ACTUALIZACIN
Pruebas serolgicas en
enfermedades autoinmunes
F.J. Lpez-Longo y L. Carreo
Servicio de Reumatologa. Hospital General Universitario Gregorio Maran. Universidad Complutense. Madrid. Espaa.
Palabras Clave:
- Anticuerpos antinucleares
- Factor reumatoide
- Anticuerpos antifosfolpidos
- Anticuerpos anticitoplasma
de neutrfilo
- Anticuerpos antiprotenas
citrulinadas
Keywords:
- Antinuclear antibodies
- Rheumatoid factor
- Antiphospholipid antibodies
- Antineutrophil cytoplasmic
- Anticitrullinated proteins
Concepto
En general, no existen pruebas sensibles y especficas que nos
permitan confirmar el diagnstico o establecer el pronstico
de las enfermedades reumticas. Las enfermedades inflama-
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Resumen
Las enfermedades inflamatorias del tejido conjuntivo sistmicas, conocidas como colagenosis o
conectivopatas, se caracterizan por la produccin de anticuerpos dirigidos contra estructuras ce-
lulares propias. Estos autoanticuerpos suelen reconocer componentes de los ncleos celulares y
se denominan genricamente anticuerpos antinucleares, pero pueden reconocer antgenos del
citoplasma o de las membranas celulares y protenas extracelulares. Se consideran criterios de
clasificacin de enfermedad los anticuerpos antinucleares, anti-ADN nativo, anti-Sm y antifosfol-
pido en el lupus eritematoso sistmico; los anticuerpos antitopoisomerasa 1 y anticentrmero en la
esclerodermia; los anticuerpos antisintetasas caractersticos de polimiositis en el sndrome antis-
intetasa; los anticuerpos anti-U1RNP en la enfermedad mixta del tejido conectivo; los anticuerpos
antinucleares; el factor reumatoide y los anticuerpos anti-Ro/SS-A y anti-La/SS-B en el sndrome
de Sjgren; el factor reumatoide en la artritis reumatoide; los anticuerpos antifosfolpidos en el sn-
drome antifosfolpido y los anticuerpos anticitoplasma de neutrfilo en las vasculitis de pequeo
vaso o glomerulonefritis necrotizantes.
Abstract
Serological tests fin autoimmune diseases
Systemic inflammatory disorders of the connective tissue, also known as connective tissue
diseases are characterized by the production of antibodies directed against one's own cellular
structures. These autoantibodies which usually recognize nuclear components are called
generically antinuclear antibodies (ANAs). However, they can also recognize either cytoplasmic
antigens or cell membrane antigens and extracellular proteins. The following ANAs are considered
disease classification criteria: anti-native double-stranded (ds)DNA, anti-Sm, and antiphospholipid
for systemic lupus erythematosus; anti-topoisomerase 1 and anticentromere for scleroderma;
antisynthetases, which are characteristic of polymyositis, for antisynthetase syndrome; anti-U1
ribonucleoproteins (RNP) in mixed connective tissue disease; ANAs, rheumatoid factor (RF), and
anti-Ro/SS-A and anti-La/SS-B in Sjgrens syndrome; RF in rheumatoid arthritis; antiphospholipid
in antiphospholipid syndrome; and antineutrophil cytoplasmic (ANCA) for small vessel vasculitis
and necrotizing glomerulonephritis.
torias del tejido conjuntivo sistmicas, conocidas como cola-
genosis o conectivopatas, se caracterizan por la produccin de
anticuerpos dirigidos contra estructuras celulares propias. La rela-
cin de los autoanticuerpos con el desarrollo de la enferme-
dad es variable y su papel patognico real es controvertido.
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Parece claro que la presencia de autoanticuerpos por s mis-
ma no supone enfermedad y niveles bajos de inmunoglobu-
linas (Ig), especialmente de baja afinidad y de clase IgM, son
un hecho fisiolgico en la respuesta inmunolgica. Solo
cuando aumenta la concentracin, la afinidad y el subtipo
pueden considerarse patolgicos. En estos casos deben cum-
plir los criterios bsicos que asocian los anticuerpos con la
patogenia de la enfermedad, esto es, se relacionan con la ac-
tividad y las manifestaciones clnicas, se localizan en las lesio-
nes y su transferencia pasiva reproduce la enfermedad1-3.
El significado clnico de estos autoanticuerpos puede
variar dependiendo de las poblaciones estudiadas y de las
tcnicas de deteccin, que no siempre son equivalentes. Las
diferencias se deben a las condiciones de unin entre el anti-
cuerpo y el antgeno en cada mtodo y a las modificaciones
que pueden producirse en los procesos de preparacin o pu-
rificacin del antgeno. Por ello, se ha recomendado identifi-
car los anticuerpos con dos tcnicas independientes, utilizan-
do rutinariamente sueros positivos y negativos conocidos1-4.
Clasificacin
Los autoanticuerpos que se producen espontneamente en
las enfermedades inflamatorias del tejido conjuntivo suelen
reconocer componentes de los ncleos celulares y se deno-
minan genricamente anticuerpos antinucleares (AAN), pero
pueden reconocer antgenos del citoplasma o de las mem-
branas celulares y protenas extracelulares (tabla 1). En la
prctica, es ms til clasificar los autoanticuerpos por las en-
fermedades relacionadas (tabla 2). Los principales autoanti-
cuerpos son los AAN, los anticuerpos anticitoplasmticos
(AAC), los anticuerpos anticitoplasma de neutrfilo (ANCA),
los anticuerpos antifosfolpidos (AAF), el factor reumatoide
(FR) y los anticuerpos dirigidos contra protenas citrulinadas
(AAPC)1-7.
Anticuerpos antinucleares
Los AAN pueden clasificarse, de acuerdo con la estructura
reconocida, en anticuerpos dirigidos contra nucleosomas,
protenas no histonas asociadas al cido desoxirribonucleico
(ADN), protenas no histonas asociadas al cido ribonuclei-
co (ARN) o antgenos ENA (extractable nuclear antigen) y nu-
clolos.
