizacin a unos 120C,
60min. Se preparan para cambiarlos durante el muestreo y antes de salir hay
que identificar las botellas con unas etiquetas que contienen toda la
informacin precisa para su identificacin.

La persona del laboratorio de calidad que realiza el muestreo, cambia las

gomas de silicona de los puntos de agua, el primer da laborable de la semana.
Si el punto de agua se ha de muestrear dicho da, el cambio de goma se har
despus de haber tomado la muestra. La misma persona encargada del
muestreo, cambiar las conexiones de acero inoxidable de dichos puntos.

En el laboratorio existe un calendario para el muestreo de agua en donde cada

semana se toman muestras de distintos puntos de agua. Y as, al cabo de
ciertas semanas, se han muestreado todos los puntos de agua purificada y
potable de toda la planta. El procedimiento para la toma de muestras, es el
siguiente: una vez en el punto muestreado, es obligatorio utilizar guantes
estriles. Se purga el punto con un cronmetro calibrado midiendo el tiempo de
purga necesario para cada punto.

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Se abren los frascos estriles para el estudio microbiolgico y qumico. Para las
muestras de anlisis microbiolgico se utilizan frascos estriles de 500ml de un
solo uso para puntos de agua fra y para los puntos de agua caliente, botellas
de vidrio Pyrex esterilizados. Para las muestras de anlisis qumicos, se utilizan
frascos de vidrio de 1l limpios. Se enjuagarn 3 veces con agua del punto y
finalmente, se llenarn lo ms posible cerrando dicho frasco.

El tiempo mximo desde la toma de muestra hasta la entrada de stas al

laboratorio, es de 6h mximo. Para las muestras de anlisis microbiolgico se
necesitan sean procesadas antes de las 24h, pudiendo ser guardadas en
nevera entre 2 y 8C mientras que las muestras de anlisis qumicos se
almacenan a temperatura ambiente.

En el plan de muestreo se especifica no slo los puntos a muestrear cada da

de la semana, sino qu tipo de anlisis se pide de ellos, microbiolgico (1),
microbiolgico y qumico (2), qumico (3).

5. ANLISIS DE AGUA MUESTREADA.

Llevadas las muestras al laboratorio de Microbiologa, se necesitarn los
siguientes equipos, reactivos y medios de cultivo:
- Cabina de flujo laminar de seguridad biolgica.
- Incubadores de: 32,5C, 35C, 36C, 43C.
- Adaptadores estriles y sistema de filtrado.
- Pipetas desechables estriles.
- Pinzas estriles.
- Pipeteador.

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- Guantes y manguitos estriles.

- Mechero.
- Test de determinacin colorimtrica.
- R2A Agar.
- Cetrimide Agar.
- M-Endo Agar.
- mFC Agar.
- Solucin de trabajo.
- Reactivos para tincin Gram y alcohol de 70.

4.1 Filtrado. Incubacin

Botellas para anlisis microbiolgico. Preparacin previa al filtrado.

Recuentro hetertrofo de placa

Se realizar una filtracin de 2 ml de la muestra original, introduciendo en la

cabina de flujo laminar el Milliflex con cabezales y adaptadores estriles.

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Se prepara una unidad de filtracin PALL para cada dilucin de las

muestras, se aade al vaso de la unidad de filtracin 10 ml de disolucin de
trabajo y a continuacin la muestra, se filtra y se vuelve a lavar con solucin
de trabajo.

Presionar las paredes del vaso para retirarlas, cogiendo el filtro con pinzas
estriles y colocndolo sobre la placa de medio R2A agar, se tapa
invirtiendo la placa y se incuba a 32.5 2 C durante al menos, 5 das.

Determinacin de la presencia de P. Aeruginosa

El volumen de ensayo de la muestra original es de 100 ml, introducir en la

cabina de flujo laminar el Milliflex con cabezales y adaptadores estriles, se
prepara una unidad de filtracin PALL para cada una de las muestras y una
placa identificada de medio Cetrimide. Se filtran 100 ml de agua y se lava
con 100 ml de solucin de trabajo. Se presionan las paredes del vaso y se
retiran, cogiendo el filtro con las pinzas estriles y colocndolo sobre la placa
de medio Cetrimide agar, tapndola e invirtindola para incubarla a 362C
durante un mnimo de 5 das.

