Biologia e Fisiologia Celular

UNIDADE 7
SINALIZAO CELULAR

1. VISO GERAL
A sinalizao celular um mecanismo de comunicao entre as clulas que se encontra
presente nas mais diversas formas de vida, desde organismos unicelulares, como bactrias,
fungos e protozorios, at seres multicelulares. Em organismos procariotos, a sinalizao extra e
intracelular crucial para o controle de diversos processos, tais como a formao do biofilme e a
virulncia. J em organismos eucariotos unicelulares, a sinalizao celular pode ser responsvel
pelo controle da reproduo sexual ou dos mecanismos de diferenciao celular, sendo
geralmente controlada por fatores ambientais. A complexidade dos organismos multicelulares
exibe um elevado grau de sofisticao extremamente dos sistemas de sinalizao celular, que
esto presentes na fertilizao, desenvolvimento embrionrio, morfognese e organognese,
crescimento, regulao do perodo reprodutivo, resposta aos estmulos ambientais, manuteno
da homeostasia e outros processos vitais.
O mecanismo de sinalizao celular envolve a participao de uma clula sinalizadora,
responsvel pela produo e, na maioria dos casos, liberao de uma molcula sinalizadora,
denominada ligante, e uma clula-alvo, que apresenta receptores (protenas que reconhecem
especificamente o ligante) que sero responsveis pela propagao do sinal e conseqente
resposta celular. A natureza qumica dos ligantes bastante diversa, incluindo desde gases, como
o xido ntrico, at pequenas molculas hidrofbicas, como lipdeos e esterides, ou mesmo
peptdeos e protenas. Por outro lado, os receptores celulares so protenas especficas que
podem estar localizadas nas membranas celulares ou solveis no citosol ou ncleo celular.
Vamos, a partir da prxima seo, conhecer melhor estes mecanismos de sinalizao
celular.

2. FORMAS DE SINALIZAO CELULAR

Existem diferentes formas de comunicao celular (figura 7.1). Cada forma de sinalizao
est presente em um diferente sistema biolgico ou microambiente, sendo o tipo de sinalizao
determinante para o sucesso da resposta ao estmulo. As formas de sinalizao celular so:

a) Sinalizao Dependente de Contato. Neste tipo de sinalizao tanto os ligantes quanto os

receptor so protenas integrais da membrana plasmtica. No ocorre liberao do ligante para
o meio extracelular. Em alguns casos, um segundo mensageiro transmitido de uma clula
para outra, atravs de canais proticos (junes comunicantes) presentes nas membranas das
duas clulas.

b) Sinalizao Parcrina. A molcula sinalizadora liberada no meio extracelular, ativando

somente clulas vizinhas e que expressam o receptor para o ligante, presentes no mesmo
microambiente. Este tipo de sinalizao muito comum nos processos alrgicos e
inflamatrios. Como exemplos de ligantes envolvidos na sinalizao parcrina podem citar a
histamina e as citocinas.

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c) Sinalizao Autcrina. Neste tipo de sinalizao, a molcula sinalizadora liberada no meio

extracelular, atravs de exocitose, ativando a prpria clula que liberou o ligante. Esta forma
de sinalizao celular comumente encontrada em clulas do sistema imunolgico, onde
podemos destacar a citocina IL-2,que controla, entre outros fatores, a proliferao celular em
resposta a um estmulo antignico.

d) Sinalizao Sinptica. A molcula sinalizadora liberada no meio extracelular, ativando

somente uma nica clula, que se encontra presente na juno sinptica. Neste caso, a
molcula sinalizadora denominada neurotransmissor. A clula sinalizadora sempre uma
clula nervosa, e a clula-alvo pode ser outra clula nervosa, uma clula muscular ou uma
clula de uma glndula endcrina, por exemplo. So diversos os neurotransmissores
envolvidos na sinalizao sinptica, entre os quais podemos destacar: a acetilcolina, a
dopamina, a serotonina, a histamina, o glutamato, o cido -aminobutrico (GABA), a
adrenalina e a melatonina.

e) Sinalizao Endcrina. Nesta forma de sinalizao, a molcula sinalizadora liberada no meio

extracelular, atingindo a corrente sangunea. As clulas-alvo encontram-se em tecidos ou
mesmo rgo e sistemas distantes da clula sinalizadora, que recebe o nome de clula
endcrina. Neste caso, a molcula sinalizadora conhecida como hormnio.

