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47
48 Farmacologa humana
A B
100
Frmaco en el lugar de absorcin
CMT
Cmx
Metabolito excretado
75
Porcentaje de la dosis
Frmaco en el cuerpo
Concentracin plasmtica
50 IE
Frmaco excretado
25 CME
Metabolito en el cuerpo
Tiempo
AUC
Tmx
Tiempo
TE
PL
Fig. 4-2. A) Curso temporal de la cantidad de frmaco en el lugar de absorcin, del frmaco y su metabolito en el cuerpo, y del
frmaco y su metabolito excretados tras la administracin de una dosis por va extravascular. B) Curso temporal de la concentra-
cin plasmtica de un frmaco y relacin con sus efectos.
trada iguala a la salida y desciende cuando la absorcin la unin a las protenas del plasma, el flujo sanguneo re-
disminuye por debajo de la eliminacin (fig. 4-2). En los gional o la afinidad del frmaco por un determinado te-
frmacos en los que el efecto depende directamente de jido. Adems, hay frmacos cuya respuesta es de tipo
la concentracin alcanzada en el lugar de accin y en los todo o nada y otros en los que, al haberse alcanzado el
que esta concentracin en la biofase est en equilibrio efecto mximo, el aumento de las concentraciones plas-
con la concentracin plasmtica, es posible establecer una mticas no aumenta la intensidad del efecto sino su dura-
relacin entre el curso temporal de las concentraciones cin (v. cap. 6). Si la concentracin plasmtica supera la
plasmticas y el de los efectos mediante unos parmetros CMT, se producirn efectos txicos cuya intensidad tam-
que conviene definir: bin depender de la concentracin mxima alcanzada.
e) Duracin de la accin: tambin llamado tiempo
a) Concentracin mnima eficaz (CME): aqulla por eficaz (TE), es el tiempo transcurrido entre el momento
encima de la cual suele observarse el efecto teraputico. en que se alcanza la CME y el momento en que desciende
b) Concentracin mnima txica (CMT): aqulla por por debajo de sta. Hay frmacos, como los que se acu-
encima de la cual suelen observarse efectos txicos. El mulan en los tejidos y aquellos que tienen accin diferida
cociente entre la CMT y la CME definen el ndice tera- o irreversible, en los que el efecto se prolongar ms all
putico del frmaco: cuanto mayor sea este ndice, ms de sus niveles plasmticos.
fcil ser conseguir efectos teraputicos sin producir efec-
tos txicos.
2. Variabilidad individual
c) Perodo de latencia (PL): tiempo que transcurre
desde la administracin hasta el comienzo del efecto far- La administracin de la misma dosis de un frmaco a
macolgico, es decir, hasta que la concentracin plasm- un grupo de pacientes produce el efecto esperado en la
tica alcanza la CME. Como se comenta ms adelante hay mayor parte de ellos, pero en algunos pacientes resulta
frmacos en los que el efecto puede aparecer ms tarde. ineficaz y en otros se observan efectos txicos. Esta va-
d) Intensidad del efecto: para muchos frmacos guarda riabilidad en la respuesta a los frmacos principalmente
relacin con la concentracin mxima que se alcance, pero depende de factores farmacocinticos que alteran los pro-
la concentracin en los tejidos puede variar en funcin de cesos de absorcin, distribucin y eliminacin y, por lo
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tanto, la relacin entre la dosis que se administra y el ni- Los lpidos pueden ser fosfolpidos (p. ej., fosfatidil-
vel plasmtico que se alcanza. Adems, la variabilidad en colina, esfingomielina, fosfatidilserina o fosfatidiletanol-
la respuesta depende de factores farmacodinmicos que amina), colesterol y glucolpidos, y determinan la estruc-
alteran la sensibilidad del organismo al frmaco y, por lo tura bsica de la membrana. Los fosfolpidos se orientan
tanto, la relacin entre los niveles plasmticos y los efec- espontneamente de forma perpendicular al plano de la
tos. Los factores ms importantes son los siguientes: membrana, dejando los grupos polares hacia fuera y las
cadenas hidrofbicas de cidos grasos hacia dentro.
a) Factores fisiolgicos, como el patrn gentico, la Las protenas son las responsables de la mayor parte
edad, los hbitos dietticos, la ingesta de alcohol o el h- de las funciones de la membrana. Dispersas irregular-
bito de fumar. Son particularmente importantes las dife- mente, pueden ocupar la parte externa o interna de la
rencias entre el nio, el adulto y el anciano, as como la membrana, o atravesarla. Su regin hidrfoba interacta
influencia del embarazo. con la de los lpidos, mientras que la hidrfila est en con-
b) Factores patolgicos, como la existencia de alte- tacto con el agua fuera o dentro de la membrana. Estas
raciones de la funcin renal, heptica o cardaca. protenas pueden actuar como ionforos que permiten el
c) Factores yatrgenos, es decir, las interacciones en- acceso de iones y otras pequeas molculas polares o
tre frmacos administrados simultneamente que puedan como canales que, tras un cambio de conformacin, se
alterar la respuesta. abren o cierran influyendo en la polaridad de la mem-
brana. Tambin pueden comportarse como transporta-
dores activos, como receptores especficos de ligandos
3. Concepto de farmacocintica
endgenos y como enzimas reguladoras que responden
El conocimiento de los procesos de absorcin, distri- a estmulos fisiolgicos y farmacolgicos.
bucin y eliminacin de los frmacos y de los factores que Los principales mecanismos de transporte quedan ex-
los alteran es esencial para la adecuada seleccin del pre- puestos en el captulo 3 (v. fig. 3-2). Las molculas de pe-
parado farmacutico, la va de administracin, la dosis y queo tamao atraviesan las membranas por difusin
la pauta de administracin ms adecuados para conseguir pasiva, por difusin facilitada o por transporte activo. Las
la mxima eficacia con el menor riesgo en un paciente de gran tamao lo hacen por procesos de pinocitosis y
concreto. exocitosis. La velocidad de difusin a travs de la bicapa
La farmacocintica estudia el curso temporal de las lipdica depende del tamao de la molcula, de su lipo-
concentraciones y cantidades de los frmacos, y de sus solubilidad y de su grado de ionizacin: las molculas pe-
metabolitos, en los lquidos biolgicos, tejidos y excretas, queas y no polares son las que difunden con mayor ra-
as como su relacin con la respuesta farmacolgica, y pidez; las molculas polares sin carga elctrica difunden
construye modelos adecuados para interpretar estos da- con rapidez si son pequeas y con lentitud si son mayo-
tos. La farmacocintica clnica se marca como objetivo al- res; las molculas ionizadas, por pequeas que sean, no
canzar y mantener la concentracin plasmtica necesaria atraviesan la barrera lipdica. Las molculas que pasan
para conseguir el efecto teraputico sin llegar a producir mal a travs de la bicapa lipdica utilizan protenas espe-
efectos txicos. Estudia el curso temporal de las concen- cficas que actan como canales o como sistemas trans-
traciones plasmticas de los frmacos en el ser huma- portadores: los canales dejan pasar molculas de un ta-
no, su relacin con los efectos y la influencia que tienen mao y una carga determinadas a favor de un gradiente
sobre ellos diversos factores fisiolgicos, patolgicos o electroqumico; las protenas transportadoras fijan la mo-
yatrgenos. Basndose en estos conocimientos puede lcula y la transfieren a travs de la membrana. Cuando
predecirse el curso temporal de las concentraciones plas- este transporte es a favor del gradiente electroqumico,
mticas y de los efectos, y disearse pautas especiales para no requiere energa y se denomina difusin facilitada;
subgrupos de pacientes, llegando a individualizar el tra- cuando se realiza contra un gradiente electroqumico,
tamiento en un paciente concreto en funcin de sus ca- consume energa y se denomina transporte activo.
ractersticas fisiolgicas, enfermedad y tratamiento.
