Los peroxisomas son indispensables para la salud y el desarrollo humano.

Ellos
representan orgnulos subcelulares ubicuos que compartimentan enzimas
responsables de varios procesos metablicos cruciales tales como -oxidacin de
los cidos grasos especficos, la biosntesis de fosfolpidos ter y el metabolismo de
las especies reactivas del oxgeno. Los peroxisomas son orgnulos altamente
flexibles que rpidamente se ensamblan, se multiplican y se degradan en respuesta
a las necesidades metablicas. La investigacin bsica sobre la biognesis de
peroxisomas y sus funciones metablicas han mejorado nuestro conocimiento
acerca de su papel crucial en algunos trastornos hereditarios y en otras situaciones
fisiopatolgicas. El objetivo de esta revisin es dar una visin global de la funcin de
los peroxisomas en la enfermedad. Adems de los trastornos peroxisomales
genticas en los seres humanos, se abordar el papel de los peroxisomas en la
carcinognesis y en situaciones relacionadas con el estrs oxidativo como la
inflamacin, isquemia-reperfusin, y la diabetes.

Trastornos hereditarios

La importancia de los peroxisomas para la salud humana y el desarrollo normal se

ve subrayada por la existencia de varias enfermedades hereditarias en los seres
humanos, los llamados trastornos peroxisomales. Un defecto en un gen peroxisomal
puede llevar a una deficiencia de la enzima sola que pueda afectar una funcin
peroxisomal especfico o ruta metablica. Sin embargo, cuando la protena afectada
es una peroxin, que est implicado en la biognesis y el mantenimiento de los
peroxisomas, varias o todas las funciones peroxisomales pueden ser afectadas, y
peroxisomas pueden estar completamente ausentes. Este es el caso en los
trastornos de la biognesis de peroxisomas . Como muchos peroxins estn
implicados en la importacin de protenas (focalizacin, de acoplamiento, la
translocacin, el reciclaje receptor), a menudo se observa una falta de importacin
protena de la matriz, mientras que la sntesis de membranas peroxisomales y la
importacin de protenas de membrana parece ser normal. Esto resulta en la
formacin de vaco, las membranas peroxisomales no funcionales, los llamados
fantasmas, que no puede desarrollarse plenamente y maduro. Las protenas de la
 matriz peroxisomal permanecen en el citosol, donde no pueden funcionar o se
degradan. Tal escenario tiene importantes consecuencias para la mayora de las
rutas metablicas localizadas en los peroxisomas. Por un lado, una acumulacin de
sustratos peroxisomales.
por ejemplo, VLCFA, planta derivado de cidos pristnico y fitnico, intermedios de
cidos biliares, cido pipeclico, un intermediario en el metabolismo de la lisina se
produce, que slo pueden ser manejados por los peroxisomas, y son txicos para la
clula / organismo. Por otro lado, se observa una escasez de productos finales del
metabolismo peroxisomal.
por ejemplo, glicerolpidos ter / plasmalgenos. Los rganos afectados en la
mayora de los trastornos peroxisomales incluyen cerebro, la mdula espinal o los
nervios perifricos, ojo, odo, hgado, rin, crtex adrenal, clulas de Leydig en los
testculos, sistema esqueltico, y en algunos casos el sistema cardiovascular, el
timo, y el pncreas.

Diagnstico y Terapia

Muchos progresos en la comprensin de los defectos moleculares y la fisiopatologa de

los trastornos peroxisomales se ha realizado mediante el estudio de la biognesis de
peroxisomas en mutantes de levadura, por anlisis de complementacin, y por la
generacin de ratones knock-out. Una gran promesa para el diagnstico precoz de PBD
se encuentra en el anlisis molecular de los genes PEX, y las pruebas moleculares est
evolucionando. El diagnstico de laboratorio implica generalmente anlisis de la sangre
y la orina.

por ejemplo, anlisis de VLCFA plasma, el anlisis de plasmalgenos en los

eritrocitos, alfa-oxidacin del cido fitnico seguido de estudios bioqumicos y
morfolgicos detallados en los fibroblastos del paciente. Como anormalidades en
pacientes PBD ya se desarrollan en el tero, las opciones de tratamiento son
limitadas postnatales. Las terapias son principalmente de apoyo, con el objetivo
de mejorar los resultados del desarrollo, supervivencia y calidad de vida. Se han
desarrollado estrategias para corregir las diferentes anormalidades bioqumicas
 en pacientes con fenotipos ms leves y anomalas menos pronunciadas, por
ejemplo mediante la reduccin de precursores acumulados (regmenes dietticos
para reducir VLCFA y cido fitnico) o sustitucin de productos deficientes
(suplementacin de alquilglicerol, o cido docosahexaenoico ). En el caso de
XALD.
por ejemplo, aceite de Lorenzo, inmunosupresin o el trasplante alognico de
mdula sea se han realizado enfoques farmacolgicos. Un enfoque alternativo
es la denominada terapia gnica farmacolgico, que utiliza ciertos medicamentos
para aumentar la expresin de genes peroxisomales que puede o bien
complementar la funcin del gen de la enfermedad o aumentar el nmero y la
protena de la matriz contenido de los peroxisomas.

