ARTCULO DE REVISIN
REVIEW ARTICLE
RGANO DE DIFUSIN OFICIAL DE LA SOCIEDAD CIENTFICA
DE ESTUDIANTES DE MEDICINA DE LA UMSA
or
Palabras clave
Diferenciacin sexual,
genes, interaccin gnica,
gnada bipotencial, clu-
las germinales bipoten-
ciales (CGP).
Keywords
Sexual differentiation,
genes, gene interaction,
bipotential gonad, bipo-
tential germ cells (BGC).
Correspondencia a:
Santiago Martin
Villarreal Castro
E-Mail:
santime17@hotmail.com
scientifica.umsa.bo
SCientifica 2014; 12 (1)
GENES RELACIONADOS EN LA
DIFERENCIACIN SEXUAL
RELATED GENES IN SEXUAL DIFFERENTIATION
Santiago Martin Villarreal Castro 1
Ximena Aguilar Mercado 2
RESUMEN
Existen procesos dentro de la evolucin de toda
especie que son trascendentes para estas perma-
nezcan. La diferenciacin sexual es un proceso
que identifica a los seres vivos, dando una carac-
terstica fundamental a lo largo de la vida de cada
una de las especies. Por este motivo nos vemos
obligados a conocer lo ms detalladamente posi-
ble este proceso trascendental; del cual da a da
se descubren nuevos conocimientos de este pro-
ceso biolgicamente controlado. Para poder en-
tender este proceso partimos desde las clulas
germinales primordiales (CGP) que son nicas en
su clase y contribuyen al establecimiento de la
gnada bipotencial. La interaccin gnica y fisio-
loga revelaba que la diferenciacin sexual slo se
deba a la presencia del cromosoma Y en varones
y que sus genes dirigan a la gnada bipotencial
hacia testculo, y la diferenciacin ovrica por
tanto, se pensaba, que ocurra por la ausencia de
este cromosoma de manera pasiva. Existen estu-
dios donde se nombran a genes candidatos en la
participacin de este proceso, por lo cual en esta
revisin realizamos la agrupacin de los genes
secuenciados hasta la actualidad que participan
en este proceso. El objetivo de esta revisin es
hacer conocer a los futuros profesionales en salud
y actuales profesionales que para una caracters-
tica tan trascendente se maneja mucha informa-
cin y esto sirve para poder clasificar de algn
modo las anomalas y caractersticas que se pre-
sentan en la diferenciacin sexual.
ISSN 1813-0054 ISSN E 2313-7843
1 Estudiante de Medicina - Universidad Ma-
yor de San Andrs- Auxiliar de Investigacin
Instituto de Gentica UMSA
2 Investigadora - Instituto de Gentica, Facul-
tad de Medicina, Universidad Mayor de San
Andrs
ABSTRACT
There are processes in the evolution of any
species that are transcendent for these remain.
The sexual differentiation is a process that
identifies living beings, giving a fundamental
feature along the life of each of the species. For
this reason we have to know as much detail this
important process, where every day new
knowledge of this process that is controlled
biologically manifest. To understand this pro-
cess we start from the primordial germ cells
(BGC) that are unique in its class and contrib-
ute to the establishment of the bipotential gon-
ad, gene interaction and physiology revealed
that sexual differentiation only due to the pres-
ence of the Y chromosome in males genes and
their way to the bipotential gonad into testis
and ovarian differentiation therefore thought
that occurred due to the absence of this chro-
mosome passively. Studies where candidate
genes are named in the participation of this
process, so in this review we perform the clus-
tering of genes sequenced until now involved in
this process. The aim of this review is to inform
professionals and health professionals for cur-
rent futures so transcendent feature much
information is handled and this serves to
somehow classify anomalies and characteristics
presented in sexual differentiation.
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Villarreal SC, Aguilar XM
INTRODUCCIN
C omo investigadores el conocer el proceso de
diferenciacin sexual, considerado dentro
de los ms importantes desde la concepcin del
ser humano donde participan docenas de genes
y vas gnicas, es tan importante ya que nos da