1. Difusin pasiva
II. MECANISMOS DE TRANSPORTE Es el mecanismo de transporte ms habitual. La ma-
yor parte de los frmacos tienen un tamao pequeo-me-
Todos los procesos farmacocinticos de absorcin, dis- diano que permite su paso a travs de las membranas por
tribucin y eliminacin requieren el paso de las molculas difusin pasiva a favor de un gradiente de concentracin
del frmaco a travs de membranas biolgicas formadas cuando no estn ionizados. La velocidad, segn la ley de
por una doble capa de lpidos en la que se intercalan pro- Fick, ser tanto mayor cuanto mayor sea el gradiente de
tenas. Aunque las protenas son las responsables de la concentracin, menor sea el tamao de la molcula y ma-
mayor parte de las funciones de la membrana, incluyendo yor sea su liposolubilidad. A su vez, la liposolubilidad de-
algunos procesos de transporte de frmacos, los lpidos pende del grado de ionizacin: la forma ionizada no di-
condicionan en mayor grado el paso de los frmacos. funde a travs de la membrana, mientras que la forma no
4. Absorcin, distribucin y eliminacin de los frmacos 51
Fenilbutazona
La forma no ionizada difundir libremente hasta que Clordiazepxido
se equilibre a ambos lados de la membrana, mientras que
Warfarina 5
la forma ionizada, por su riqueza en grupos hidroflicos,
no pasar. Cuando la membrana separa dos medios con
distinto pH (p. ej., la sangre respecto a la luz intestinal,
orina, leche, saliva o lquido prosttico), se producir una 6
acumulacin del frmaco en el lado en que haya mayor Propoxifeno
mal renal a travs de hendiduras existentes entre las c- tencia de factores que alteran la velocidad de absorcin
lulas. La velocidad de filtracin depende del tamao de o la cantidad absorbida.
las hendiduras y de las partculas (por ello no pasa el fr- La absorcin de un frmaco depende de las siguientes
maco unido a protenas), del gradiente de concentracin caractersticas:
y de las presiones hidrosttica, en la parte arterial del ca-
pilar, y coloidosmtica, en su parte venosa. a) Caractersticas fisicoqumicas del frmaco. Com-
En la difusin facilitada se utiliza una protena trans- prenden el peso molecular que condiciona el tamao de
portadora, como en el transporte activo, pero en este la molcula, la liposolubilidad y su carcter cido o alca-
caso el transporte se realiza a favor de un gradiente de lino, que junto con su pKa, condicionan el grado de ioni-
concentracin y no se consume energa; esta difusin zacin. De estos factores depende el mecanismo por el
puede saturarse e inhibirse competitivamente, como su- cual se produce la absorcin (difusin pasiva, filtracin y
cede con el transporte de glucosa en la membrana de los transporte activo) y la velocidad a la que se realiza.
hemates. b) Caractersticas de la preparacin farmacutica.
Las macromolculas se transportan mediante exoci- Para que el frmaco se absorba, debe estar disuelto. La
tosis o endocitosis. En la exocitosis, las vesculas intra- preparacin farmacutica condiciona la velocidad con
celulares se fusionan con la membrana expulsando su que el frmaco se libera, se disgrega y se disuelve. Algu-
contenido al exterior. En la endocitosis se forma una in- nas caractersticas son: la formulacin (solucin, polvo,
vaginacin, pequea en la pinocitosis y grande en la fa- cpsulas o comprimidos), el tamao de las partculas, la
gocitosis, que engloba las macromolculas del exterior de presencia de aditivos y excipientes, y el propio proceso
la membrana; estas invaginaciones se rompen en el inte- de fabricacin.
rior de la clula, formando vesculas que contienen las c) Caractersticas del lugar de absorcin. Dependen
macromolculas. de la va de administracin (oral, intramuscular o subcu-
Los ionforos son pequeas molculas sintetizadas por tnea). En general, la absorcin ser tanto ms rpida
microorganismos, que se disuelven en la capa lipdica de cuanto mayor y ms prolongado sea el contacto con la
la membrana, aumentando su permeabilidad. Pueden ser superficie de absorcin. Algunas de estas caractersticas
transportadores mviles de iones y formadores de canal. son: la superficie y el espesor de la membrana, el flujo
Por ejemplo, la valinomicina y el A23187 son transpor- sanguneo que mantiene el gradiente de concentracin;
tadores mviles que aumentan la permeabilidad de la en la administracin oral, el pH del medio y la motilidad
membrana al K+ y al Ca2+, respectivamente, mientras que gastrointestinal, y en la administracin intramuscular o
la gramicidina A es un ionforo formador de canal que subcutnea, los espacios intercelulares.
facilita el paso de diversos cationes. d) Eliminacin presistmica y fenmeno primer pa-
Los liposomas se utilizan tambin para favorecer el so. Por cualquier va que no sea la intravenosa puede ha-
acceso de frmacos a diversas clulas. Los liposomas son ber absorcin incompleta porque parte del frmaco ad-
estructuras sintticas formadas por una o ms bicapas ministrado sea eliminado o destruido antes de llegar a la
concntricas de fosfolpidos que acomodan en su interior circulacin sistmica. Por ejemplo, por va oral, un fr-
frmacos hidrosolubles o liposolubles y macromolculas maco puede eliminarse por las heces antes que se com-
(como enzimas, hormonas, antgenos, material gentico plete su absorcin, puede ser quelado, degradado por la
y otros agentes), que de esta forma consiguen acceder a accin del pH cido del estmago o de las enzimas di-
clulas con capacidad de atrapar estos liposomas. gestivas y metabolizado por las bacterias de la luz intes-
tinal; una vez absorbido, puede metabolizarse en el epi-
telio intestinal en el hgado (primer paso heptico) o en los
III. ABSORCIN pulmones antes de llegar a la circulacin sistmica.
Se entiende por primer paso heptico la metaboliza-
cin del frmaco absorbido en el tracto gastrointestinal
1. Concepto de absorcin
que llega al hgado a travs de la vena porta y que se me-
El proceso de absorcin comprende los procesos de li- taboliza en l antes de llegar a la circulacin sistmica. La
beracin del frmaco de su forma farmacutica, su diso- fraccin de extraccin heptica es la fraccin del frmaco
lucin, la entrada de los frmacos en el organismo desde que hay en el cuerpo que se metaboliza en un solo paso
el lugar de administracin, los mecanismos de transporte por el hgado. Los frmacos con primer paso heptico (ta-
y la eliminacin presistmica, as como las caractersticas bla 4-1) poseen una fraccin de extraccin alta, mayor de
de cada va de administracin, la velocidad y la cantidad 0,7, lo que significa que menos del 30 % de la dosis ab-
con que el frmaco accede a la circulacin sistmica y los sorbida alcanzar la circulacin sistmica. El primer paso
factores que pueden alterarla. El conocimiento de las ca- heptico explica que la biodisponibilidad de algunos
ractersticas de absorcin de un frmaco es til para se- -bloqueantes sea inferior al 30 % a pesar de que su ab-
leccionar la va de administracin y la forma farmacu- sorcin gastrointestinal es completa; tambin explica que
tica ptimas para cada caso, as como para conocer las la dosis por va oral deba ser notablemente mayor que
repercusiones que pueden tener sobre la respuesta la exis- aqulla por va intravenosa.
4. Absorcin, distribucin y eliminacin de los frmacos 53
Tabla 4-1. Ejemplos de frmacos con una fraccin de absor- por la vena cava a la aurcula derecha. Al evitar su paso
cin menor de 0,5 por primer paso heptico intestinal y heptico se consigue un efecto ms rpido e
intenso, que es til en situaciones agudas, como el trata-
Alprenolol Lorcainida miento de una crisis anginosa con nitroglicerina o de una
Amitriptilina 6-Mercaptopurina
crisis hipertensiva con nifedipino.
Citarabina Metilfenidato
Clormetiazol Metoprolol La va rectal es ms incmoda que la va oral y la ab-
Clorpromazina Morfina sorcin puede ser errtica, lenta e incompleta. Se utiliza
Dextropropoxifeno Nalbufina para administrar frmacos que producen irritacin gas-
Dihidroergotamina Naloxona trointestinal, son destruidos por el pH cido del estmago
Diltiazem Naltrexona o las enzimas digestivas, tienen un olor o sabor desagra-
Dinitrato de isosorbida Neostigmina dables, o para evitar parcialmente el primer paso hep-
Doxepina Nicardipino tico. Tambin se utiliza como una alternativa a la va oral
Doxorubicina Nicotina en pacientes con vmitos, inconscientes o quirrgicos.
Encainida Nifedipino La absorcin rectal de algunos frmacos administrados
Escopolamina Nitroglicerina
como supositorios puede ser lenta e irregular, mejorando
Estradiol Papaverina
5-Fluorouracilo Pentazocina cuando se administra como solucin rectal (p. ej., diaze-
Hidralazina Petidina pam), mientras que la absorcin rectal de otros frmacos
Imipramina Prazosina es mejor que la oral (p. ej., metoclopramida o propra-
Isoprenalina Propranolol nolol).