La frecuencia de los anticuerpos depende de la seleccin
de los pacientes y de la tcnica de deteccin. La mayora de
los AAN y de los AAC se detectan conjuntamente mediante
tcnicas de inmunofluorescencia indirecta (IFI) sobre cortes
de tejidos animales o una monocapa de clulas HEp-2. La
deteccin de los AAN por IFI es uno de los criterios de cla-
sificacin del lupus eritematoso sistmico (LES), pero no son
especficos de dicha enfermedad. La frecuencia de AAN en la
poblacin general aumenta con la edad y es mayor cuando se
utilizan clulas HEp-2 como sustrato. Los ttulos iguales o
superiores a 1:160 sobre tejido congelado y 1:640 sobre c-
lulas HEp-2 suelen detectarse en pacientes con EITC. En
otras enfermedades inflamatorias, hepticas, infecciosas
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PRUEBAS SEROLGICAS EN ENFERMEDADES AUTOINMUNES
TABLA 1
Clasificacin de los autoanticuerpos
Anticuerpos antinucleares
Anticuerpos dirigidos contra membrana y matriz nuclear
Ac. antilminas A/B/C (70KD/67KD/60KD), ac. antiporos (210KD)
Ac. antirreceptor lmina B (61KD), ac. antimatriz nuclear
Ac. anti-A1 hnRNP, ac. anti-A2 hnRNP/RA33 (33KD)
Anticuerpos dirigidos contra nucleosomas (protenas asociadas a ADN)
Ac. anti-ADN doble cadena, ac. anti-ADN monocatenario
Ac. anti-histonas (H1-H2A-H2B-H3-H4), ac. anti-MMG y anti-LMG
Ac. anti-ADN topoisomerasa I (Scl70)
Ac. anticentrmero A/B/C (17KD/80KD/140KD)
Ac. anti-ADN topoisomerasa II, ac. anti-Ku/Ki/SL (p70 y p80)
Ac. anti-PCNA/ciclina (34KD)
Anticuerpos dirigidos contra protenas asociadas a ARN
Ac. anti-U1 RNP 70KD/A/C (70KD/33KD/22KD)
Ac. anti-Sm BB/D (28KD/14KD)
Ac. anti-Ro/SSA (60KD/52KD), ac. anti-La/SSB (50 KD)
Ac. antiaminoacil t-ARN sintetasas (anti-Jo1, otros)
Anticuerpos dirigidos contra nucleolos y ribosomas
Ac. anti-ARN polimerasa I,II,III (14-220KD), ac. anti-NOR90 (90KD)
Ac. anti-Th/To (40KD, 7.2 y 8.2 ARN), ac. anti-fibrilarina (34KD)
Ac. anti-Pm-Scl (20-110KD), ac. anti-B23/nucleoplasmina (23KD)
Ac. anti-C23 (110KD), ac. anti-SRP (59KD), ac. anti-MAS (4S ARN)
Ac. anti-P ribosomal P0/P1/P2 (38KD/19KD/17KD), ac. anti-ARN
Ac. anti-ARNsa P (38KD), ac. anti-APP ribosa polimerasa (116KD)
Otros AAN
Ac. anti-Su (50KD), anti-Ma, anti-Me (16-110KD)
Ac. anti-Mi1 y anti-Mi2 (56KD)
Anticuerpos anticitoplasmticos
Antgenos citoplasmticos
Ac. anticitoplasma de neutrfilo (ANCA)
Ac. contra protenas citrulinadas
Anticuerpos antimembrana plasmtica
Fosfolpidos
Ac. antifosfolpidos
Protenas
Ac. antiplaquetas, antileucocitos, etc.
Anticuerpos antiprotenas extracelulares
Inmunoglobulinas
Factor reumatoide
Otras protenas
Ac. anticitoquinas, antihormonas, etc.
Ac: anticuerpos
o neoplsicas y en el 5-30% de los individuos sanos pueden
aparecer ttulos bajos. El nico patrn de IFI til para el
diagnstico es el patrn granular grueso en cielo estrellado
de los anticuerpos anticentrmero (fig. 1).
La IFI es un mtodo muy sensible y poco especfico, por
lo que las reacciones positivas deben identificarse con otras
tcnicas, como el radioinmunoanlisis (RIA), la precipitacin
en geles de agarosa, sea inmunodifusin o contrainmu-
noelectroforesis (CIE) o la inmunotransferencia (immuno-
blotting). La tcnica ELISA (enzyme-linked immunosorbent as-
say) es ms rpida y eficaz. En los ltimos aos se han
desarrollado sistemas multiparamtricos de inmunoensayo
para detectar e identificar de forma simultnea diferentes au-
toanticuerpos2,3,8,9.
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 ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (VII)

TABLA 2 fato del ADN bicatenario y monocatenario, conocidos como

Autoanticuerpos en las enfermedades inflamatorias del tejido conjuntivo
sistmicas
Enfermedad
Artritis reumatoide
Lupus eritematoso sistmico
Polimiositis/dermatomiositis
Esclerosis sistmica (esclerodermia)
Enfermedad mixta del tejido conjuntivo
Sndrome de Sjgren
Vasculitis necrotizantes sistmicas
Sndrome antifosfolpido
Autoanticuerpo
Factor reumatoide
Anticuerpos contra protenas citrulinadas
Antipptido cclico citrulinado
Anti-ADN nativo y anti-Sm
Antisintetasas
Anti-topoisomerasa I (Scl 70)
Anticentrmero, antinucleolares
Anti-U1RNP
Anti-Ro/SS-A 60 kD y 52 kD, anti-La/SS-B
Factor reumatoide
Anticitoplasma de neutrfilo
Antimieloperoxidasa, antiproteinasa 3
Anticardiolipina, anti--glucoprotena 1
Anticoagulante lpico
anticuerpos anti-ADN nativo. Las tcnicas ms especficas
para detectar los anticuerpos anti-ADN nativo son el RIA y
la IFI sobre Crithidia luciliae. Las ms sensibles son el RIA
que detecta anticuerpos de alta avidez, y la tcnica ELISA que
detecta los de alta y baja avidez.