Determinacin de la presencia de bacterias coliformes

El volumen de ensayo de la muestra original para determinar bacterias

coliformes totales y bactrias coliformes fecales son 100 ml en ambos casos.

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Se introduce en la cabina de flujo laminar el Milliflex con cabezales

adaptadores estriles, se prepara una unidad de filtracin PAL para cada una
de las muestras y una placa de medio m-Endo agar para las coliformes totales
y mFC agar para las coliformes fecales y cada una de las muestras,
identificando cada una de ellas. Se filtran 100 ml de agua y se lava con 100 ml
de solucin de trabajo. Se presionan las paredes del vaso y se retiran,
cogiendo el filtro con pinzas estriles y colocndolo sobre la placa de su
medio.Tapar e invertir la placa para su incubacin a 352C para las coliformes
totales a 432C para las coliformes fecales durante un mnimo de 5 das.

Etiquetado de placas

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Unidad de filtracin Milliflex para sistema PALL. Pipeteador y pipetas estriles en cabina de
flujo laminar.

Proceso de filtracin del agua.

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Controles negativos

El objetivo de la realizacin de stos es demostrar la esterilidad de los medios

de cultivo y diluyentes que se utilizan durante el ensayo. Cada da de ensayo
se efectan los controles negativos y quedan sujetos a las mismas condiciones
de incubacin que las placas de las muestras de agua.

Control negativo de la solucin de trabajo.

Se filtran 10 ml de la solucin de trabajo que se utiliza para el anlisis y se

procede de igual manera que en los ensayos utilizando medio R2A e
incubndolo a 32.5C durante un mnimo de 5 das.

Control negativo del medio R2A

Invertir e incubar la placa sin inocular durante 5 das a 32.52C.

Control negativo del medio Cetrimide agar.

Invertir e incubar la placa sin inocular durante 5 das a 362C.

Control negativo del medio m-Endo agar.

Invertir e incubar una placa sin inocular durante 5 das a 35C.

Control negativo del medio mFC agar.

Invertir e incubar una placa sin inocular durante 5 das a 432C.

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4.2 Contaje (Interpretacin de los resultados).

Al finalizar el periodo de incubacin se sacan las placas e los incubadores para

examinar el crecimiento. Observar el crecimiento de las placas de R2A agar de
recuento de aerobios totales. Contar e introducir el nmero de colonias de las
placas en LIMS en el cuaderno del laboratorio. Cuando el nmero de colonias
sea tan elevado que no se puedan contar se anotar como TNTC.

Placas preparadas para la incubacin. De izquierda a derecha: R2A, Cetrimie agar, m-Endo agar y

mFC agar.

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Dependiendo de si hay crecimiento no en las placas de Cetrimide agar que

corresponden a la determinacin de P.Aeruginosa, reportaremos GROWN

NO GROWN en LIMS en el cuaderno del laboratorio.

Si se observa crecimiento no, en las placas de m-Endo agar en mFC agar

se introduce GROWN NO GROWN en LIMS en el cuaderno del laboratorio.

Si no se observa crecimiento en las placas correspondientes al control negativo

de la solucin de trabajo ni del R2A agar, se dara por bueno el ensayo; si
apareciese crecimiento en alguna de ellas, se anulara.

Crecimiento contable en las placas deR2A-

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Si no se observa crecimiento en las placas correspondientes al control negativo

de Cetrimide agar, mFC agar y de m-Endo agar, se dar por bueno el ensayo,
anulndolo en caso contrario.

Crecimiento en m-Endo en una

muestra de agua.