Ketamina Testosterona
Labetalol Verapamilo
Lidocana 2.2. Vas parenterales
La va intravenosa es de eleccin en situaciones agu-
das. Sus ventajas son la rapidez de la accin y la precisin
de las concentraciones plasmticas que se alcanzan, al no
2. Vas de administracin
depender de los procesos de absorcin ni de los factores
que pueden alterarlos. Tambin permite reducir los efec-
2.1. Vas enterales
tos irritantes y administrar grandes volmenes. Sus in-
La absorcin del frmaco por va oral depende de convenientes son la dependencia de personal especiali-
forma muy importante de la preparacin farmacutica, zado, la posibilidad de reacciones graves (especialmente
que condiciona los procesos de disgregacin y disolucin. cuando la administracin es muy rpida y se alcanzan al-
La absorcin se produce en el estmago y especialmente tas concentraciones) y el peligro de embolias e infeccio-
en el duodeno, principalmente por difusin. En algunos nes. La va intraarterial se utiliza para realizar arterio-
casos puede haber transporte activo (p. ej., metildopa o grafas y para alcanzar altas concentraciones locales (p.
levodopa) y filtracin a travs de poros intercelulares (p. ej., de un fibrinoltico, como la estreptocinasa).
ej., furosemida o atenolol). La va oral es cmoda, barata La va intramuscular se emplea para la administracin
y unipersonal, adecuada para el tratamiento crnico. Re- de frmacos que por va oral se absorben mal (p. ej., ami-
quiere voluntad y capacidad de deglucin, y no debe uti- noglucsidos), son degradados por va oral (p. ej., peni-
lizarse cuando el frmaco irrite la mucosa o el paciente cilina G) o tienen un primer paso heptico muy impor-
est inconsciente, se haya sometido a una intervencin tante (p. ej., lidocana). Tambin puede utilizarse para
quirrgica o presente vmitos que contraindiquen esta asegurar el cumplimiento teraputico o como una opcin
va. Los preparados con cubierta entrica evitan la ab- a la va oral y/o rectal en pacientes quirrgicos o con v-
sorcin en el estmago y retrasan el comienzo de la mitos. Los preparados de absorcin mantenida (p. ej., de
absorcin, pero no su velocidad. Los preparados de libe- penicilinas u hormonas) liberan el frmaco lentamente,
racin mantenida enlentecen la absorcin y permiten consiguiendo un efecto ms prolongado. Tambin puede
reducir las fluctuaciones de las concentraciones plasm- utilizarse para conseguir un efecto ms rpido ya que la
ticas o el nmero de tomas al da para mejorar el cum- rica vascularizacin del msculo permite una rpida ab-
plimiento teraputico. Habitualmente estn formados sorcin en 10-30 min, pero en algunos casos la absorcin
por una matriz a la que se une fuertemente el frmaco y intramuscular es lenta (p. ej., fenobarbital o diazepam) y
de la que se va liberando lentamente conforme se pro- algunos frmacos como la fenitona precipitan al pH fi-
duce la absorcin. Tambin hay cpsulas cuya pared deja siolgico del tejido muscular, por lo que no deben admi-
entrar osmticamente el agua desde la luz intestinal, em- nistrarse por esta va. La absorcin intramuscular puede
pujando lentamente el frmaco hacia el exterior a travs ser distinta en los msculos glteos y en el deltoides (p.
de un fino orificio (p. ej., de indometazina y -bloquean- ej., la lidocana se absorbe con mayor rapidez del deltoi-
tes). des) y puede resultar lenta e incompleta cuando hay hi-
En la va sublingual, el frmaco depositado debajo de poperfusin (p. ej., la morfina, cuando hay insuficiencia
la lengua se absorbe por la mucosa sublingual accediendo cardaca) o estasis (p. ej., en el embarazo).
54 Farmacologa humana
En la va subcutnea, el flujo sanguneo es menor que se utiliza para la administracin de opiceos y de baclo-
en la va intramuscular, por lo que la absorcin es ms feno en situaciones especiales.
lenta. Disminuye cuando hay hipotensin, vasoconstric- La va inhalatoria se utiliza principalmente para la ad-
cin por fro o administracin simultnea de vasocons- ministracin de frmacos que deban actuar localmente
trictores y aumenta cuando hay vasodilatacin producida en las vas respiratorias como 2-adrenrgicos, cromogli-
por el calor o cuando los frmacos se administran junto cato sdico, corticoides o anticolinrgicos inhalatorios
con hialuronidasa. Puede estar muy reducida cuando hay (v. cap. 42). El acceso al lugar de accin depende de la
hipotensin, como sucede con la morfina subcutnea en tcnica utilizada (inhaladores o nebulizadores), del ta-
el edema agudo de pulmn. Existen preparados de ab- mao de las partculas (por encima de 20 se deposita en
sorcin lenta, como las bombas osmticas comentadas la orofaringe y vas respiratorias altas, y por debajo de
para la va oral, que pueden implantarse bajo la piel y pro- 1 no se deposita) y de la existencia de obstruccin bron-
porcionar niveles mantenidos durante tiempo muy pro- quial que dificulte el acceso del aerosol. Algunos frma-
longado (p. ej., de anticonceptivos). Tambin se pueden cos administrados por esta va pueden provocar bronco-
utilizar bombas de infusin (p. ej., de insulina o morfina), constriccin (p. ej., el cromoglicato o la N-acetilcistena)
cuya velocidad se puede adaptar a las necesidades del pa- y el uso de nebulizadores conlleva un riesgo de infeccio-
ciente. nes. La va inhalatoria se utiliza tambin para adminis-
trar gases (p. ej., oxgeno) y anestsicos voltiles. Por esta
va acceden al organismo txicos como el tabaco, lqui-
2.3. Otras vas
dos voltiles, contaminantes y alergenos.
La va drmica se utiliza en forma de cremas y po- Las vas conjuntival, uretral, vesical y vaginal se utili-
madas para el tratamiento local de afecciones de la piel. zan para actuar localmente sobre las respectivas mucosas
Los frmacos liposolubles difunden bien, pero si el fr- y la va intraperitoneal, para dilisis en casos de insufi-
maco es hidrosoluble y la afeccin est en las capas pro- ciencia renal e intoxicaciones.
fundas de la piel llegar mejor por otras vas (v. cap. 75).
Tambin se emplea para la administracin sistmica
3. Cintica de absorcin
mantenida de frmacos de forma aguda (p. ej., esco-
polamina y fentanilo) o crnica (p. ej., nitratos, estr- La cintica de absorcin cuantifica la entrada de fr-
genos y nicotina). La administracin cutnea evita el maco en la circulacin sistmica y engloba los procesos
primer paso heptico y las fluctuaciones de las concen- de liberacin del frmaco de su forma farmacutica, di-
traciones plasmticas, permite terminar rpidamente la solucin, absorcin propiamente dicha y eliminacin pre-
absorcin del frmaco, reduce la variabilidad interindi- sistmica. Incluye el estudio de la velocidad de absorcin,
vidual en la absorcin, prolonga la duracin de la ac- de la cantidad absorbida y de los factores que la alteran.
cin y mejora el cumplimiento teraputico. La absor-
cin cutnea es menor cuando la piel es gruesa o est
3.1. Velocidad de absorcin y cantidad absorbida
expuesta a la intemperie. Por la piel se absorben tam-
bin diversos txicos, como solventes orgnicos o pre- La velocidad de absorcin, es decir, el nmero de mo-
parados organofosforados. La va nasal es til para el lculas de un frmaco que se absorbe en la unidad de
tratamiento local de la rinitis alrgica y la congestin tiempo, depende de la constante de absorcin y del n-
nasal, pero tambin se emplea para la administracin mero de molculas que se encuentren en solucin en el
sistmica de frmacos, como las hormonas peptdicas, lugar de absorcin. La constante de absorcin (Ka) puede
el fentanilo o el propranolol. expresarse como la probabilidad que tiene una molcula
Las vas epidural, intratecal e intraventricular se utili- de absorberse en la unidad de tiempo. Por ejemplo, una
zan para hacer llegar al SNC frmacos que atraviesan mal Ka de 0,03 h-1 indica que en 1 hora se absorber aproxi-
la BHE (p. ej., algunos antibiticos o antineoplsicos) y madamente el 3 % de las molculas en disolucin que es-
para conseguir concentraciones elevadas (p. ej., de anes- tn disponibles para absorberse. La semivida de absor-
tsicos o analgsicos) en reas localizadas, como las ra- cin (t1/2a) es el tiempo que tarda en reducirse a la mitad
ces espinales. En la administracin epidural se inyecta el el nmero de molculas que quedan por absorberse y es
frmaco en el espacio epidural que queda entre el liga- la inversa de la constante de absorcin:
mento amarillo y la duramadre, de donde difunde al es-
pacio subaracnoideo, la vaina de las races nerviosas y los t1/2a = 0,693/Ka
vasos. En la intratecal se inyecta el frmaco en el espacio
subaracnoideo donde se encuentra el LCR y de donde di- Por lo tanto, cuanto ms rpida sea la absorcin de un
funde al SNC o a los espacios y las vainas de las races frmaco, mayor ser su constante de absorcin y menor
nerviosas. Por va intraventricular se consiguen mayores su semivida de absorcin.