La presencia de anticuerpos anti-ADN nativo de alta avidez
se considera patognomnica de LES. Constituyen uno de los cri-
terios de clasificacin de LES, aunque no aparecen en todos
los pacientes. Se detectan en el 60-70% de los casos, aunque
el porcentaje aumenta al 75-90% cuando se consideran solo
los pacientes con enfermedad activa. Se asocian, en general,
con nefropata y, aunque la concentracin de anticuerpos
anti-ADN puede permanecer constante a lo largo de la evo-
lucin, su correlacin con la actividad clnica del LES est
bien documentada. Pueden aparecer o aumentar antes de las
exacerbaciones, desapareciendo durante las mismas. El au-
mento es inversamente proporcional a la disminucin de
C31-3,11-13.

Anticuerpos antihistonas
Pueden reaccionar con las fracciones aisladas (H1, H2A,
H2B, H3 y H4), con el complejo ADN-histona o con el oc-
tmero formado por los dmeros H2A-H2B y H3-H4. Son
caractersticos del lupus inducido por procainamida, hidrala-
zina, isoniazida, quinidina, clorpromacina, anticomiciales u
otros frmacos. Se detectan en ms de la mitad de los pacien-
tes con LES, sin una correlacin clnica especial, y aparecen
en AR, artritis idioptica juvenil y otras EITC, as como en
individuos sanos1-3.

Fig. 1. Patrn anticentrmero en inmunofluorescencia indirecta (cielo estrellado). Anticuerpos anti-Scl 70

Anticuerpos antinucleosomas y anticromatina
La mayor parte del ADN de las clulas eucariotas est orga-
nizado junto a protenas histona en unidades repetidas deno-
minadas nucleosomas, que dan lugar a la cromatina. La par-
tcula entera es inmungena y se detectan anticuerpos
dirigidos contra la cromatina, los nucleosomas, las protenas
histonas (H1, H2A, H2B, H3 y H4), el ADN y las prote-
nas no histonas asociadas al ADN. Los anticuerpos antinu-
cleosomas y anticromatina reaccionan con el ADN, las histo-
nas o los complejos ADN-histona, y el complejo ADN-his-
tona nativo formado por series repetidas de nucleosomas,
respectivamente. Se detectan hasta en un 70% de pacientes
con LES, asociados a nefritis y en otras EITC2,10.
Anticuerpos anti-ADN
Existen diferentes subgrupos de anticuerpos anti-ADN, se-
gn reconozcan eptopes exclusivos del ADN de una sola
cadena (monocatenario) o del ADN de dos cadenas (bicate-
nario), o eptopes comunes en los grupos desoxirribosa-fos-
Reaccionan con una protena de 70 kd y varios polipptidos
entre 67 y 100 kd que son productos de degradacin de
la enzima topoisomerasa I, una protena bsica asociada
al ADN y la histona H1. Los anticuerpos anti-topoisomerasa
I son prcticamente especficos de esclerodermia, aunque
son mucho ms frecuentes en la esclerosis sistmica cutnea
difusa (50-75%) que en las formas limitadas (5-20%). Su de-
teccin en pacientes con fenmeno de Raynaud primario
sugiere el desarrollo de esclerodermia a lo largo de su evolu-
cin. Se asocian con un mayor riesgo de fibrosis pulmonar,
isquemia digital, insuficiencia renal, enfermedad cardaca
grave y manifestaciones neurolgicas. En general, los pacien-
tes con anticuerpos antitopoisomerasa I tienen peor prons-
tico y menor supervivencia que el resto de los pacientes con
esclerodermia. Pueden detectarse en algunos pacientes
con LES, relacionados con hipertensin pulmonar y nefro-
pata, y en otras EITC1-3,14,15.
Anticuerpos anticentrmero
En la IFI, la tincin nuclear en cielo estrellado es caracte-
rstica de los anticuerpos anticentrmero. Reaccionan con

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protenas laminares asociadas al ADN centromrico en el qui-
netocoro cromosmico (CENP-A, CENP-B y CENP-C),
en especial con la protena centromrica CENP-B de 19 kD,
y pueden detectarse mediante IFI o la tcnica ELISA. Un
nmero variable de sueros con anticuerpos anti-CENP por
tcnica ELISA no muestran el patrn tpico de IFI, por lo
que la IFI negativa no descarta la existencia de anticuerpos
anticentrmero.
El 95% de los pacientes con anticuerpos anticentrmero
presentan esclerodermia y son mucho ms frecuentes en las
formas cutneas limitadas (45-98%) que en las formas difu-
sas (5-30%). El trmino esclerosis sistmica cutnea limitada
corresponde al antiguo sndrome CREST (Calcinosis, Ray-
naud, Esclerodactilia, hipomotilidad eSofgica y Telangiecta-
sias). Aparecen tambin en un pequeo nmero de pacientes
con otras EITC. Los anticuerpos anticentrmero se asocian
significativamente con fenmeno de Raynaud, calcinosis, es-
clerodactilia, artralgias, telangiectasias, hipertensin pulmo-
nar, isquemia perifrica grave con lceras y necrosis digital.
En general, los pacientes con esclerodermia y anticuerpos
anticentrmero tienen mejor pronstico que los pacientes
con anticuerpos antitopoisomerasa 1. La deteccin de anti-
cuerpos anticentrmero en pacientes con fenmeno de Ray-
naud primario puede ser importante en el diagnstico precoz
de la esclerosis sistmica cutnea limitada, aunque la mayo-
ra de los pacientes no evolucionan a dicha enfermedad1-3,15,16.