4.3. Tincin de Gram.

Material necesario:
Cabina de flujo laminar de seguridad biolgica
Microscopio
Mechero
Incubadores

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Programa APIWEB
Asas de inoculacin estriles de un solo uso
Portas Gram
Cristalizador vaso de precipitados
Soporte para portas
Placa Petri de 90 mm. Estril
Pipetas Pasteur
Pipeteadores
Agua purificada
Solucin de cristal violeta oxalatado
Solucin Lugol- PVP estabilizado
Solucin de colorante
Solucin de safranina
Aceite de inmersin (benzoato de bencilo)
TSA
Reactivo oxidasa en discos
Galera API20 E/API20 NE
Tubos OXIFERM
Solucin salina al 9%
Reactivo TDA
Reactivo JAMES R1Y R2
Reactivos VP1 Y VP2
Reactivos para nitratos NIT1 Y NIT2
Reactivo ZN

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Aceite parafina
Perxido de hidrgeno al 3%
Galeras API STAPH Y API20 STREP
Reactivo ZYM AY ZYM B
Reactivo NIN
Los portas Gram Slide estn divididos en 10 cuadrculas y van numeradas de la
siguiente forma:
C+/-(control +/-) 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9

C+/- 1 2 3 4
9 8 7 6 5

Si la muestra es lquida se aade con un asa de siembra una gota de la

suspensin del colorante a uno de los cuadrantes del porta. Si la muestra es de
una colonia crecida sobre agar se aadir una gota a un cuadrante del porta y
encima la colonia.
Este tipo de porta nos permite realizar con una sola tincin 9 contaminantes
distintos. En el cuadrante C+/- hay una preparacin de cocos positivos y vacilos
negativos que sirven de control para verificar que la tincin es correcta.
Despus de extender los contaminantes en el porta se flamea el mismo
suavemente por la parte inferior hasta el secado de las extensiones, teniendo
cuidado de no flamear en exceso para no daar la pared celular de los
microorganismos.
Tincin
Se lleva el porta y se coloca en el soporte encima del cristalizador, aadiendo
solucin de cristal violeta oxalatado. Se deja actuar durante 1 minuto.

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Pasado el minuto se inclina el porta lavndolo con agua purificada. Se aade

Lugol-PVP estabilizado, dejndolo actuar 1 minuto tras este tiempo se vuelve a

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lavar con agua purificada. Lavamos el porta con la solucin de colorante hasta
que no se elimine ms color, lavamos de nuevo con agua purificada y
aadimos solucin de safranina dejndola actuar durante 1 minuto y pasado
este tiempo lavaremos con agua purificada y dejaremos el porta secndose al
aire colocndolo inclinado sobre un papel absorbente.
Una vez seco aadiremos una gota de aceite de inmersin para visualizar el
porta al microscopio con el objetivo de 100X.
Resutados:
Microorganismos con forma redondeada: cocos
Microorganismos con forma alargada: vacilos.
Microorganismos con forma generalmente redondeada, ms grandes
que los cocos y con paredes muy gruesas: levaduras.
Microorganismos con formas filamentosas con largos filamentos: mohos.
Microorganismos teidos de color azul oscuro morado: Gram+
Microorganismos teidos de color rosa: Gram-
Si se identifican vacilos Gram+ no es necesario no es necesario
identificar ms. Si se identifican vacilos Gram- se siembra una colonia en
una placa de TSA y se incuba a 362C durante un da y se les hace a
las colonias el test de oxidasa. Si el resultado del test es negativo se
inocula el microorgasnismo en una galera API 20E (C+/E.Coly).
Si el resultado del test es positivo se efecta la inoculacin en una
galera API 20NE (C+/P.Areuginosa).

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4.4. Apis e identificacin de bacterias.

Si la identificacin ha sido cocos Gram+ se resliza e test de catalasa. Si da

positivo se realiza el test coagulasa, si ste da negativo no es necesario
identificar ms, pero si es negativo el test catalasa se inocula el

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microorganismo en una galera API STREP. Los cocos Gram negativos no se
identifican ms
Una vez inoculados los microorganismos y sembrados los API se incubarn las
galeras API 20E durante 24 horas a 362C. El API 20NE durante 24 horas a
292C aadiendo los reactivos necesarios para mirarlo de nuevo a las 24
horas.

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Una vez incubadas las

galeras API se sacan de la
estufa y se utiliza el
rograma APIWEB de
internet indicando los positivos y negativos de la galera y este programa
identifica el microorganismo con ms de un 90% de fiabilidad.