concentraciones cerebrales que por va intratecal. Aparte Tipos de cintica de absorcin. La absorcin puede ser
la mayor dificultad tcnica, estas vas conllevan un riesgo de orden 1 (o de primer orden) y de orden 0. En la ab-
de neurotoxicidad e infecciones. A pesar de estos riesgos sorcin de orden 1, la velocidad de absorcin disminuye
4. Absorcin, distribucin y eliminacin de los frmacos 55
100
100
Orden 0
Cuando la comparacin de las reas se realiza en los
Porcentaje del frmaco que
50
80
mismos pacientes y la dosis por va extravascular es igual
queda por absorber
con la cantidad de frmaco que queda por absorberse y, 3.2. Concepto de biodisponibilidad
por lo tanto, el nmero de molculas que se absorbe en La biodisponibilidad de un frmaco indica la veloci-
la unidad de tiempo disminuye con el tiempo de forma dad y la cantidad de la forma inalterada de un frmaco
exponencial. Dicha curva exponencial puede represen- que accede a la circulacin sistmica y, por lo tanto, est
tarse como una recta si se representan las concentracio- disponible para acceder a los tejidos y producir un efecto.
nes en una escala semilogartmica, siendo la constante de La cantidad absorbida suele valorarse mediante el rea
absorcin la pendiente de dicha recta (fig. 4-4). Es ca- bajo la curva (AUC) de concentraciones plasmticas o la
racterstica de la mayor parte de las formas farmacuti- fraccin de absorcin biodisponible (f), y la velocidad de
cas en las que la totalidad de las molculas administradas absorcin por la forma de esa curva expresada por la con-
estn inicialmente disponibles para absorberse, disminu- centracin mxima (Cmx) y el tiempo en que se alcanza
yendo a medida que se van absorbiendo. (tmx). La biodisponibilidad de un frmaco depende no
En la absorcin de orden 0, el nmero de molculas slo de los procesos de absorcin, sino tambin de los de
que se absorbe en la unidad de tiempo permanece cons- distribucin y eliminacin. Ahora bien, cuando la distri-
tante durante todo o la mayor parte del proceso de ab- bucin y la eliminacin se mantienen constantes, las va-
sorcin. Es caracterstica de formas de administracin, riaciones en la biodisponibilidad reflejan diferencias en
como la perfusin intravenosa continua, la administra- la absorcin del frmaco, sea en la velocidad de absor-
cin de gases anestsicos, los preparados de absorcin
mantenida intramusculares, subcutneos o drmicos y
los preparados orales de liberacin lenta, en las que el n-
mero de molculas disponibles no disminuye con el
tiempo, ya que las molculas absorbidas son respuestas a
desde el depsito.
Concentracin plasmtica
Tabla 4-2. Influencia de los alimentos sobre la absorcin oral de los frmacos
cin, en la cantidad absorbida o en ambas (fig. 4-5). La impiden la absorcin o indirectamente por producir cambios en el pH,
biodisponibilidad de los frmacos, como expresin de su la motilidad gastrointestinal o el flujo sanguneo (v. cap. 10).
absorcin, depende crticamente de la va de administra- Lo ms frecuente es que estos factores reduzcan la velocidad de ab-
cin y de la forma farmacutica utilizadas, pero puede va- sorcin, disminuyendo la concentracin mxima y alargando el tiempo
riar de unos individuos a otros, especialmente cuando en que sta se alcanza, lo que puede reducir los efectos de dosis nicas
haya factores que alteren la absorcin. (fig. 4-5). Sin embargo, cuando se administran dosis mltiples, las alte-
raciones en la velocidad de absorcin no reducen el nivel estable, por
lo que no influyen en los efectos de los frmacos con una semivida larga,
3.3. Factores que alteran la absorcin aunque pueden reducir los efectos de los frmacos con una semivida de
eliminacin muy corta en los que el efecto dependa del mximo alcan-
Las diferencias en la absorcin de los frmacos dependen princi- zado. Los factores que reducen la cantidad absorbida tambin reducen
palmente de la preparacin farmacutica y la va de administracin la concentracin mxima tras dosis nicas, pero no el tiempo en que se
(fig. 4-6), pero tambin puede ser alterada por otros factores: alcanza (fig. 4-5); tras dosis mltiples reducen el nivel estable y, por lo
tanto, los efectos (v. cap. 6).
a) Factores fisiolgicos. En el recin nacido, especialmente en el
prematuro, durante el embarazo y en el anciano puede haber altera-
ciones de la absorcin tanto por va oral (debido a alteraciones en el pH
y en la motilidad intestinal), como por va intramuscular o subcutnea
por alteraciones del flujo sanguneo (v. cap. 7). La absorcin de los fr-
macos por va oral puede alterarse con alimentos o con algn tipo con-
creto de alimentos, como las grasas. Los alimentos pueden reducir la IV
IV
Concentracin plasmtica
Concentracin plasmtica
IV. DISTRIBUCIN Tabla 4-3. Sitios de fijacin de los frmacos cidos a la alb-
mina del plasma
La distribucin de los frmacos permite su acceso a los
Sitio I (warfarina) Sitio II (diazepam)
rganos en los que debe actuar y a los rganos que los
Acenocumarol cido clofbrico
van a eliminar y condiciona las concentraciones que al- cido nalidxico cido etacrnico
canzan en cada tejido. Tiene especial importancia en la cido saliclicoa cido flufenmico
eleccin del frmaco ms adecuado para tratar enferme- Bilirrubina cido saliclicoa
Bumetanida Benzodiazepinas
Clorotiazida Cloxacilina
Clorpropamida Dicloxacilina
Porcentaje de unin Dicumarol (1) Dicumarol (2)
a las protenas Diflunisala Diflunisala
del plasma Frmaco
Fenilbutazona Flucloxacilina (2)
0 Atenolol, litio Fenitona Flurbiprofeno (1)
Flucloxacilina (1) Glibenclamidaa
Procainamida, gentamicina
Flurbiprofeno (2) Ibuprofeno (1)
Digoxina Furosemida Indometazinaa
Glibenclamidaa Ketoprofenoa
50
Penicilina G Indometazinaa Naproxenoa
Ketoprofeno (2) Probenecida
Teofilina
Naproxenoa Sulfobromoftalena
Fenobarbital Sulfamidas Tamoxifeno (2)
Sulfinpirazona Tolazamida
Carbamazepina
Tolbutamidaa Tolbutamidaa
80 Quinidina Valproato
Warfarina
Verapamilo
Sitio digitoxina Sitio tamoxifeno
Alfentanilo
Acetildigitoxina Clomifeno
90 Fenitona Digitoxina Tamoxifeno (1)
Diazxido, propranolol a
Se unen al sitio I y al sitio II; 1: sitio de unin preferente; 2: sitio de unin se-
cundario.
Clindamicina, dicloxacilina
95
Nifedipino
Tabla 4-4. Caractersticas de algunos frmacos con alta unin Habitualmente, el porcentaje de la concentracin to-
a las protenas del plasma tal del frmaco que se encuentra unido a protenas per-
Unin a Tipo de Fraccin de Volumen de
manece constante dentro de un intervalo amplio de con-
protenas protena extraccin distribucin centraciones, pero hay frmacos, como el valproato
sdico, que, cuando se utilizan concentraciones altas, sa-
Acetilsaliclicoa # I, II 11 turan los puntos de fijacin, aumentando la proporcin
Amitriptilina > 90 P 1.085 de frmaco libre.
Anfotericina B 96 A, a G 280
Clindamicina 94 56
Clofibrato # P 8 2. Distribucin en los tejidos
Clorotiazida 95 I P
Clorpromazina > 95 G 1.470 2.1. Distribucin regional
Diazepamb 99 II P 140
El frmaco disuelto en la sangre pasa de los capilares
Diazxido 90 15
a los tejidos a favor del gradiente de concentracin. Este
Dicloxacilinaa 94 II P 14
paso depende de las caractersticas del frmaco (tamao
Dicumarolb 99 I, II 11
de la molcula, liposolubilidad y grado de ionizacin), de
Diflunisal 98 I, II 8
su unin a las protenas plasmticas, del flujo sanguneo
Digitoxina 90 d P 32
del rgano, de la luz capilar, del grado de turgencia y de
Disopiramida # A, a 182
las caractersticas del endotelio capilar.