Anticuerpos anti-Sm y anti-U1RNP
Los antgenos Sm y U1RNP pertenecen al grupo de los de-
nominados ENA (extractable nuclear antigen) que pueden ex-
traerse de los tejidos con soluciones salinas y estn constitui-
dos por protenas asociadas a los ARN de pequeo tamao
ricos en uridina (UsnRNP). Los anticuerpos anti-Sm preci-
pitan snRNP que contienen varios tipos de ARN (U1, U4,
U5 y U6-ARN) y reconocen por inmunotransferencia los
polipptidos BB(28/29 kD) y D (14 kD). Son especficos de
LES y, junto a los anticuerpos anti-ADN y antifosfolpidos,
constituyen uno de los criterios de clasificacin. Aparecen en
el 30-40% de los casos, aunque son menos frecuentes en los
pacientes caucasianos que en los asiticos o afroamericanos.
En Europa aparecen en el 5-15% de los pacientes. Se han
asociado a una mayor prevalencia de fenmeno de Raynaud,
vasculitis, leucopenia, trombosis, nefropata y manifestacio-
nes neurolgicas, pero dichas asociaciones no se han confir-
mado.
Los anticuerpos anti-U1RNP precipitan exclusivamente
U1ARN y reaccionan con el polipptido de 70 kD de la ma-
triz nuclear y con las protenas A (33 kD) y C (22 kD). Son
caractersticos de la enfermedad mixta del tejido conjuntivo
(EMTC), pero no son especficos. Se detectan en el LES
(30-50%) y en algunos pacientes con otras EITC. Cuando
detectamos anticuerpos anti-U1RNP en un suero es ms pro-
bable que el paciente padezca un LES que una EMTC. Se ha
comunicado que los anticuerpos anti-70 kD-RNP se asocian
a EMTC, pero se detectan hasta en el 40% de los pacientes
con LES. Los anticuerpos anti-U1RNP se asocian con una
mayor incidencia de artritis, fenmeno de Raynaud, edema de
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PRUEBAS SEROLGICAS EN ENFERMEDADES AUTOINMUNES
manos, miositis, esclerodactilia e hipomotilidad esofgica. La
nefropata es menos frecuente en estos pacientes1-4,17-19.
Anticuerpos anti-Ro/SS-A y anti-La/SS-B
Los antgenos Ro y La son protenas asociadas a ARN ricos
en uridina (U-ARN). Los anticuerpos anti-Ro/SS-A precipi-
tan varios ARN humanos (hY 1-5) y reconocen isoformas de
dos protenas diferentes de 52 y 60 kD. Los anticuerpos anti-
Ro de 60 kD se detectan en el sndrome de Sjgren primario
(60-70%), en el LES (30-40%) y en otras EITC. Se asocian
con los antgenos HLA-DR2 y DR3. Son caractersticos del
lupus neonatal, del lupus cutneo subagudo, del lupus AAN-
negativo y del lupus asociado a dficit congnito de comple-
mento. Los anticuerpos anti-52 kD son ms frecuentes en el
lupus neonatal y en el sndrome de Sjgren, pero la coinci-
dencia de anticuerpos anti-Ro de 52 kd, anti-Ro de 60 kd y
anti-La se asocia con el desarrollo de bloqueo cardaco con-
gnito.
Los anticuerpos anti-Ro/SS-A se asocian en el LES con
una mayor frecuencia de lesiones cutneas fotosensibles,
trombopenia, FR y vasculitis cutnea. En el sndrome de Sj-
gren primario se relacionan con citopenias, crioglobuline-
mia, FR y manifestaciones extraglandulares como adenopa-
tas, prpura, vasculitis y alteraciones neurolgicas. Los
anticuerpos anti-Ro de 52 kD se asocian con los anticuerpos
anti-Jo1 en miositis con sndrome antisintetasa.
Los anticuerpos anti-La precipitan hY 1-5 Ro-ARN y
otros ARN de origen humano y vrico. Reconocen una pro-
tena de 50 kD, muy susceptible a la degradacin proteol-
tica. En la mayora de los casos aparecen junto a los anti-
cuerpos anti-Ro/SS-A. Se detectan en el sndrome de
Sjgren primario (50-60%), en el LES (10-15%) y en otras
EITC. En el LES, se asocian con el desarrollo de lesiones
cutneas fotosensibles, eritema malar, artritis, serositis,
trombosis, fenmeno de Raynaud, miocarditis, hipergam-
maglobulinemia, FR y sndrome de Sjgren. Los pacientes
con anticuerpos anti-La presentan una baja frecuencia de
nefropata lpica1-3,9,20-23.
Anticuerpos especficos de miositis
Alrededor de un 60% de los pacientes con miositis autoin-
mune presenta un anticuerpo especfico de miositis. Estos
anticuerpos reaccionan contra componentes nucleares o
citoplasmticos implicados en la regulacin de procesos ce-
lulares como la transcripcin, la translocacin y la sntesis de
protenas. La mayora de los anticuerpos identificados en el
suero de los pacientes con polimiositis reaccionan con enzi-
mas sintetasas t-ARN y, en menos de un 10% de los pacien-
tes, aparecen anticuerpos contra la partcula seal de recono-
cimiento (SR), las protenas p155/p140, CADM-14 y otros
antgenos. La utilidad clnica de estos ltimos es limitada por
su baja frecuencia, aunque se ha sugerido que los anticuerpos
anti-p155/p140 se asocian con polimiositis paraneoplsica.