un conocimiento de la complejidad y del orden
biolgico que se sigue para obtener una caracte-
rstica definida para el resto de la vida.
Con el fin de reunir artculos y libros que nos
den informacin clara acerca del proceso de la
diferenciacin sexual se hall una amplia bi-
bliografa desde la dcada de los noventa. El
libro de Gentica Clnica de la doctora Victo- nacin de esta a testculo u ovario y 4) diferen-
ria Del Castillo1, y la disertacin de la doctora
Elba Martnez Picabea4 son una referencia para
poder entender los aspectos genticos, molecu-
lares y celulares de la diferenciacin sexual.
Actualmente se est estudiando con mucho m-
petu los desrdenes en la diferenciacin sexual
dando lugar a nuevos conceptos, nuevos trmi-
nos y sobre todo nuevos genes; en la publica-
cin de Makoto Ono and Vicent R. Harley2, se
toca estos aspectos. Para este tema son distintas
las especialidades que nos brindan informacin
ya que diferenciacin sexual es un tema multi-
disciplinario donde participan pediatras, endo-
crinlogos, genetistas entre otros. Esta publica-
cin est dirigida a los genes que participan en
el proceso de diferenciacin sexual normal y en
algunas de sus anomalas.
DESARROLLO
Es un hecho ampliamente reconocido por la
ciencia que mecanismos genticos participan en
el proceso de diferenciacin sexual. Existen
numerosos genes tanto en cromosomas sexua-
les y en cromosomas autosmicos cuyos pro-
ductos dirigen de manera especfica diferencia-
cin sexual adecuada.
Desde el punto de vista semntico la Dra. Elba
Martinez Picabea en la Biologa de la Diferen-
ciacin Sexual4, habla de lo imprescindible de
distinguir los conceptos de determinacin y
diferenciacin sexual.
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En nuestra especie la determinacin est dada
por el completo que un cigoto pueda tener XX
para femenino y XY para masculino.
La diferenciacin sexual es el conjunto de he-
chos que siguen una secuencia a partir del com-
plemento que este dado por la determinacin
sexual inicial. Estos eventos secundarios se
inician a partir del momento de la fecundacin
y continan en la vida posnatal hasta la comple-
ta feminizacin y masculinizacin de la persona
adulta.
Para facilitar la comprensin de este tema se lo
divide en: 1) sexo cromosmico; 2) formacin y
desarrollo de la gnada bipotencial; 3) determi-
ciacin fenotpica1,2,3,5. Otros autores consideran
que la masculinizacin y feminizacin durante
la pubertad y la fertilidad, como consecuencia
de que las gnadas de producir gametos norma-
les, entran dentro de los procesos para la dife-
renciacin sexual normal.
El sexo cromosmico est dado por la determi-
nacin sexual, es decir la carga del completo de
cromosomas sexuales de un cigoto.
Hacia la cuarta semana de vida intrauterina se
constituyen los pliegues genitales a causa del
engrosamiento de una porcin denominada
epitelio celmico. Hacia estos pliegues migran
unas clulas procedentes del endodermo deno-
minadas clulas germinales primordiales
(CGP). Debido a la dificultad de realizar estu-
dios en humanos, estas son una poblacin de
clulas que suelen observarse en embriones de
ratn a partir de 7.5 dpc das y migran por va-
rios tejidos hasta alojarse en las gnadas9, 18.
Contribuyen al establecimiento de la gnada
bipotencial, bipotencial porque constan de una
porcin de tejido medular central y otra de teji-
do cortical perifrico, y son nicas en su clase,
en el sentido de que slo ellas tienen la habili-
dad de realizar meiosis para producir los game-
tos. En el embrin ratn las clulas germinales
se diferencian a los 6.5 dpc y a los 8.5 dpc. Has-
ta el momento las CGP son bipotenciales y en
los das siguientes, bajo la influencia del am-
biente gonadal se comprometen hacia uno u
otro sexo, lo cual implica entrar o no en meiosis.
Cuando el complemento sexual es X, se inicia hacia
la cuarta semana, el desarrollo de un testculo a par-
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tir de la proliferacin de la zona medular y de la