4.5. Anlisis qumicos.

Los anlisis qumicos se realizan en el laboratorio de calidad. El primer anlisis
es de observacin visual directa de las aguas muestreadas, observando que no
estn contaminadas, que no tienen partculas extraas ni opalescencias; se
denomina caractersticas. El mismo da de su muestreo se han de realizar los
ensayos de conductividad y TOC.

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Conductivmetro: medida de la conductividad del agua.

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TOC. Medida del oxgeno orgnico en la muestra de agua.

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El ltimo ensayo que se realiza a las aguas es el test de nitratos. Para ello se
utiliza una estndar de 2ppm. Que con los reactivos utilizados se introduce
junto con las muestras de agua en un bao a 50C de temperatura. Dicho
estndar s tie de color azul morado y el test es negativo si las muestras no
presentan ningn color (ausencia de nitratos) al menos el color es ms tnue
al sacarlos del bao de agua

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Estndar de nitratos (azul-morado) y tres muestras de agua purificada.

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5. Seguridad, Higiene y Medio Ambiente

Seguiremos en el laboratorio de microbiologa el SOP 7006QO Normas de

seguridad generales en el laboratorio de QO. Se utilizar ropa de trabajo
adecuada y el siguiente equipo de proteccin personal:

- Guantes adecuados y gafas de seguridad

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 - Se seguirn las pautas establecidas en las instrucciones tcnicas
siguientes, de forma general: IT 109 Exposicin a agentes biolgicos y
medidas preventivas e IT 109.2 Listado de microorganismos utilizados
en anlisis microbiolgico.
- Se extremarn las medidas de precaucin de gas (SOP 6125QO). El
mechero de gas slo debe ser utilizado por personal autorizado. La
bombonas recargables del mechero s almacenarn en un lugar seguro y
fuera de la presencia de fuentes de ignicin. Las bombonas vacas son
consideradas residuo peligroso.
- Los reactivos de MERCK utilizados para determinaciones de cloro,
contienen cido sulfrico, que es muy corrosivo. Se consultar siempre
la hoja de seguridad de dicho reactivo para utilizar las medidas de
seguridad adecuadas. Para el resto de los reactivos es necesario
observar la etiqueta con smbolos de peligrosidad, para utilizar en cada
caso la proteccin personal adecuada.
- En las cabinas de flujo laminar, se efectuar un control ambiental
mensual con placas RODAC por contacto, que e incubarn para analizar
si existe contaminacin en dichas cabinas.

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Tambin se efectuarn dos controles, uno de control ambiental areo

dentro de la cabina de flujo laminar y otro, con un anemmetro para
controlar el flujo constante dentro de las cabinas. Diariamente se limpian
y desinfectan las cabinas de flujo laminar con agua y jabn y alcohol de
70C y se deja encendida por la noche la luz ultravioleta como
esterilizante inocuo de stas.
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6. Estudio y operaciones de calidad

Las operaciones de calidad descritas en este trabajo tales como:

Muestreo del agua purificada en los distintos puntos de la planta segn

calendario de actuacin.
Metodologa en el almacenaje y conservacin de dicho agua.
Preparacin del etiquetado de las placas y botellas de los distintos
puntos de agua.
Manipulacin no contaminante y filtrado.
Incubacin en distintas estufas dependiendo de la temperatura
necesaria para cada medio de cultivo.
Tincin de Gram.
Inoculacin en las galeras API.
Incubacin de dichas galeras e identificacin de stos en la APIWEB.

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Reporte y estudio de los resultados.

Doble chequeo y estudio estadstico comparativo de los datos obtenidos.

Tienen una importancia vital ya que se acogen a la normativa de las

farmacopeas EP y USP, as como las ICHs, toda la normativa ISO y exigencias
de los clientes denominadas Evaluaciones de la Calidad, sin olvidarnos de la
mejora continua que es una accin recurrente que aumenta la capacidad para
cumplir dichos requisitos.

De acuerdo con la definicin general de calidad, sta se asocia a procesos y

servicios. Es por este motivo que, cada vez ms el objetivo es lo que se

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denomina calidad total o integral, para indicar la calidad interna de un
laboratorio que genera una doble direccin: Calidad dentro y de cara al cliente.