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Figura 7.1 Esquema ilustrativo das formas de sinalizao celular . (A) De contato; (B) Parcrina;
(C) Autcrina; (D) Endcrina.

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:: FIQUE LIGADO!! ::

A diapedese (figura 7.2) um processo fisiolgico onde os glbulos brancos deixam

a circulao sangunea em direo a um tecido danificado ou infectado. O processo
comea com a expresso de protenas na superfcie da clula endotelial que
revestem internamente os vasos sanguneos. Estas protenas, denominadas
Selectinas, so reconhecidas por protenas integrais da membrana plasmtica de
certos leuccitos, conhecidas como Integrinas, que, em uma sinalizao do tipo
dependente de contato, promove a adeso do leuccito parede vascular do vaso e
uma profunda alterao morfolgica no glbulo branco, permitindo assim, que o
mesmo atravesse o endotlio capilar e chegue ao local da infeco ou do dano
tecidual.

Figura 7.2 Esquema ilustrativo da diapedese.

Modificado de
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/4/41/NeutrophilerAktion.png

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3. ESPECIFICIDADE E MULTIPLICIDADE DE SINAIS

A molcula sinalizadora (ligante) s capaz de induzir uma resposta nas clulas que
expressam o receptor especfico para aquela molcula sinalizadora. Assim, clulas que no
expressam o receptor no respondem ao sinal mediado pela molcula sinalizadora. Isso permite
com que os organismos multicelulares controlem qual(ou quais) tipo(s) celular(es) ir(o)
responder a um determinado estmulo, permitindo uma coordenao adequada do status
fisiolgico do organismo.
Uma mesma molcula sinalizadora capaz de induzir a resposta em diferentes tipos
celulares, desde que eles apresentem receptores especficos para a molcula sinalizadora, que
podem ou no ser do mesmo tipo (ou famlia). O tipo de resposta, em cada clula-alvo, neste
caso, ir depender da especificidade da clula-alvo. Um dos exemplos mais marcantes a
resposta acetilcolina pelas clulas musculares cardacas, clulas musculares esquelticas e
clulas das glndulas salivares. As clulas musculares cardacas e as clulas musculares
esquelticas possuem um tipo distinto de receptor da acetilcolina. Assim, enquanto que nas
clulas musculares cardacas, a acetilcolina promove o relaxamento muscular, nas clulas
musculares esquelticas, o estmulo pelo mesmo ligante promove a contrao da musculatura.
Por outro lado, as clulas das glndulas salivares possuem o mesmo tipo de receptor das clulas
musculares cardacas, e quando estimuladas pela acetilcolina respondem com a secreo salivar.
Sob o ponto de vista fisiolgico, geralmente, a resposta celular depende de um conjunto
de sinais mltiplos e no de apenas um nico sinal mediado por uma nica molcula. Ou seja, a
resposta final o somatrio de estmulos ao qual uma determinada clula est submetida. Em
alguns casos, a ausncia de um estmulo modifica completamente a fisiologia celular, podendo,
inclusive, levar a clula morte.

:: FIQUE DE OLHO!! ::

A velocidade de resposta de uma clula a um determinado estmulo

depende da presena (expresso), ou no, da(s) protena(s) envolvida(s) na
efetivao da resposta. A reposta pode ser imediata quando requerer apenas a
alterao da funo de uma determinada protena (protena envolvida na
resposta celular e que j se encontra expressa na clula). Por outro lado, a
resposta pode ser lenta quando o estmulo extracelular requerer a alterao da
expresso gnica, e conseqente sntese da(s) protena(s) envolvida(s) na
resposta celular. Na resposta imediata, a clula responde ao estmulo em
questo de segundos ou minutos, j na resposta lenta, o estmulo s se tornar
efetivo aps minutos ou horas aps a ativao do receptor e disparo da
sinalizao.

4. RECEPTORES CELULARES

Os receptores celulares so classificados com relao sua localizao celular, podendo

ser receptores de superfcie celular ou receptores intracelulares.