atrofia de la zona cortical de esta estructura bipoten-
cial. Cuando el cigoto es XX, comienza a proliferar la
zona cortical y atrofiarse la medular4.
La formacin temprana de las CGP, tiene un origen
compartido junto con las clulas troncales hemato-
poyticas11,12, y depende de la expresin de varios
genes, entre ellos las seales generadas por las
protenas morfogenticas de hueso (BMP)1. La
expresin de la va Wnt3 en el epiblasto parece
hacer competentes a las clulas para responder
a las BMP. El factor intrnseco Lin28, una pro-
tena de unin a RNA que evita la maduracin
del miRNA let-7, es necesario para la expresin
de Prdm1 (Pr-domain containing 1, with ZNF
domain, BLIMP1) que reprime la expresin de
los genes somticos y Prdm14, que restablece el
potencial pluripotencial a travs de Sox2. Las
protenas con dominio PR son represores trans-
cripcionales de la subfamilia de metiltransfera-
sas de histonas, que llevan a la adquisicin de
cambios estructurales de la cromatina y en el
programa epigentico1.
Estos cambios activan la expresin de genes
marcadores de CGP: 1) Dppa3, 2) Alpl, 3) Na-
nos 3 (gen especfico del linaje de CGP), 4) Kit y
5) Dnd1.
Cuando las CGP entran a la cresta gonadal hay
cambios morfolgicos y en la expresin de ge-
nes.
Para el inicio de la meiosis se requieren factores
del mesonefros o de Wolff y que se active por
una molcula de sealizacin, el cido retionoi-
co (RA)7. La elevacin de RA es suficiente para
que las CGP en el ovario entren en meiosis por
la va de activacin Stra8 (stimulated by reti-
noic acid gene 8) lo cual conduce a la expresin
de genes para la entrada a profase I como: 6)
Sycp3 y 7) Dmc1.
En el testculo las CG conservan la expresin de
genes que mantienen el arresto mittico en
G1/G0: 8) Gcna1, 9) Ddx4 y 10) Dazl.
En la tabla 1 se describen genes candidatos para
el desarrollo de la gnada bipotencial tanto en
humanos como en murinos, que se expresan e
interacctuan entre en diferentes estadios de la
diferenciacin sexual, durante la determinacin
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GENES RELACIONADOS EN LA DIFERENCIACIN SEXUAL
gonadal e incluso expresarse en la gnadas dife-
renciadas del adulto1,2,20.
Tabla 1. Genes relacionados con desa-
rrollo de la gnada bipotencial
WT1 En regin 11p13, con 10 exones y
codifica para una protena con cua-
tro dominios de dedos de zinc. Es un
gen supresor tumoral que se encuen-
tra inactivado en algunos tumores de
Wilms. Hay evidencias que tambin
acta como oncogen al potenciar la
supervivencia y la proliferacin celu-
lar (gen camalenico).
PAX2
GATA4 Se unen a secuencias de DNA WGA-
TAR y ejercen funciones en varios
procesos del desarrollo que incluyen
hematopoyesis, diferenciacin de
clulas T, desarrollo vascular cardia-
co, coronaria y morfognesis de h-
gado, pulmn e intestino. Se requie-
re interaccin con mltiples factores
de la familia Fog (Friends of Gata),
la expresin gonadal de Fog2 es por
lo general paralela a la de Gata4.
Fuente: Omim.org [internet]. (13)
Se ha sealado la importancia de la presencia y accin de
RNA piwi y miRNA en el ambiente de la gnada en desa-
rrollo, abriendo nuevas reas de estudio (8).
El tercer periodo en el proceso de diferenciacin
sexual es la determinacin de la gnada bipo-
tencial hacia testculo u ovario.
En este punto de la diferenciacin sexual tam-
bin interviene la accin hormonal. Existen
genes que aumentan o disminuyen esta ac-
cin3,16.
En el cromosoma Y se encuentra el gen deter-
minante del sexo masculino, el gen SRY (sex
determining regin Y), que se encarga de iniciar
el proceso de diferenciacin sexual masculino.
Dentro de las atribuciones al gen SRY, est la
represin de la regin promotora de la aroma-
tasa P450 que da lugar a la inhibicin de esta
enzima impidiendo la conversin de testostero-
na a estradiol, facilitando de esta manera el
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desarrollo fenotpico masculino. El dominio genes.