Doxiciclina 90 P 49
Un frmaco muy liposoluble acceder ms fcilmente
Fenilbutazonaa # I P 12
Fenitonab 90 I P 56
a los rganos muy irrigados, como el cerebro, el corazn,
Flurbiprofeno 100 II, I 7
el hgado o los riones, ms despacio al msculo y con
Furosemida 96 I P 21
mayor lentitud a la grasa y otros tejidos poco irrigados,
Glibenclamidab 99 I, II 11 como las vlvulas cardacas. Incluso puede haber dife-
Heparina 95 L 5 rencias dentro de un rgano, por ejemplo, entre la cor-
Ibuprofeno 99 II 10 teza y la mdula renales, o entre el hueso cortical y es-
Imipramina > 90 A, a 1.470 ponjoso. Un frmaco menos liposoluble llegar bien a los
Indometazinab 90 I, II 14 tejidos cuyos capilares son ricos en hendiduras intercelu-
Ketoprofeno 92 II 8 lares, como es el caso de los sinusoides hepticos cuyas
Lorazepam 93 II P 105 abundantes fenestraciones y hendiduras intercelulares
Naproxenoa 98 II, I 7 permiten el paso de sustancias con elevado peso molecu-
Nortriptilina 95 A, a 1.470 lar, pero tendr dificultad para acceder a los tejidos que
Prazosina 93 35 carecen de ellas, como el SNC. La inflamacin produce
Propranolol 93 A, a, L S 196 vasodilatacin y aumento de la permeabilidad capilar, lo
Sulfisoxazola 90 I P 25 que puede aumentar la concentracin alcanzada en al-
Tolbutamidab 93 I P 11 gunos tejidos. Cuando la concentracin plasmtica dis-
Valproatoa # I P 11 minuye, el frmaco pasa de nuevo de los tejidos a los ca-
Warfarinab 99 I P 11 pilares a favor del gradiente de concentracin.
Dentro de un rgano, el frmaco puede estar disuelto
Unin a protenas: #: saturable. Tipo de protena: A: albmina; I: sitio I de la en el lquido intersticial y en el agua intracelular (cuando
albmina; II: sitio II de la albmina; d: sitio digitoxina de la albmina; L: lipo-
protena; a: a-glucoprotena. accede al interior de la clula) o fijado a diversos com-
Fraccin de extraccin: G prxima a 1,0 y P prxima a 0,1.
a
Suele ser causa de desplazamiento. ponentes, como protenas o lpidos. La forma del frmaco
b
Suele ser objeto de desplazamiento. que accede al lquido intersticial del tejido celular subcu-
tneo, a las cavidades peritoneal, pleural y articular, a los
alvolos y bronquios es la forma libre, por lo que depende
de las variaciones en la unin a protenas. El acceso al in-
La fijacin a protenas es reversible y sigue la ley de terior de las clulas y a las estructuras intracelulares se
accin de masas. La cantidad de frmaco unido a pro- realiza por difusin pasiva y depende de la liposolubili-
tenas (FP) depende de la concentracin de frmaco li- dad y del grado de ionizacin que puede variar en cir-
bre (F), de la constante de asociacin (K1/K2), del nmero cunstancias patolgicas (p. ej., la acidosis).
de sitios de fijacin libres por mol de protena y de la con- La mayora de los frmacos tienen la capacidad de fi-
centracin molar de protena: jarse a determinados tejidos en los que alcanzan con-
centraciones ms altas que en el resto del organismo, in-
K1 cluso aunque estn poco irrigados, como sucede con la
acumulacin de los frmacos liposolubles en la grasa, las
F + sitios libres FP
tetraciclinas en el hueso o la griseofulvina en la piel. La
K2 fijacin intensa a ciertos tejidos puede reducir la con-
4. Absorcin, distribucin y eliminacin de los frmacos 59
Sangre
Gla
paso a la circulacin fetal y el acceso a secreciones exo- f
c Gla
crinas como lgrimas, saliva, leche o lquido prosttico,
presentan caractersticas peculiares, ya que la filtracin a LCR
travs de hendiduras intercelulares en estas reas est b
muy limitada. Por ello, el transporte de frmacos en es-
tas reas ha de realizarse por difusin pasiva o por trans- Sangre
porte activo. Adems, en algunas de estas reas hay
diferencias de pH que pueden generar un efecto de atra-
pamiento ya comentado.
3. Cintica de distribucin
Ln de concentracin
A B Cp0
Ke
Ka Ke Cp
Df
Cu
Tiempo
Cu
Modelo monocompartimental
A
CP
C
Ln de concentracin
B
a
K12 K21
Ka K13 b
D f CC
Tiempo
A Modelo bicompartimental
CPS
Ln de concentracin
B
K12 K21
a
Ka Ke
D f CC b
g
K13 K31
Tiempo
CPP
Modelo tricompartimental
Fig. 4-10. Modelos compartimentales. A) Caractersticas del modelo y constantes farmacocinticas que intervienen. B) Esquema
de un modelo fsico aplicable a los modelos compartimentales, donde puede observarse el retraso en el acceso al compartimiento
perifrico en el modelo bicompartimental, y en el acceso y el retorno al compartimiento perifrico profundo en el modelo tricom-
partimental. C) Curso temporal de las concentraciones plasmticas tras una administracin intravenosa: puede verse el carcter mo-
noexponencial, biexponencial y triexponencial para los modelos mono, bi y tricompartimental, respectivamente.
A
10,0
B
7,0
Concentracin de digoxina (ng/ml)
4,0
Digoxina 0,75 mg, IV 100
Concentracin (en %)
2,0 Tisular
10
0
4 8 12 16 20 24 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Horas Tiempo
Fig. 4-11. Disociacin entre concentraciones plasmticas y tisulares. A) Tras una inyeccin intravenosa de un frmaco bicompar-
timental hay una disociacin durante la fase distributiva entre los niveles plasmticos y los niveles tisulares (y los efectos cuando se
producen en el compartimiento perifrico). B) Tras dosis mltiples de un frmaco tricompartimental hay una disociacin entre el
momento en que se alcanzan las mximas concentraciones plasmticas y tisulares (y los efectos cuando se producen en el compar-
timiento perifrico profundo); tras la supresin, desaparece el frmaco del plasma mucho antes que de los tejidos.
62 Farmacologa humana
Df 2.000 20
Vd = Clorpromazina
Cp0 1.000
Nortriptilina
Minoxidilo 10
Digoxina
El volumen aparente de distribucin se utiliza para cal- 500 Diltiazem 5
cular la dosis inicial que debe administrarse para alcan-
200 Verapamilo
zar con rapidez niveles teraputicos en situaciones ur- Morfina
gentes. 2
100 Ranitidina
fls
Vss = Vs + (Vt ) Fig. 4-13. Volumen aparente de distribucin de algunos fr-
flt macos. Con lneas discontinuas se indica el volumen real del
plasma (unos 3 l), el lquido intersticial (unos 12 l) y el agua in-
Con frecuencia se utiliza en su lugar el volumen de distribucin du- tracelular (unos 40 l). Obsrvese que el volumen de distribu-
rante la fase , que se calcula a partir del aclaramiento (Cl) o del rea
cin de algunos frmacos es mucho mayor que el real debido a
bajo la curva (AUC) y la constante de disposicin que se comenta ms
adelante: su fuerte fijacin a los tejidos.
Cl Df
Vb = =
b AUC b
men/kg. Los edemas y los derrames pleurales y ascticos aumentan el
El volumen central se utiliza para calcular la dosis inicial en los fr- volumen de distribucin de los frmacos hidrosolubles y reducen el de
macos que actan en el compartimiento central (p. ej., tiopental, dia- los liposolubles. Por el contrario, la obesidad reduce el volumen de dis-
zepam o lidocana), mientras que el volumen en equilibrio se utiliza tribucin de los frmacos hidrosolubles y aumenta el de los liposolu-
para calcular la dosis inicial de los frmacos que actan en el compar- bles. La insuficiencia cardaca reduce el frmaco que llega a los tejidos
timiento perifrico (p. ej., digoxina). y, por lo tanto, el volumen de distribucin de los frmacos tanto hidro-
solubles como liposolubles. La acidosis aumenta el acceso al SNC y al
interior de las clulas de los cidos dbiles (lo que aumenta su volumen
3.3. Factores que alteran la distribucin de distribucin) y reduce el de las bases dbiles. Diversas circunstan-
cias patolgicas pueden alterar el acceso de los frmacos a reas con-
Los factores que alteran el volumen de distribucin influyen sobre cretas, como sucede cuando hay inflamacin de las meninges, en un abs-
la concentracin mxima que se alcanza tras una dosis nica o una do- ceso, en la artrosis u osteomielitis y en la enfermedad renal.
sis inicial, por lo que deber aumentarse sta cuando haya factores que b) Factores que alteran la unin a las protenas plasmticas. Di-
aumenten el volumen de distribucin y reducirla cuando lo disminuyan. versos factores fisiolgicos (recin nacido o anciano), patolgicos (hi-
Por el contrario, los cambios en el volumen de distribucin no afectan poalbuminemia o hiperbilirrubinemia) y numerosas interacciones pue-
el nivel estable que se alcanza tras dosis mltiples ni, por lo tanto, las den alterar la unin de los frmacos a las protenas del plasma, pero no
dosis de mantenimiento (v. cap. 6). Los factores que alteran el volumen todos afectan por igual las diversas protenas (tabla 4-5). Por ejemplo,
de distribucin pueden ser fisiolgicos, patolgicos y yatrgenos (v. en la uremia suele estar reducida la albmina, pero puede estar au-
caps. 7, 8 y 10). mentada la a-glucoprotena. Adems, puede estar alterada la capaci-
dad funcional de la protena, como sucede en la uremia en la que dis-
a) Factores que alteran el volumen real. Las variaciones de peso in- minuye la capacidad de la albmina para fijar los frmacos. Para que la
fluyen en el volumen de distribucin total, pero no alteran el volu- influencia de estos factores sea relevante se precisa que:
64 Farmacologa humana
Tabla 4-5. Factores fisiolgicos y patolgicos que alteran 3) Que la unin del frmaco a las protenas plasmticas sea mayor
las protenas plasmticas del 80 %. Debe tenerse en cuenta que la cantidad de un frmaco que
hay en el plasma, respecto al total, es de:
Disminuyen Aumentan
7 % si no se une nada a las protenas del plasma.