La proliferacin de peroxisoma y el cncer

Una caracterstica notable y nica de peroxisomas es su capacidad para proliferar y

multiplicarse, o ser degradado en respuesta a los estmulos ambientales nutricionales y
extracelulares. La proliferacin de peroxisoma se caracteriza generalmente por un
aumento en el nmero y tamao de los peroxisomas, y una induccin de enzimas
peroxisomales, especialmente aquellos involucrados en cido graso -oxidacin . La
lista de compuestos que inducen la proliferacin de peroxisomas, denominado
proliferadores de peroxisomas (PP), es bastante largo y incluye medicamentos
hipolipidmicos, productos qumicos industriales tales como plastificantes y lubricantes,
agroqumicos, contaminantes ambientales txicos, as como sustancias endgenas
tales como cidos grasos. La transcripcin selectiva de genes peroxisomales por
aquellos compuestos est mediada por el proliferador de peroxisoma activados por los
receptores- (PPAR), que pertenece a la familia de factores de transcripcin nuclear , y
acta como pareja heterodimrica con el receptor de retinoide X en elementos de
respuesta por el proliferador de peroxisomas ( PPREs). Algunos PPs se conocen como
carcingenos no genotxicos, que inducen tumores (principalmente en el hgado)
despus de la administracin crnica a roedores. Un mecanismo propuesto de
formacin de tumores de hgado es la induccin de estrs oxidativo sostenida debido a
mayores niveles de H 2 O 2 generacin (a travs de un aumento de -oxidacin
peroxisomal de cidos grasos) . Otros mecanismos tales como la replicacin celular
mejorada, la promocin de lesiones preneoplsicas espontneos, la inhibicin de la
apoptosis, y la liberacin de radicales superxido a partir de clulas de Kupffer tambin
se han sugerido ( 32 - 36 ). Hay evidencia creciente de que la activacin de PPAR
participa en el crecimiento del hgado PP inducida y la carcinognesis en roedores
.PPAR - / - ratones son refractarios no slo para el peroxisoma efecto proliferacin pero
tambin son resistentes a la carcinognesis heptica cuando alimentados con una dieta
que contiene un carcingeno no genotxico potente como WY-14643. Del mismo modo,
el bajo nivel de PPAR en los hgados de los primates y los humanos (y otras diferencias
en la actividad de PPAR) parece ser responsable de la resistencia de esas especies al
efecto cancergeno de PP, aunque la capacidad de su reduccin de lpidos no es
afectada por la misma. Sin embargo, la evaluacin de la seguridad y el riesgo de cncer
del PP a los seres humanos sigue siendo un tema de debate.

CONCLUSIONES

Los peroxisomas son orgnulos altamente flexibles que rpidamente se ensamblan y se

degradan en respuesta a las necesidades metablicas. Su papel crtico en una variedad
de procesos metablicos, especialmente en el metabolismo de los lpidos, las hace
esenciales para la salud y el desarrollo humano. Los estudios sobre la biognesis de
peroxisomas en la levadura y sistemas de modelo de mamfero, en la proliferacin de
peroxisomas, la generacin de ratones knock-out y anlisis de complementacin ha
mejorado nuestra comprensin de los genes PEX y mecanismos moleculares
responsables de un amplio espectro de peroxisomal heredado clnica y genticamente
diversa trastornos. Estos estudios en curso promovern nuevos enfoques para el
diagnstico y la terapia. La mejora de la comprensin del mecanismo de PPAR-mediada
de la proliferacin de peroxisomas, el papel central de PPAR en la actividad
cancergena de los proliferadores de peroxisoma, y el papel de PPAR como un
importante regulador de la inflamacin ha estimulado la investigacin de los riesgos y
beneficios de los proliferadores de peroxisoma como agentes teraputicos. Estas
investigaciones ponen de manifiesto an ms el papel crucial de los peroxisomas en el
metabolismo de los lpidos y de ROS y la homeostasis, y vincular las alteraciones
funcionales de los peroxisomas a condiciones fisiopatolgicas como la inflamacin,
isquemia-reperfusin, la carcinognesis y la diabetes.