HMG (High Mobility Group) se considera como

el elemento indispensable para la funcin del
gen y se encuentra evolutivamente conserva-
do1,9,14. Pacientes 46,XY con
SF1/NR Regulador 9q33
transcrip- virilizacin,
5A1
Otros genes que participan en la diferenciacin cional de las
insuficiencia
suprarrenal primaria
testicular se mencionan en la tabla 2, donde citocromos
P450
y derivados
mullerianos.
interaccionan junto con el SRY. esteroide
hidroxila- Insuficiencia ovrica
sas. Regula primaria y agenesia
gonadal 46,XX.
genes clave
Tabla 2. Genes relacionados con la formacin en el
testicular desarrollo
de la
GEN FUNCIN PRODUCTO LOCUS ALTERACIN gnada y la
suprarrenal,
SRY Gen Factor de trans- Yp11.3 Reversin sexual XY la repro-
determi- cripcin por prdida de duccin y la
funcin, Reversin esteroido-
nante sexual XX por
masculino gnesis.
ganancia de funcin.
con domi-
DMRT1 Regulador Factor de trans- 9p24.3 Reversin sexual XY.
nio HMG y
encargado crtico del cripcin
de iniciar el desarrollo
proceso de gonadal. Es
diferencia- represor y
cin sexual. activador
Reprime la transcrip-
regin cional del
promotora inductor de
de la meiosis de
aromatasa STRA8.
P450
inhibiendo DAX1 Regulador Receptor nuclear Xp21.3- Hipogonadismo.

esta enzima negativo N p21.2

e impide la NROB1 que interac-
conversin ta con SF1
de testoste- para inhibir
rona a la transacti-
estradiol, vacin
facilitando mediada
el desarrollo por SF1 de
fenotpico numerosos
masculino. genes
involucra-
SOX9 Se presenta Factor de trans- 17q24.3- Displasia campom- dos en el
en gnadas cripcin q25.1 lica. desarrollo
indiferen- del eje
Reversin sexual XX hipotlamo-
ciadas, sin
por ganancia de
embargo se hipfisis-
funcin.
ve incre- suprarrena-
mentado les-gnadas,
despus de as como en
la accin del la biosnte-
SRY que sis de
activa su hormonas
elemento esteroides.
central
TESCO. DHH Molcula de 12q13.1 Disgenesia gonadal
sealizacin XY.
Induce la
diferencia-
cin de las ARX Factor de trans- Xp22.13 Lisencefalia ligada al
cripcin X con genitales
clulas de
anormales.
pre-Sertoli
a Sertoli. Sndrome de
ATRX Codifica Helicasa Xq13
para una talasemia alfa y
TCF1 Asociados a Factor de trans- Reversin sexual de retraso mental ligado
masculino a protena al X.
la diferen- cripcin
femenino. remodela-
ciacin de
dora de la
clulas de
cromatina.
Sertoli.
Coincide
con la
expresin
Fuente: Omim.org (13).
de los
anteriores

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 GENES RELACIONADOS EN LA DIFERENCIACIN SEXUAL

Para la diferenciacin de la gnada bipotencial para la deter-

minacin
adultos.