Los anticuerpos antisintetasas t-ARN se asocian a enfer-
medad intersticial pulmonar. Los ms frecuentes son los an-
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 ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (VII)
ticuerpos anti-Jo 1, que reconocen una subunidad de la enzi-
ma sintetasa histidil-t-ARN de 50 kD. Se detectan en el
20-30% de los pacientes con polimiositis y se asocian con
enfermedad intersticial pulmonar, artritis, fenmeno de Ray-
naud, anticuerpos anti-Ro de 52 kD y sndrome de Sjgren
(sndrome antisintetasa). Los dems anticuerpos antisintetasas
aparecen en menos de un 5% de los pacientes1-3,24,25.
Anticuerpos antinucleolares
Son frecuentes en la esclerodermia, aunque tambin apare-
cen en polimiositis y LES. El grupo ms importante lo for-
man los anticuerpos anti-PM-Scl que reaccionan con varias
protenas nucleolares de peso molecular entre 20 y 110 kD.
Se detectan en pacientes con sndromes de solapamiento
polimiositis-esclerodermia (50%) y en un pequeo nmero
de pacientes con polimiositis o esclerodermia. En los pacien-
tes con esclerodermia se asocian con una mayor frecuencia
de miositis y nefropata.
Los anticuerpos anti-ARN polimerasa III se detectan en
un 5-20% de pacientes con esclerosis sistmica cutnea difu-
sa y se asocian con crisis renal esclerodrmica. Se han descrito
otros anticuerpos antinucleolares (antifibrilarina, anti-Th/To,
anti-hUF/NOR-90, etc), todos ellos caractersticos de escle-
rodermia pero mucho menos frecuentes1-3,26.
Anticuerpos anti-P ribosomal
Reconocen tres fosfoprotenas ribosmicas cuyos pesos mo-
leculares son 17, 19 y 38 kD. Se detectan en el 10-20% de los
pacientes con LES y se ha sugerido su asociacin con mani-
festaciones neuropsiquitricas, en particular psicosis y anti-
cuerpos anti-Sm1-3,27.
Anticuerpos anticitoplasma de neutrfilo
Los ANCA son, generalmente, de clase IgG y reaccionan
con antgenos localizados en los grnulos primarios de los
leucocitos polimorfonucleares neutrfilos y en los lisosomas
de los monocitos humanos. La deteccin inicial se realiza
habitualmente mediante IFI sobre neutrfilos fijados en eta-
nol. Dependiendo de la conformacin, la carga y la distribu-
cin citoplasmtica de los diferentes antgenos pueden de-
tectarse patrones citoplasmticos difusos, finos y granulosos
con un refuerzo en las zonas interlobulares del ncleo
(C-ANCA) (fig. 2A), patrones citoplasmticos perinucleares
(P-ANCA) (fig. 2B) o patrones atpicos (A-ANCA).
La IFI es una tcnica sencilla pero no es capaz de dife-
renciar los antgenos reconocidos por los ANCA. Esta iden-
tificacin se realiza mediante la tcnica ELISA con antgenos
purificados. Existen dos variantes segn el antgeno se una
directamente al pocillo de plstico (ELISA estndar) o a an-
ticuerpos monoclonales de ratn o policlonales de conejo
adheridos al pocillo de plstico (tcnica ELISA de captura o
tipo sndwich). Es ms utilizada la tcnica ELISA estndar, tmicas autoinmunes y, en menor grado, en infecciones, neo-
pero ofrece mayor sensibilidad la tipo sndwich28-30.
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A B
Fig. 2. Anticuerpos anticitoplasma de neutrfilo (ANCA). A: citoplasmtico
(C-ANCA). B: perinuclear (P-ANCA).
Antgenos reconocidos por los anticuerpos
antictoplasma de neutrfilo
El 80-90% de los sueros C-ANCA por IFI reconocen la en-
zima proteinasa serina 3, una glucoprotena con capacidad
elastoltica y bactericida similar a las protenas lisosomales
AGP7, p29 y mieloblastina de las clulas mieloides. El resto
de los sueros C-ANCA pueden reaccionar contra elastasa,
protena catinica 57, protena bactericida estimuladora de
permeabilidad (BPI [bactericidal permeability increasing pro-
tein]), mieloperoxidasa (MP), catepsina G u otras protenas
an no identificadas. En algunos estudios, la mitad de los
sueros C-ANCA no presentan anticuerpos anti-PR3.
La mayora de los sueros P-ANCA o A-ANCA contienen
anticuerpos anti-MP (40-70%), pero pueden reaccionar con-
tra elastasa, catepsina G, azurocidina, lactoferrina, lisozima,
BPI, betaglucuronidasa, proteinasa serina 3 u otras protenas
no identificadas. La MP es una protena catinica 130 a 160 kD
formada por dos promotores, cada uno de los cuales contiene
una subunidad ligera de 10-15 kD y una pesada de 55-63kD.
Est codificada por un solo gen del cromosoma 17 y se ex-
presa con diferentes isoformas, precozmente en las lneas
celulares granulocticas y ms tarde en los monocitos. Los
anticuerpos anti-MP reaccionan con la protena nativa, pero
no con la forma desnaturalizada. La unin de los anticuerpos
no inhibe la funcin de la MP, lo que sugiere que el eptope
de unin es marginal y no interfiere en la actividad enzim-
tica.
Algunos estudios encuentran una frecuencia elevada de
anticuerpos dirigidos contra LAMP-2 (lysosomal-associated
membrane protein 2) en pacientes con anticuerpos anti-MP
o antiprotena serina 328-30.
Enfermedades relacionadas con anticuerpos
anticitoplasma de neutrfilo
Los ANCA pueden detectarse en diversas enfermedades sis-
plasias y otras enfermedades. Se asocian significativamente
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con el desarrollo de glomerulonefritis necrotizantes o vascu-
litis de pequeo vaso que afectan principalmente al rin y
al pulmn, como la granulomatosis de Wegener, la polian-
getis microscpica y el sndrome de Churg-Strauss.