Albmina 12 % si se une en el 50 %.
Abscesos hepticos Ejercicio 19 % si se une en el 70 %.
Cirrosis heptica Enfermedades neurolgicas? 26 % si se une en el 80 %.
Ciruga Esquizofrenia 42 % si se une en el 90 %.
59 % si se une en el 95 %.
Edad (neonato o anciano) Hipotiroidismo
88 % si se une en el 99 %.
Embarazo Neurosis
Enfermedades gastro- Paranoia y que el aumento de la concentracin libre en los tejidos al aumentar al
intestinales Psicosis doble la concentracin libre en plasma sera:
Fibrosis qustica Tumores benignos
Histoplasmosis De 1 a 1,8 si pasa la unin a protenas del plasma del 99 al 98 % y la
Insuficiencia renal concentracin libre en plasma del 1 al 2 %.
Lepra De 1 a 1,4 si pasa la unin a protenas del 95 al 90 % y la concen-
Malnutricin grave tracin libre del 5 al 10 %.
De 1 a 1,3 si pasa la unin a protenas del 90 al 80 % y la concen-
Mieloma mltiple
tracin libre del 10 al 20 %.
Neoplasias malignas De 1 a 1,14 si pasa la unin a protenas del 80 al 60 % y la concen-
Neumona bacteriana tracin libre del 20 al 40 %.
Pancreatitis aguda De 1 a 1,11 si pasa la unin a protenas del 70 al 40 % y la concen-
Quemaduras tracin libre del 30 al 60 %.
Sndrome nefrtico De 1 a 1,06 si pasa la unin a protenas del 50 al 0 % y la concen-
Traumatismos tracin libre del 50 al 100 %.
V. ELIMINACIN
La eliminacin de un frmaco condiciona el tiempo lulares por donde pasan todas las molculas, excepto las
que tarda en alcanzarse y en desaparecer su efecto cuando de gran tamao y las unidas a las protenas plasmticas.
se administran dosis mltiples y, por lo tanto, el nmero Como consecuencia, la filtracin aumenta cuando dismi-
de tomas diarias que deben administrarse para evitar fluc- nuye la unin de los frmacos a las protenas plasmticas.
tuaciones excesivas de sus concentraciones plasmticas. La filtracin glomerular, expresada por el aclaramiento
Las diferencias en la eliminacin son la causa principal de inulina, es de 10 ml/min en el nio de un mes y medio
de la variabilidad individual en la respuesta a un frmaco y de 130 ml/min en el adulto.
y condicionan la necesidad de ajustar la dosis de mante- La secrecin tubular puede ser activa o pasiva. El trans-
nimiento cuando haya factores que la alteren. porte activo utiliza protenas transportadoras de sustan-
cias endgenas. Hay un sistema de transporte activo para
aniones orgnicos (p. ej., penicilina, probenecida, salici-
1. Metabolismo
latos o cido rico) que pueden competir entre s y otro
La mayor parte de los frmacos se metabolizan en el para cationes orgnicos que compiten igualmente entre
organismo humano a metabolitos, que pueden ser acti- s. La secrecin pasiva se realiza en la parte ms proximal
vos o inactivos. La velocidad con que se metaboliza cada del tbulo renal a favor de un gradiente de concentra-
frmaco, la variedad de sus metabolitos y su concentra- cin. La suma de la filtracin renal y de la secrecin tu-
cin dependen del patrn metablico genticamente es- bular, expresadas mediante el aclaramiento de cido pa-
tablecido de cada individuo y de la influencia de nume- raaminohiprico, es de 25 ml/min en el nio de un mes y
rosos factores fisiolgicos, patolgicos y yatrognicos que medio y de 650 ml/min en el adulto.
condicionan notables diferencias de unos individuos a La reabsorcin tubular se produce principalmente por
otros. De hecho, las diferencias en el metabolismo de los difusin pasiva cuando la reabsorcin de agua en el t-
frmacos es el factor que ms contribuye a que dosis igua- bulo proximal aumenta la concentracin de frmaco en
les den lugar a niveles plasmticos distintos en diferentes su luz, invirtiendo el gradiente de concentracin. La
individuos. Los procesos metablicos y los principales reabsorcin pasiva depende de la liposolubilidad del fr-
factores que los alteran se explican en el captulo si- maco y, por lo tanto, del pH de la orina que condiciona
guiente. el grado de ionizacin. La alcalinizacin de la orina au-
menta la eliminacin de cidos dbiles, como barbitri-
cos o salicilatos, mientras que la orina cida favorece la
2. Excrecin
eliminacin de bases dbiles, como las anfetaminas o qui-
Los frmacos se excretan, por orden decreciente de im- nidina (fig. 4-3). La relacin entre concentracin urina-
portancia, por va urinaria, va biliar-entrica, sudor, sa- ria (Cu) y plasmtica (Cp) puede deducirse de la frmula
liva, leche y epitelios descamados. La excrecin tiene in- de Henderson-Hasselbach a partir del pH plasmtico
ters en cuanto a que se trata de uno de los mecanismos (pHp) y urinario (pHu) y del pKa del frmaco.
por los que se eliminan del organismo los frmacos y sus Para cidos:
metabolitos (excrecin renal y biliar) y tambin por la po-
sibilidad de tratar enfermedades localizadas en dichos r- 1 + 10(pHu pKa)
ganos de excrecin (p. ej., infecciones urinarias). Indi- Cu/Cp =
rectamente tiene inters para valorar el riesgo que pueda 1 + 10(pHp pKa)
representar la excrecin por la leche para el lactante y
para estudiar la cintica de algunos frmacos mediante y para bases:
las determinaciones salivares de antiepilpticos, antipi-
rina o teofilina. 1 + 10(pKa pHu)
Cu/Cp =
1 + 10(pKa pHp)
2.1. Excrecin renal
Es la va ms importante de excrecin de los frmacos, La reabsorcin tubular puede llevarse a cabo tambin
siendo particularmente relevante cuando se eliminan de por transporte activo ya que los mecanismos de trans-
forma exclusiva o preferente por esta va, en forma inal- porte son bidireccionales. Por ejemplo, en el caso del
terada o como metabolitos activos. Por el contrario, es cido rico, su secrecin activa es inhibida por los salici-
poco importante en los frmacos que se eliminan princi- latos a dosis bajas, mientras que su reabsorcin activa es
palmente por metabolismo, aun cuando una parte sus- inhibida por los salicilatos a dosis altas.
tancial de sus metabolitos inactivos se eliminen por el ri-
n. La cantidad final de un frmaco que se excreta por
2.2. Excrecin biliar e intestinal: circulacin
la orina es la resultante de la filtracin glomerular y de la
enteroheptica
secrecin tubular, menos la reabsorcin tubular.
La filtracin glomerular se produce en los capilares del Excrecin biliar. Sigue en importancia a la excrecin
glomrulo renal, que poseen abundantes poros interce- urinaria y est muy relacionada con los procesos de bio-
66 Farmacologa humana
Tabla 4-6. Ejemplos de frmacos con excrecin biliar signifi- teroheptica, administrando carbn activado por va
cativa oral, con el fin de atrapar en la luz intestinal el frmaco
que pase a ella con la bilis o desde la sangre y eliminarlo
Acebutolol 5-Fluorouracilo
con las heces.