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4.1. RECEPTORES DE SUPERFCIE CELULAR

Os receptores de superfcie celular so protenas integrais transmembrana, presentes na

membrana citoplasmtica. O domnio exoplasmtico responsvel pela interao com o ligante
extracelular, que normalmente uma molcula de carter hidroflico. A interao do ligante com
este domnio promove alteraes conformacionais na protena que se refletem no domnio
citoslico. So tais mudanas conformacionais que sero responsveis pela propagao do sinal
para o meio intracelular, permitindo, assim, que a clula responda ao estmulo externo. Existem
trs grandes classes de receptores de superfcie celular:

a) Receptores acoplados canais inicos. Neste caso, os prprios receptores atuam como
canais inicos e a sua interao com os ligantes extracelulares que regula o fluxo inico
atravs do canal. Dois exemplos deste tipo de receptores so os receptores de acetilcolina da
clula muscular esqueltica, que atuam como um canal de sdio, e os receptores gabargicos
expressos nos neurnios, que ao se ligarem ao neurotransmissor inibitrio GABA, promovem
o influxo de ons cloreto e a conseqente hiperpolarizao da membrana plasmtica da clula
neuronal.

b) Receptores acoplados Protena G. Estes receptores constituem a maior famlia de receptores

de superfcie celular, sendo agrupados em seis classes distintas. So protenas integrais
multipasso, com sete domnios transmembranares. A ligao do ligante com estes receptores
promove uma mudana conformacional no receptor e conseqente ativao de uma protena
intracelular trimrica, denominada Protena G. Esta protena responsvel pela propagao do
sinal dentro da clula, que pode ser feito pela ativao de enzimas especficas, tais como a
Fosfolipase-C ou a Ciclase de Adenilil, ou pela induo da abertura de canais inicos na
membrana plasmtica.

c) Receptores com Atividade Enzimtica. Esta classe de receptores inclui receptores com
atividades enzimticas intrnsecas, ou seja, cuja cadeia polipeptdica do receptor possui um
domnio de localizao citoslica com atividade enzimtica, e receptores com atividade
enzimtica extrnseca, onde a atividade enzimtica encontra-se em uma protena perifrica
associada ao receptor pelo lado citoslico da membrana. Os receptores com atividade
enzimtica intrnseca so divididos em: receptores tirosina-cinase; receptores serina-treonina-
cinase; receptores histidina-cinase; receptores tirosina-fosfatase; e receptores guanilil-ciclase.
Essa diviso baseia-se na atividade cataltica presente no receptor. Os receptores que
apresentam atividade cinase (ou quinase) promovem a fosforilao da protena alvo (adio de
um grupamento fosfato a um resduo de aminocido de uma protena). Os receptores com
atividade fosfatase removem um grupamento fosfato da protena-alvo e os receptores guanilil-
ciclase convertem GTP (trifosfato de guanosina) em GTPc (trifosfato cclico de guanosina). J
os receptores com atividade extrnseca esto associados enzimas com atividade tirosina-
cinase.

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:: SAIBA MAIS... ::

A propagao do sinal no interior da clula tem por objetivo final a alterao

da atividade de protenas responsveis pela resposta ao estmulo externo, ativando-
as ou inibindo-as. Na sinalizao mediada por receptores com atividade enzimtica
do tipo cinase ou fosfatase, a alterao conformacional das protenas finais da
cascata de sinalizao (protenas da resposta) ocorre por ao direta das enzimas da
via de sinalizao (fosforilao ou desfosforilao), levando modificao do estado
fisiolgico da clula.
Em alguns casos, entretanto, a ativao de protenas da cascata de
sinalizao ou mesmo da protena envolvida na resposta celular mediada por
molculas que so geradas pela ativao do receptor pelo estmulo extracelular ou
por ons que tem a sua concentrao citoslica aumentada em resposta ao estmulo
do receptor e das protenas da cascata de sinalizao. Essas molculas ou ons so
denominados segundo mensageiros e incluem: carboidratos (trifosfato de inositol ou
IP3), lipdeos (ceramida, eicosanides, diacilglicerol ou DAG), nucleotdeos cclicos
(monofosfato de adenosina ou AMPc e monofosfato de guanosina ou GPMc) e ons
(clcio). O clcio se destaca entre os segundo mensageiros, sendo seu papel
relevante em diversas atividades celulares, tais como: contrao muscular,
proliferao celular e fertilizao, entre dezenas de outras. O aumento da
concentrao citoslica do on clcio ativa diversas enzimas, diretamente, ou
mediante a interao destas enzimas com uma protena intracelular denominada
2+
Calmodulina. A ligao do on clcio com a Calmodulina, forma o complexo Ca -
Calmodulina, que responsvel pela ativao uma srie de protenas com atividade
cinase ou fosfatases.