Patrones C-ANCA (anti PR-3)
Los patrones C-ANCA o los anticuerpos antiproteinasa se-
rina 3 aparecen casi exclusivamente en pacientes con vasculi-
tis de pequeo vaso. Se detectan en un 90% de los pacientes
con granulomatosis de Wegener generalizada y activa, mien-
tras que en los pacientes en remisin el porcentaje desciende
hasta el 40%. Pueden detectarse en un 20-50% de los pa-
cientes con poliarteritis nodosa microscpica, enfermedad de
Churg-Straus, glomerulonefritis necrotizante rpidamente
progresiva con semilunas o glomerulonefritis pauciinmune
con vasculitis sistmica de vasos pequeos en la que no se
demuestran granulomas en el tracto respiratorio, y otras vas-
culitis de pequeo vaso que pueden incluirse en el espectro
de la granulomatosis de Wegener.
Patrones P-ANCA (anti MPO)
Los pacientes con patrones P-ANCA o anticuerpos anti-MP
se detectan hasta en el 80% de los pacientes con poliarteritis
nodosa microscpica o glomerulonefritis necrotizantes rpi-
damente progresivas. Entre un 80 y un 100% de los enfer-
mos con glomerulonefritis crescntica pauciinmune sin
C-ANCA presentan anticuerpos anti-MPO y solo una mino-
ra tienen anticuerpos antiPR-3. Aproximadamente la mitad
de los pacientes con sndrome de Churg Strauss presentan
ANCA, generalmente P-ANCA y anticuerpos anti-MPO.
Muchos de los pacientes con P-ANCA y anticuerpos
anti-MPO pueden ser diagnosticados de granulomatosis de
Wegener dependiendo de los criterios utilizados. Cuando los
criterios de diagnstico no requieren una confirmacin his-
tolgica podran clasificarse como granulomatosis de Wege-
ner y los anticuerpos anti-MPO estaran asociados a esta
enfermedad. Cuando se exige una biopsia compatible no
puede establecerse dicho diagnstico, y la presencia de anti-
cuerpos anti-MPO estara asociada con otras enfermedades
como la poliarteritis nodosa, el sndrome de Churg-Strauss o
las poliangetis de solapamiento. En general, los pacientes en
los que se detectan anticuerpos anti-MPO sufren vasculitis
que afectan principalmente al rin y al pulmn, por lo que
se ha propuesto clasificar a estos pacientes como enferme-
dad pulmonar-renal asociada con ANCA o enfermedad por
anticuerpos anti-MP28-30.
Utilidad diagnstica de los anticuerpos
anticitoplasma de neutrfilo
La sensibilidad de la prueba de ELISA estndar en la detec-
cin de anticuerpos anti-PR-3 y anti-MPO depende en par-
te de la pureza de los antgenos utilizados. Actualmente, se
debe investigar la existencia de anticuerpos anti-PR-3 y an-
ti-MPO en todos los sueros con ANCA por IFI. Incluso si la
IFI es negativa y la sospecha clnica es importante deben
realizarse las tcnicas de ELISA, ya que se encuentran anti-
cuerpos anti-PR-3 o anti-MPO hasta en un 5 % de los sue-
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PRUEBAS SEROLGICAS EN ENFERMEDADES AUTOINMUNES
ros IFI negativa. La sensibilidad de los ANCA o de los anti-
cuerpos anti-PR-3 o anti-MPO depende tambin de la
extensin de la enfermedad, de la gravedad y de la actividad
clnica en el momento del estudio.
Actualmente, los ANCA deben considerarse como un marca-
dor serolgico de diferentes formas de vasculitis sistmicas y de
glomerulonefritis rpidamente progresivas. La combinacin de
los anticuerpos C-ANCA/anti-PR-3y P-ANCA/anti-MPO
tiene una sensibilidad de 72-82% y una especificidad de 98-
99% en el diagnstico de la vasculitis sistmica o glomeru-
lonefritis necrotizante rpidamente progresiva. Las reco-
mendaciones internacionales sugieren que la determinacin
regular de los ANCA es til en el seguimiento de los pa-
cientes con vasculitis sistmica, aunque los resultados de la
deteccin de ANCA deben interpretarse siempre en fun-
cin de las manifestaciones clnicas. Por ello, los ANCA
deben considerarse como un marcador serolgico de estas
enfermedades, aunque no permiten el diagnstico en au-
sencia de sntomas y de lesiones histolgicas compatibles.
La determinacin de ANCA es obligatoria en cualquier pa-
ciente con sospecha clnica de vasculitis sistmica; en el
paciente crtico con hemorragia alveolar, mononeuritis
mltiple o fallo renal agudo para la rpida toma de decisio-
nes en el contexto de un riesgo vital importante, y en el
seguimiento de pacientes ya diagnosticados, poniendo
siempre en relacin un posible aumento de los ttulos con
los datos directos e indirectos de actividad inflamatoria,
sean clnicos, biolgicos o de imagen.
Se ha comunicado que el aumento de los niveles de
C-ANCA o de anticuerpos anti-PR-3 es paralelo al aumento
de la actividad clnica, pero la mejora clnica no siempre se
acompaa de una disminucin en la concentracin srica de
anticuerpos y pacientes con enfermedad inactiva pueden
presentar ttulos elevados. Adems, la concentracin puede
aumentar por infecciones bacterianas, sin aumento en la ac-
tividad de la vasculitis. La concentracin de anticuerpos an-
ti-MPO tambin puede relacionarse con la actividad de la
enfermedad, si bien la utilidad de estos anticuerpos para pre-
decir o prevenir las recidivas an no ha sido establecida. Por
tanto, el aumento de anticuerpos en pacientes ya tratados
sugiere la recidiva, pero no debe ser nunca el nico criterio
para reiniciar o aumentar el tratamiento en los pacientes
asintomticos.
El significado de los ANCA en otras enfermedades es
incierto, dado que en la mayora de los estudios no se en-
cuentran diferencias clnicas o histolgicas al comparar los
pacientes ANCA positivos y ANCA negativos. Suelen detec-
tarse ttulos bajos, no se correlacionan con la actividad clni-
ca y su utilidad prctica es nula28-30.