Ampicilina Hidrocortisona
Carbenoxolona Indometacina
Cefamandol Metronidazol 2.3. Otras vas de excrecin
Cefoperazona Nafcilina
Cloranfenicol Pivampicilina La excrecin a la leche puede hacer que los frmacos
Clortetraciclina Practolol lleguen al lactante y originen reacciones idiosincrsicas
Desmetilclortetraciclina Rifampicina y txicas (v. cap. 7). Los frmacos pasan a la leche sobre
Digitoxina Terbutalina todo por difusin pasiva, por lo cual el cociente leche/
Digoxina Testosterona plasma ser tanto mayor cuanto mayor sea su liposolubi-
Doxiciclina Vincristina lidad y menor sea su grado de ionizacin y unin a prote-
Estradiol
nas plasmticas. La relacin entre las concentraciones en
la leche (Cl) y en el plasma (Cp) puede deducirse de la fr-
mula de Henderson-Hasselbach a partir del pH de la
transformacin. Se produce principalmente por secrecin leche (pHl) y del plasma (pHp) y del pKa del frmaco.
activa con sistemas de transporte diferentes para sustan- Para cidos:
cias cidas, bsicas y neutras. Se eliminan principalmente
por la bilis (tabla 4-6): 1 + 10(pHl pKa)
Cl/Cp =
a) Sustancias con elevado peso molecular (al menos 1 + 10(pHp pKa)
de 325 50). La conjugacin heptica, al aadir radica-
les, eleva el peso molecular, facilitando la excrecin bi- y para bases:
liar.
b) Sustancias con grupos polares, tanto aniones 1 + 10(pKa pHl)
como cationes, que pueden ser del frmaco (principal- Cl/Cp =
mente, amonio cuaternario) o de los radicales suminis- 1 + 10(pKa pHp)
trados por el metabolismo (glucuronatos o sulfatos).
c) Compuestos no ionizables con una simetra de gru- Dado que el pH de la leche es ligeramente ms cido
pos lipfilos e hidrfilos que favorece la secrecin biliar que el de la sangre materna, el cociente leche/plasma ser
(p. ej., digitoxina, digoxina y algunas hormonas). mayor para los frmacos bsicos, similar para los neutros
d) Algunos compuestos organometlicos. y menor para los cidos.
La concentracin en la leche depende tambin de la
La excrecin biliar de algunos frmacos, como ampi- unin del frmaco a las protenas y lpidos de la leche, y
cilina y rifampicina, puede ser til en infecciones del algunos frmacos pasan a la leche mediante transporte
tracto biliar y la de digoxina y oxazepam compensa en activo.
parte la disminucin de la excrecin renal en enfermos La excrecin salival es poco importante desde el punto
renales. de vista cuantitativo y, adems, la mayor parte del fr-
Excrecin intestinal. Los frmacos pueden pasar di- maco excretado por la saliva pasa al tubo digestivo, desde
rectamente de la sangre a la luz intestinal, por difusin donde puede reabsorberse de nuevo. Los frmacos pasan
pasiva, en partes distales en que el gradiente de concen- a la saliva principalmente por difusin pasiva, por lo que
tracin y la diferencia de pH lo favorezcan. la concentracin salival es similar a la concentracin li-
Circulacin enteroheptica. Los frmacos elimina- bre del frmaco en el plasma. Este hecho permite valo-
dos a la luz intestinal en forma activa a travs de la bilis rar de una forma incruenta la velocidad de eliminacin
o del epitelio intestinal pueden reabsorberse pasiva- de frmacos como la antipirina o la cafena, que sirven
mente en el intestino a favor de un gradiente de concen- para valorar la funcin heptica. Tambin permite mo-
tracin. Tambin los metabolitos pueden contribuir a nitorizar indirectamente las concentraciones libres de al-
esta reabsorcin de frmaco mediante la accin de la flora gunos frmacos, como la fenitona, la carbamazepina o la
intestinal. Por ejemplo, ciertas bacterias poseen glucu- teofilina.
ronidasas que liberan el frmaco original de su conjugado No obstante, debe tenerse en cuenta que hay frma-
con cido glucurnico. Estos procesos dan origen a una cos, que pasan a la saliva por transporte activo, en los que
circulacin enteroheptica en que parte del frmaco que la concentracin salival es mayor que la plasmtica (p. ej.,
pasa a la luz intestinal es reabsorbido, lo que retrasa la el litio) y otros cuyo paso a la saliva depende crticamente
cada de las concentraciones plasmticas y prolonga la del pH salival (p. ej., el fenobarbital). Adems, la con-
duracin del efecto. En caso de intoxicacin, puede ace- centracin salival de los frmacos puede variar con el flujo
lerarse la eliminacin de los frmacos con circulacin en- salival, el volumen de saliva obtenido, el momento de ob-
4. Absorcin, distribucin y eliminacin de los frmacos 67
Concentracin plasmtica
Concentracin plasmtica
los enfermos renales sometidos a dilisis, as como para
acelerar la eliminacin de algunos frmacos en caso de 20
10
intoxicacin. Las caractersticas de la eliminacin por di- t1/2e
lisis se comentan en el captulo 8.
5
10
3. Cintica de eliminacin t1/2e
cin. C
D
3.1. Constante de eliminacin
Ln de la concentracin plasmtica
Concentracin plasmtica
cin renal, es saturable y las concentraciones plasmticas es posible calcular el aclaramiento de cada uno de los r-
alcanzan valores que saturan estos mecanismos. En la ci- ganos que contribuyen a eliminar el frmaco del orga-
ntica de orden 0, el descenso de los niveles plasmticos nismo, por lo que es ms prctico estimar el aclaramiento
es lineal en una representacin numrica y se mantendr corporal total (Cl) a partir de la dosis absorbida (D f) y
hasta que la concentracin plasmtica del frmaco des- del rea bajo la curva (AUC) de concentraciones plas-
cienda por debajo de la de saturacin, en cuyo momento mticas:
pasar a ser de orden 1 (fig. 4-14). En este tipo de cin-
tica mixta, denominada de Michaelis-Menten, que se co- Df
menta con ms detalle en el captulo siguiente, el des- Cl =
AUC
censo de las concentraciones plasmticas con el tiempo
depende de la dosis mxima del proceso (Dmx) y de la
El aclaramiento es una constante no compartimental,
constante de metabolismo o concentracin para la que el
es decir, independiente del comportamiento monocom-
proceso se encuentra saturado en el 50 % (Km):
partimental, bicompartimental o tricompartimental del
frmaco.
dCp Dmx Cp
=
dt Km + Cp a) Aclaramiento heptico (ClH). Depende del flujo
sanguneo heptico (QH), de la fraccin libre del frmaco
en sangre (Fls) y de la capacidad metablica del hepato-
3.3. Constantes de disposicin cito o aclaramiento intrnseco (Cli).
En el modelo monocompartimental, el descenso de los niveles plas-
mticos tras una administracin intravenosa depende de la constante QH Fls Cli
de eliminacin (fig. 4-10). ClH =
En el modelo bicompartimental, el descenso de las concentraciones QH + (Fls Cli)
plasmticas tras una administracin intravenosa depende tanto de los
procesos de distribucin como de eliminacin que se consideran con-
En funcin de su fraccin de extraccin heptica y de su unin a las
juntamente como procesos de disposicin. Este descenso es biexpo-
protenas plasmticas, los frmacos pueden clasificarse en tres grupos
nencial con dos constantes de disposicin a y b, que dependen de los
(fig. 4-15 y tabla 4-7):
procesos de distribucin del compartimiento central al perifrico (K12),
de retorno del compartimiento perifrico al central (K21) y de elimina-
1) Frmacos dependientes del flujo sanguneo heptico. Tienen una
cin (Ke). La cada rpida a depende principalmente del paso de los
alta fraccin de extraccin heptica, mayor de 0,8 (tabla 4-8), por lo que
frmacos del compartimiento central al perifrico (fase distributiva),
el aclaramiento intrnseco es mucho mayor que el flujo sanguneo he-
pero tambin del retorno y de la constante de eliminacin. La cada
ptico, por lo que:
lenta b se inicia cuando se ha establecido el equilibrio entre el compar-
timiento central y perifrico (fase posdistributiva) y depende princi-
ClH = QH
palmente de los procesos de eliminacin (aunque tambin intervienen
el paso de los frmacos a los tejidos y su retorno), cumplindose que:
Por lo tanto, su aclaramiento heptico depende crticamente del
a + b = K12 + K21 + Ke flujo sanguneo heptico y es relativamente independiente de los cam-
bios en la capacidad metablica y en la unin a las protenas del plasma,
por lo que se los denomina de eliminacin no restrictiva. Debe tenerse
La constante de disposicin y su inversa, la semivida de elimina-
en cuenta que aunque slo el frmaco libre pasa al hepatocito, el tiempo
cin , desempean el papel de Ke en el modelo monocompartimental,
que tarda en liberarse nuevo frmaco desde las protenas del plasma es
rigiendo el tiempo que tarda en alcanzarse el nivel estable o en desa-
de unos pocos milisegundos, reponiendo continuamente el frmaco que
parecer los efectos (fig. 4-10). Como ya se ha descrito en el apartado so-
se va metabolizando.
bre modelos compartimentales, puede haber una disociacin entre ni-
2) Frmacos dependientes de la capacidad metablica. Tienen una
veles y efectos durante la fase a cuando el lugar de accin se encuentra
baja fraccin de extraccin (menor de 0,2), por lo que el aclaramiento
en el compartimiento perifrico.
intrnseco es mucho menor que el flujo sanguneo heptico, y una po-
En el modelo tricompartimental, la cada de las concentraciones
bre unin a las protenas del plasma (menor del 20 %), por lo que:
plasmticas es de tipo triexponencial, es decir, adems de las fases de
disposicin a y b, hay una tercera fase de disposicin ultralenta (deno-
minada p o g), que depende principalmente del retorno del comparti- ClH = Cli
miento perifrico profundo al central. Esta intensa fijacin tisular es la
responsable de que, cuando se inicia el tratamiento, se alcance el efecto Por lo tanto, su aclaramiento heptico depende de la capacidad me-
mximo ms tarde que el nivel estable y que, cuando se suprime, dure tablica del hepatocito, pero es relativamente independiente de los cam-
el efecto ms que las concentraciones plasmticas. bios en el flujo sanguneo heptico y en la unin a las protenas plas-
mticas.