:: FIQUE POR DENTRO!! ::

O bioqumico americano Earl Wilbur Sutherland Jr., ao estudar o

mecanismo de ao da adrenalina (epinefrina), foi o primeiro pesquisador a
identificar um segundo mensageiro celular, o AMPc. Em 1971, Earl Sutherland Jr.
foi contemplado com o Prmio Nobel em Fisiologia e Medicina pelas suas
contribuies para a cincia.

4.2 RECEPTORES INTRACELULARES

Os receptores intracelulares podem estar localizados tanto no citoplasma quanto no

nucleoplasma. Estes receptores so ativados pela interao com ligantes de carter hidrofbico,
entre os quais podemos destacar: o cortisol, o estrognio, a testosterona, o hormnio tireoidiano,
a vitamina D, e o cido retinico, entre outros. Os receptores intracelulares so fatores de
transcrio, ou seja, so protenas que controlam a expresso gnica, estando, portanto,
obrigatoriamente envolvidos na resposta lenta ao estmulo extracelular.
Os receptores intracelulares possuem quatro domnios funcionais muito importantes: o
domnio de ligao ao ligante, o domnio de ligao protena inibitria; o domnio de ligao ao
DNA; e o domnio de ativao da transcrio. Tais receptores formam heterodmeros com
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protenas inibidoras, que impedem a interao do receptor com o DNA ou impedem o

deslocamento do receptor, do citosol para o interior do ncleo, e a sua subsequente interao
com o DNA. A interao entre o ligante e o receptor ocorre atravs do domnio de ligao ao
ligante, que promove uma mudana conformacional no receptor, liberando a protena inibidora.
Uma vez no ncleo, o receptor passa a interagir diretamente com o DNA atravs do seu domnio
de ligao ao DNA e uma vez ligado ao DNA passa a recrutar diversas protenas, conhecidas
como Fatores Gerais da Transcrio, que sero responsveis pela expresso do gene alvo. Estas
protenas so recrutadas para o gene alvo pelo domnio de ativao da transcrio. A resposta
segue, ento, com a sntese do RNAm e a consequente traduo deste RNAm no citosol, gerando
a protena responsvel pela resposta celular ao estmulo extracelular.

:: FIQUE LIGADO!! ::

Existe uma srie de protenas integrais de membrana, presentes no

sistema de endomembranas, que tambm atuam como receptores. O receptor de
IP3 expresso na membrana do retculo endoplasmtico, e que responsvel pela
mobilizao do clcio reticular e conseqente elevao dos nveis citoslicos deste
on, um exemplo destes receptores. O IP3 gerado em respostas celulares
mediadas por receptores de superfcie celular que envolvem a ativao da enzima
fosfolipase-C. Esta enzima promove a clivagem do fosfolipdeo fosfatidilinositol 4,5-
bifosfato (PIP2), gerando dois subprodutos, o DAG e o IP3. O DAG um lipdeo que
permanece na membrana e ativa a enzima PKC (Protena Cinase-C), enquanto que
o IP3 um carboidrato que se difunde no citosol e se liga m receptores presentes na
face citoslica da membrana reticular. Tais receptores so receptores atuam como
canais de clcio e permitem o efluxo do clcio reticular e conseqente aumento da
concentrao deste on no citosol. Apesar da localizao intracelular, tais
receptores no so includos na categoria de receptores intracelulares, uma vez que
somente os receptores que se ligam a ligantes extracelulares so classificados como
tal.

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Nos endereos abaixo voc vai encontrar timas animaes sobre

sinalizao celular. Aproveite e exercite um pouco sobre o seu conhecimento sobre a
lngua inglesa.

Receptores Acoplados Protena G:

http://highered.mcgraw-
hill.com/sites/0072507470/student_view0/chapter17/animation__membrane-
bound_receptors_that_activate_g_proteins.html

Receptores Acoplados Protena G e Canais de Clcio

http://highered.mcgraw-
hill.com/sites/0072507470/student_view0/chapter17/animation__membrane-
bound_receptors__g_proteins__and_ca2__channels.html

O Segundo Mensageiro AMPc

http://highered.mcgraw-
hill.com/sites/0072507470/student_view0/chapter17/animation__second_messenger_
_camp.html

Receptores Intracelulares e Controle da Expresso Gnica

http://glencoe.mcgraw-
hill.com/sites/9834092339/student_view0/chapter9/how_intracellular_receptors_regula
te_gene_transcription.html

Comunicao Hormonal

http://highered.mcgraw-
hill.com/sites/0072507470/student_view0/chapter17/animation__hormonal_communic
ation.html

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