Factor reumatoide
Los FR son autoanticuerpos que se unen a determinantes
antignicos situados en la regin constante (Fc) de la IgG
humana o animal, especialmente en la unin del segundo y
el tercer dominio (CH2 y CH3) del fragmento Fc de la ca-
dena pesada gamma. Suelen ser anticuerpos de clase IgM,
esto es, son anticuerpos IgM anti-IgG. Actualmente, se detec-
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 ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (VII)
tan mediante tcnicas automatizadas como nefelometra y
ELISA. Pueden detectarse FR IgA anti-IgG o IgG anti-IgG.
Los FR son caractersticos de la artritis reumatoide (AR),
enfermedad inflamatoria sistmica caracterizada por poliar-
tritis crnica con destruccin progresiva de las articulaciones
y manifestaciones extraarticulares. Su deteccin es uno de los
criterios de clasificacin de AR, pero los FR no son especfi-
cos de esta enfermedad. Se detectan en individuos sanos y en
pacientes con EITC, hepatopatas, infecciones, neoplasias y
otras enfermedades inflamatorias agudas o crnicas. Hasta
un 8% de los individuos sanos presentan FR y la frecuencia
aumenta con la edad2,3,5-7.
Factores reumatoides en el diagnstico
de la artritis reumatoide
Se detectan hasta en un 70-90% de los pacientes hospitaliza-
dos por AR grave, pero en pacientes con enfermedad menos
grave atendidos en unidades de asistencia primaria la sensi-
bilidad es solo de un 20-36%. La especificidad oscila entre
un 75 y un 90%. En series con una prevalencia de AR supe-
rior al 35%, el valor predictivo positivo (VPP) del FR oscila
entre un 57 y un 98%. Cuando la prevalencia de AR es infe-
rior al 20%, el VPP oscila entre un 40% y un 50%. Aceptan-
do que la AR afecta a un 0,5% de la poblacin general, el
VPP es solo un 1%. Por tanto, la deteccin de FR no sirve
como prueba diagnstica de AR en la poblacin general. La
deteccin de los isotipos IgG o IgA no supera al FR de clase
IgM2,3,5-7.
Manifestaciones clnicas asociadas al factor
reumatoide en la artritis reumatoide
Los pacientes con AR y concentraciones elevadas de FR tie-
nen mayor riesgo de desarrollar una enfermedad articular
erosiva grave, con mayor nmero de articulaciones inflama-
das, ms erosiones e inestabilidad articular y ms manifesta-
ciones extraarticulares, en particular ndulos subcutneos y
vasculitis. La mayora de los estudios coinciden en afirmar
que las fluctuaciones en la concentracin del FR no reflejan
el grado de actividad clnica. En general, tienen menor capa-
cidad funcional y un peor pronstico. El aumento de la con-
centracin srica de FR de clase IgA en los primeros aos de
evolucin supone un mayor riesgo de artritis erosiva grave2,3.
Los nuevos sistemas de deteccin de anticuerpos contra pro-
tenas citrulinadas parecen ser ms tiles que el FR en el
diagnstico y valoracin pronstica de la AR31.
Anticuerpos dirigidos contra protenas
citrulinadas
Los AAPC son caractersticos de la AR, con una especificidad
superior al 90% y una sensibilidad superior al 60%. Los an-
ticuerpos reaccionan con diferentes protenas que se con-
vierten en antgenos despus de su deaminacin a citrulina
por una enzima peptidilarginina deaminasa. La citrulinacin
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se produce en un amplio espectro de tejidos inflamados, como
la membrana sinovial en la AR, el msculo en las polimiositis
o la sustancia blanca en las esclerosis mltiples, aunque no en
todas estas enfermedades se detectan AAPC. En el caso de la
AR, los anticuerpos reaccionan con protenas identificadas
en la membrana sinovial inflamada, como la filagrina, el fi-
bringeno y la vimentina, entre otras32-34.
Anticuerpos antifilagrina y antifibringeno
citrulinados
En los ltimos 50 aos se han detectado diferentes anticuer-
pos que finalmente se ha demostrado que reaccionan con
filagrina citrulinada. Los anticuerpos antiqueratina reaccio-
nan con el estrato crneo del esfago de rata y el factor an-
tiperinuclear con grnulos de queratohialina de clulas epi-
teliales de la mucosa oral humana. Se detectan mediante IFI
en un 15-55% y en un 50-85%, respectivamente, de los pa-
cientes con AR. Ambos anticuerpos reaccionan con la filagri-
na, una protena de la epidermis rica en citrulina, y con las
cadenas A alfa y B beta del fibringeno humano, pero solo
despus de su deaminacin a citrulina por una peptidilargi-
nina deaminasa.
Los anticuerpos antifilagrina se detectan por la tcnica
ELISA en un 30-62% de los pacientes y la especificidad para
la AR oscila entre un 70 y un 99%, con un VPP de hasta un
92%. Estos pacientes presentan una enfermedad ms grave,
con ndulos reumatoides, AAN y FR. Aparecen tambin en
individuos sanos y en pacientes con otras EITC2,6.
Anticuerpos antivimentina citrulinada
Los anticuerpos antivimentina citrulinada/Sa reaccionan con
una protena citoplasmtica de bazo o placenta humanos, lo-
calizada por IFI en el sincitiotrofoblasto. El antgeno es la
vimentina citrulinada. Se detectan por inmunotransferencia
en un 30-40% de los pacientes con AR y en algunos pacien-
tes con LES o artritis idoptica juvenil. Su especificidad para
la AR oscila entre un 94 y un 99%, con VPP de 85-97%. Se
asocian con destruccin articular grave y manifestaciones ex-
traarticulares33,35,36.