hacia ovario se tena el concepto clsico de al sexual femeni-

na y el desarro-
estar ausente el gen SRY este proceso se inicia- llo ovrico
ba de una forma pasiva. En la actualidad existen temprano. Una
funcin central
evidencias que demuestran que la diferencia- es el manteni-

cin de esta gnada est promovida por genes miento de las

clulas de la
determinantes femeninos que antagonizan el granulosa (15).
A travs de la
desarrollo testicular para favorecer especfica- represin de
mente la formacin del ovario1,2. genes especfi-
cos del testcu-
lo. Es activador
El gen RSPO 1 fue postulado como el determi- directo de
nante de ovario por degradar a genes que inter- CYP19 que
codifica a la
actan junto con el SRY y al no existir este gen aromatasa,
responsable de
cumple la funcin de controlar el proceso hacia la biotransfor-
ovario1,5,9,10,17,19. macin de
andrgenos a
estrgenos.
Existe otra teora acerca del gen SRVX el cual
induce a la diferenciacin ovrica por un efecto WNT4 Consta de tres
vas de seali-
Molcula de
sealizacin
1p36 Reversin
sexual XY por
de doble dosis. Esto quiere decir que la deter- zacin. Acta ganancia de
como factor de
minacin femenina al ser XX este gen se halla crecimiento de
funcin.

en doble dosis. (Tabla 3) forma parcri- Sndrome de

na en procesos SERKAL.
de desarrollo.
Se subexpresa
Tabla 3. Genes relacionados con la formacin en la gnada
ovrica masculina.
Interviene en la
supervivencia
GEN FUNCIN PRO- LOCUS ALTERA-
de las clulas
DUC=TO CIN
germinales
femeninas en
RSPO1 Acta mediante 6 1p34.3 Reversin
proceso de
la activacin de sexual XX por
formacin y
las vas de prdida de
mantenimiento
sealizacin funcin.
del ovario.
WNT y beta-
catetina, que Predisposicin
degradan a la a carcinoma de
SOX9, por lo clulas escamo- Fuente: Omim.org. (13).
que fue postu- sas de la piel.
lado como gen
determinante
de ovario. Su
expresin esta
incrementada
durante la sexta Estudios apoyan la funcin de la beta-catenina
a novena
semanas de
como un factor importante proovario y antites-
gestacin, tculo1,2,3. La beta-catenina es una protena de
etapas crticas
del desarrollo unin adherente. Las uniones adherentes son
ovrico tem-
prano en el
crticas para el establecimiento y mantenimien-
humano. to de las capas epiteliales, tales como las super-
SRVX Induce la Xp21
ficies de revestimiento de rganos. Media la
diferenciacin adhesin entre las clulas, comunican seales
de la gnada
bipotencial a entre clulas vecinas, y anclan el citoesqueleto
ovario. Acta
por un efecto
de actina13.
umbral de
doble dosis. Discusin El proceso de diferenciacin sexual
FOXL2 Coopera para Factor de 3q23 Sndrome de con el paso de los aos apunta a ser uno de los
asegurar la
expresin
transcrip-
cin
blefarofimosis-
ptosis-epicanto
procesos biolgicos ms estudiados por la
correcta del gen inverso. transcendencia que representa. Desde la publi-
FST, que
codifica para Tumor de
cacin del genoma humano se hallaron genes
una glucopro- clulas de la que participan en diferentes mecanismos biol-
tena necesaria granulosa en

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gicos controlando el desarrollo normal de los
seres vivos. La diferenciacin sexual desde el
nacimiento se concatena, inevitablemente, con
la asignacin de sexo y con la identidad y con-
ducta del ser humano. As como est demostra-
da la existencia de genes que participan en el
desarrollo del proceso de diferenciacin sexual,
biolgicamente controlado, con el paso del
tiempo y con el avance del conocimiento y tec-
nologa podra descubrirse nuevos datos y nue-
vas funciones de los genes involucrados demos-
trando nuevamente el falso dogma de un gen
una protena. Es conocido que en condiciones
de normalidad biolgica que el sexo es siempre
un carcter bimodal. Se es hombre o se es mu-
jer. Es imprescindible conocer la diferenciacin
sexual normal para poder entender mejor los
trastornos de diferenciacin sexual (TDS) que
puedan presentarse y la implicacin de los ge-
nes que participan en este proceso.
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