3) Frmacos dependientes de la capacidad metablica y de la unin
3.4. Aclaramiento a las protenas plasmticas. Tienen una baja fraccin de extraccin y una
alta unin a protenas (mayor del 80 %), por lo que:
El aclaramiento (Cl)de un frmaco por un rgano in-
ClH = Fls Cli
dica la capacidad de ese rgano para eliminarlo. Se ex-
presa mediante el nmero de mililitros de plasma que el Por lo tanto, su aclaramiento heptico depende de los cambios en la
rgano aclara (es decir, de los que elimina totalmente capacidad metablica y de la mayor o menor unin a las protenas plas-
el frmaco) en la unidad de tiempo. Habitualmente, no mticas, por lo que se les denomina de eliminacin restrictiva.
4. Absorcin, distribucin y eliminacin de los frmacos 69
Dependientes del flujo sanguneo heptico Tabla 4-8. Ejemplos de frmacos con fraccin de extraccin
heptica o renal baja, intermedia y alta
Heptica
cido saliclico cido acetilsaliclico Alprenolol
Fraccin de extraccin
Fraccin Unin
de extraccin a protenas
Frmaco heptica del plasma b) Aclaramiento renal (ClR). Se calcula a partir de la
orina recogida durante un perodo mayor de 5 semividas
Dependientes del flujo sanguneo heptico de eliminacin del frmaco, dividiendo la cantidad de
Clormetiazol 0,90 64 frmaco eliminada por la orina (concentracin del fr-
Labetalol 0,70 50
maco en la orina por el volumen de orina) por la con-
Lidocana 0,70 45-80
Pentazocina 0,80 60-70 centracin plasmtica media durante ese perodo (Cp) y
Petidina 0,50 65-75 por el tiempo durante el cual se ha recogido la orina (t):
Propranolol 0,64 93
Cu Vu
Dependientes de la capacidad metablica ClR =
Amilobarbital 0,03 61 Cp t
Antipirina 0,07 10
Cloranfenicol 0,28 60-80 A su vez, la concentracin plasmtica media durante
Paracetamol 0,43 <5
ese perodo se calcula dividiendo el rea bajo la curva en-
Teofilina 0,09 50-60
Tiopental 0,28 72-86
tre el tiempo de recogida de la orina, por lo que:
Por ello, al igual que en el aclaramiento heptico, los fr- la distribucin del frmaco, expresada por su volumen
macos con una alta fraccin de extraccin renal son re- aparente de distribucin:
lativamente insensibles a los cambios en la unin a las
protenas plasmticas, es decir, tienen eliminacin no res- Ke = Cl/Vd
trictiva, mientras que los que se eliminan solamente por
filtracin dependen de la mayor o menor unin a las pro- y tambin:
tenas del plasma, es decir, tienen eliminacin restrictiva
(tabla 4-8). En este caso, puede calcularse el aclaramiento t1/2e = 0,693 Vd/Cl
renal del frmaco libre:
Por lo tanto, la constante de eliminacin de un frmaco
Cu Vu aumenta con el aclaramiento y disminuye con el volumen
ClR libre = de distribucin, sucediendo lo contrario con la semivida
AUC libre
de eliminacin (tabla 4-9).
Si se conoce la constante de eliminacin y el volumen
Si conocemos el aclaramiento total del frmaco y su
aparente de distribucin de un frmaco, puede calcularse
aclaramiento renal, podemos valorar la importancia del
su aclaramiento:
aclaramiento extrarrenal restando ambos:
Cl = Ke Vd
Cl extrarrenal = Cl total ClR
y en el modelo bicompartimental:
Y dado que la mayora de los frmacos se eliminan por
metabolismo y excrecin renal, el aclaramiento extrarre-
nal nos permite estimar de forma indirecta el aclara- Cl = Ke Vc
miento heptico:
y tambin:
ClH = Cl total ClR
Cl = b Vss
3.5. Relacin entre constante de eliminacin, Sin embargo, no debe confundirse esta relacin mate-
aclaramiento y volumen de distribucin mtica con una relacin de causalidad ya que el aclara-
La velocidad de eliminacin de un frmaco depende miento no depende de la constante de eliminacin y del
de la capacidad excretora de los rganos de excrecin volumen de distribucin, sino que es la constante de eli-
y de la concentracin en el plasma que accede a estos r- minacin, la que depende del aclaramiento y del volumen
ganos. A su vez, para una misma cantidad de frmaco en de distribucin.
el organismo, la concentracin plasmtica depende del
volumen aparente de distribucin. Por ello, la constante 3.6. Factores que alteran la eliminacin
de eliminacin puede considerarse la resultante secun-
daria de dos procesos primarios: la capacidad de elimi- En la tabla 4-10 se resumen los factores individuales, ambientales,
patolgicos y yatrognicos que pueden influir en la eliminacin de los
nacin del organismo, expresada por el aclaramiento, y frmacos, que se comentan con ms detalle en los captulos 7 y 8.
Los factores que reducen la funcin renal y/o heptica, sea por in-
madurez, involucin, enfermedad o interacciones, reducen el aclara-
miento de los frmacos y por ello se alcanzan niveles estables ms al-
tos que pueden ser txicos. Para evitarlo debern utilizarse dosis de
mantenimiento menores y/o intervalos de administracin ms prolon-
Tabla 4-9. Relacin entre aclaramiento, volumen de distribu-
gados.
cin, constante de eliminacin y semivida de eliminacin La influencia de estos factores sobre la constante de eliminacin de-
pende de que afecten o no simultneamente el volumen de distribucin:
Frmaco distribuido en
si no lo alteran, la reduccin del aclaramiento se acompaa de una dis-
Agua Agua Agua minucin proporcional de la constante de eliminacin, pero si alteran
plasmtica extracelular corporal total el volumen de distribucin, los cambios en la semivida de eliminacin
Aclaramiento (3 l) (12 l) (40 l) sern la resultante de los cambios en el aclaramiento y en el volumen
de distribucin. Por ejemplo, en la insuficiencia renal moderada, en que
Reabsorcin parcial 0,01 min1 0,0025 min1 0,00073 min1 no vara el volumen de distribucin de la digoxina, la disminucin del
(p. ej., 30 ml/min) (69 min) (277 min) (947 min) aclaramiento renal de digoxina se acompaa de un alargamiento de su
Filtracin glomerular 0,043 min1 0,011 min1 0,0032 min1 semivida de eliminacin. Sin embargo, en la insuficiencia cardaca, en
(130 ml/min) (16 min) (64 min) (219 min) que tambin est reducido el volumen de distribucin, la disminucin
Secrecin tubular 0,22 min1 0,054 min1 0,016 min1 del aclaramiento se acompaa tan slo de un ligero aumento de sus se-
(p. ej., 650 ml/min) (3 min) (13 min) (44 min) mividas de eliminacin (p. ej., de la lidocana o la procainamida).
Una reduccin en la unin a protenas repercutir en el aclaramiento
Las cifras son los valores de Ke. Los valores entre parntesis corresponden a de un frmaco y, por lo tanto, en sus concentraciones plasmticas en
la semivida de eliminacin. funcin de sus caractersticas de distribucin y eliminacin:
4. Absorcin, distribucin y eliminacin de los frmacos 71
Concentracin plasmtica
Nio
Anciano 0,1
Concentracin libre
Hbitos dietticos
Otros hbitos 0,05
Ejercicio fsico
Ingesta de alcohol
Hbito de fumar
Embarazo
0,01
2. Factores ambientales
Ritmos circadianos 0,005
Exposicin ambiental 0 1 2 3 4 1 2 3 4
0 1 2 3 4
Tiempo en semividas
3. Factores patolgicos
Obesidad Frmaco
Enfermedad renal
Desplazante
Enfermedad heptica
Insuficiencia cardaca B
Enfermedad tiroidea 1,0
Concentracin total
Alteraciones en la unin a protenas de frmacos con elimi-
0,5
nacin restrictiva
Concentracin plasmtica
4. Interacciones
Induccin enzimtica 0,1
Inhibicin enzimtica
Competicin por el transporte activo renal Concentracin libre
Cambios del pH urinario
0,02
0,01
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