Anticuerpos antipptido citrulinado cclico
El pptido citrulinado cclico es una protena artificial utili-
zada como antgeno en las tcnicas de ELISA. Se desarroll
en el laboratorio para homogeneizar y mejorar la sensibili-
dad/especificidad de los AAPC. Actualmente, los anticuerpos
antipptido citrulinado cclico se aceptan como prueba es-
tndar en la deteccin de AAPC por su alta sensibilidad y
especificidad para el diagnstico de AR. Pueden detectarse
en un 60-80% de los pacientes con AR y son muy especficos
(91-98%). Adems, tienen un valor pronstico, ya que apare-
cen precozmente y se asocian con el desarrollo de lesiones
articulares graves35-37 y una mayor frecuencia de cardiopata
isqumica38.
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 PRUEBAS SEROLGICAS EN ENFERMEDADES AUTOINMUNES

Anticuerpos antifosfolpidos Cuando las manifestaciones clnicas asociadas a los AAF apa-
recen en el contexto de un LES, o en mucho menor propor-
cin a otras EITC se denomina SAF secundario. El 53-84%
Los AAF constituyen una poblacin heterognea de anti-
de los pacientes con SAF presentan anticuerpos anti-B2GPI,
cuerpos dirigidos contra fosfolpidos y complejos formados
el 57% anti-protrombina, el 50% IgG antifosfatidilserina-
por fosfolpidos y protenas plasmticas. La unin de los an-
protrombina, el 43% antifosfatidiletanolamina y el 17% an-
ticuerpos a los fosfolpidos puede requerir la presencia de
tianexina XI. Entre un 15 y un 35% de los pacientes con LES
cofactores proteicos que tambin pueden ser antignicos. El
presentan SAF. En el LES pueden detectarse anticuerpos
principal cofactor es la beta-2 glucoprotena 1 (B2GP1) o
antifosfatidiletanolamina, antiprotrombina y antitrombo-
apolipoprotena H.
plastina (35-50%); antifosfatidilserina, anticido fosfatdico,
Los principales AAF son el denominado anticoagulante
antifosfatidilinositol y antifosfatidilcolina (17-54%); antia-
lpico y los anticuerpos anticardiolipina y anti-B2GPI de
nexina V (19%), antiprotena S (26-37%), antiglucoprotena
clase IgG o IgM, cuya deteccin constituye la base del deno-
sensible a calicrena, anti-C4 y antifactor H2,3,39,40.
minado sndrome antifosfolpido (SAF). El anticoagulante
lpico se debe a la presencia de anticuerpos contra fosfolpi-
dos aninicos en el suero del paciente. Los anticuerpos anti- Manifestaciones asociadas al sndrome
cardiolipina no se unen a la cardiolipina a menos que est
presente la protena plasmtica B2GPI de 50 kD. Los anti-
antifosfolpido
cuerpos detectados en algunas infecciones se unen a la car-
Las trombosis pueden ser arteriales o venosas, y pueden afec-
diolipina en ausencia de B2GPI.
tar a vasos de cualquier tamao. Ocasionalmente, se desarro-
Existen anticuerpos dirigidos contra otros fosfolpidos o
lla el denominado "sndrome catastrfico" que se caracteriza
sus cofactores, pero no se detectan en la prctica clnica por
por trombocitopenia grave, distrs respiratorio del adulto y
no asociarse con el desarrollo de SAF o por el bajo nmero de
fallo multiorgnico, principalmente cerebral y renal. Los
positivos en ausencia de anticoagulante lpico o anticuerpos
abortos pueden producirse en cualquier momento de la ges-
anticardiolopina o antiB2GPI. Estos anticuerpos pueden
tacin, pero ms de la mitad de los casos se producen duran-
reaccionar con otros fosfolpidos de carga negativa (fosfati-
te el segundo y el tercer trimestre. La trombocitopenia apa-
dilserina, fosfatidilcolina, cido fosfatdico, fosfatidilglicerol
rece aproximadamente en el 25% de los pacientes. Suele ser
o fosfatidilinositol) o neutra (fosfatidiletanolamina), lipopro-
moderada y rara vez cursa con complicaciones hemorrgicas.
tenas de baja densidad (LDL) (LDL oxidadas, apolipo-
La presencia de AAF se ha relacionado con valvulopatas,
protena B100 modificada), protenas del sistema de coagula-
epilepsia, livedo reticularis, lceras en miembros inferiores,
cin (tromboplastina, protrombina, trombomodulina, pro-
microangiopata trombtica y arterioesclerosis. El SAF se-
tena S, protena C, factor XI, factor XII, factor activador
cundario no es diferente del primario en lo que se refiere a
plasmingeno, precalicrena, quiningenos), protenas del
su expresin clnica y serolgica, aunque los pacientes con
sistema de complemento (componente C4, factor H) y anexi-
LES tienen ms episodios de artritis, livedo reticularis, trom-
nas (anexina V, anexina XI asociada a la calciclina de 56 kD)39.
bopenia y leucopenia2,3,5.

Tcnicas de deteccin de anticuerpos Conflicto de intereses

antifosfolpido
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
El anticoagulante lpico mide la capacidad funcional que tie-
nen algunos AAF para prolongar in vitro los tiempos de coa-
gulacin dependientes de fosfolpido. Las pruebas de coagu-
lacin ms utilizadas son el tiempo parcial de tromboplastina
Bibliografa
activada (APTT) y el tiempo de veneno de vbora diluido de
Russell. Los anticuerpos anticardiolipina y los anticuerpos
r Importante rr Muy importante
anti-B2GPI de clase IgG e IgM se detectan por la tcnica Metaanlisis Artculo de revisin
ELISA. En caso de que ambos sean negativos puede estar Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica
indicado el estudio de otros AAF, pero en la prctica la ma- Epidemiologa
yora de los hospitales no disponen de dichas tcnicas39.

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lante lpico, anticardiolipina o anti-B2GPI, en ambos casos

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