Sin embargo, para el aseguramiento del cumplimiento de todas estas

operaciones y acciones es necesario un control frreo que se llevar a cabo
mediante dos tipos de Auditoras:

Una auditora de la calidad, es un examen metdico e independiente que

se realiza para determinar si las actividades y los resultados relativos a la
calidad cumplen con las disposiciones previamente establecidas y si
stas estn implantadas de forma efectiva y son adecuadas para alcanzar
los objetivos.

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- Internas Son las solicitadas por el propio organismo objeto de la

auditora, generalmente por la direccin o por los responsables de
calidad del mismo, con independencia de que san llevadas a cabo por
personal del organismo o ajeno a ste. As pues, en una auditora
interna, el cliente y el auditado coinciden.
- ExternasSon las solicitadas por una persona o entidad ajena al
organismo que se audita, como pueden ser: un cliente, un organismo de
certificacin o de acreditacin o las autoridades competentes en el
mbito reglamentario.

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7. Documentacin del proceso

Registros informatizados La informatizacin de los equipos de media y de

la instrumentacin analtica en particular, est muy extendida (LIMS,
EMPOWER, etc). Por ello, la recogida y almacenamiento de datos procedentes
de registros es lo ms habitual, as como el procesado de stos y la
elaboracin de los informes de trabajo por ordenador. Esto surge debido a los
grandes volmenes de datos que manejan los laboratorios importantes. Estos
sistemas son cada vez ms potentes y seguros; pudiendo controlar la mayora
de las tareas tcnicas, administrativas y de aseguramiento de calidad del
laboratorio.

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Informes de ensayos Son documentos utilizados por los laboratorios para

comunicar resultados a los clientes, facilitando la interpretacin de los mismos,
que habr sido acordada previamente sobre unas bases pactadas. Si el
laboratorio es responsable de la toma de muestras, se ve obligado a indicar los
procedimientos utilizados. De igual manera puede incluir en el informe de
ensayo algn tipo de interpretacin sobre los resultados emitidos
convenientemente documentados.

8. Conclusiones

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En base a la descripcin de los procesos de anlisis de las aguas, se concluye
que es de suma importancia ste para la planta; tanto para la ejecucin de los
distintos ensayos fsicos, qumicos y microbiolgicos, como para la fabricacin
del propio medicamento. El agua es el diluyente de stos y el solvente ms
utilizado en el laboratorio; por lo que su estudio y control ha de asegurarnos
que dichas aguas estn libres de toda contaminacin qumica o bacteriolgica.
Es por tanto, la base de la planta farmacutica. Estas aguas purificadas son
tratadas y sanitizadas en la propia planta por el servicio de mantenimiento,
controlando temperatura, PH y conductividad en cada momento, as como el
buen funcionamiento de todo el sistema de canalizacin de las aguas.

Aunque aparentemente dicho estudio parece sistemtico y sencillo, es

complejo y delicado, tanto en su ejecucin como en su chequeo y evaluacin.

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Los microorganismos identificados en el anlisis de aguas son bacterias

residuales no peligrosas para el humano, pero que habitan en los conductos
del agua.

Si hay algo importante que destacar es que este estudio es mucho ms

exhaustivo que cuando se modifica algn tramo, codo o pieza del sistema de
distribucin de agua, ya que se realiza un PQ, es decir; un procedimiento
reiterado durante 5 das o ms de los puntos de agua implicados en dicho
cambio, para asegurar la ausencia de contaminacin de bacterias que pudieran
afectar la salubridad.

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9. Bibliografa
- Anlisis de las aguas: J. Rodier Editorial Omega
- Garanta de la calidad en los laboratorios analticos: Ramn
Compa Beltn, ngel Ros Castro Editorial Sntesis
- Farmacopea Europea (EP) 8.0
- Farmacopea Americana (USP)
- Operaciones de calidad: Toma de muestras y programa de muestreo y
anlisis de los distintos sistemas de agua de la planta SOP4145QO.
- Tincin Gram e identificacin de microorganismos aerobios: bacilos
Gram negativos y cocos Gram positivos SOP4088QO.
- Ensayos microbiolgicos y qumicos de los distintos sistemas de
agua de la planta: SOP4046QO
- Metodologa de trabajo en los laboratorios de QO SOP3108QO

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