UNIVERSIDAD AUTNOMA DE MADRID

FACULTAD DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE ANATOMA, HISTOLOGA Y
NEUROCIENCIA

MODULACIN CORTICOFUGAL DE LAS

RESPUESTAS SOMATOSENSORIALES DE LOS
NCLEOS DE LA COLUMNA DORSAL

Tesis Doctoral

Eduardo Malmierca Corral

Dirigida por ngel Nez Molina

Madrid 2006

1
2
E=mc2
Albert Eistein

3
4
Dedicado al mar porque, a veces, devuelve cosas.

5
6
NDICE
Pgina

Introduccin 9
1.-Somestesia 11
2.- Receptores 12
3.- Vas ascendentes somestsicas: Va cordonal posterior 13
4.- Vas ascendentes somestsicas: Sistema anterolateral 15
5.- Ncleos de la Columna Dorsal 16
6.- Tlamo y Corteza somest sica 21
7.- Campos receptivos en la va somestsica 23
8.- Proyeccin de la corteza a los NCD 25
9.- Nocicepcin 27
Hiptesis de Trabajo y Objetivos 33
Material y mtodos 37
1.- Ani males de experimentacin 39
2.- Preparaciones quirrgicas 39
3.- Registros en los NCD 40
4.- Estimulacin somestsica 51
6.-Estimulacin del lemnisco medio 42
7.- Aplicacin de antagonistas de neurotransmisores 42
8.- Estimulacin dolorosa 43
9.- Decorticacin 43
10.- Anlisis de los datos 44
Resultados 47
1.- Poblaciones neuronales y respuestas somatosensoriales 49
2.- Estimulacin cortical 53
3.- Efecto de la estimulacin cortical sobre las respuestas
tctiles. 57
4.- Curso temporal de los efectos de estimulacin cortical 60
5.- Efecto de la estimulacin cortical sobre los CRs
de las neuronas del ncleo gracil 63
6.- Efecto de la estimulacin cortical sobre la estimulacin
tctil con pares de pulsos 64
7.- Efecto de la estimulacin cortical sobre la actividad
rtmica de las neuronas de los NCD. 66
8.- Efecto de la decorticacin del rea SI sobre la
actividad de las neuronas del ncleo gracil. 69
9.- Mecanismos i mplicados en la generacin de la
facilitacin e inhibicin corticofugal. 70

7
 10.- Influencia cortical en la respuesta tctil durante la
estimulacin dolorosa con for malina. 72
DISCUSIN 77
1.- Caracterizacin electrofisiolgica de las neuronas
de los NCD 78
2.- Estimulacin cortical 81
3.- Efecto de la estimulacin cortical sobre
las respuestas tctiles 84
4.- Control cortical de las respuestas tctiles en los NCD 87
5.- Control cortical de la actividad oscilatoria de
las neuronas de los NCD 90
6.- Consideraciones funcionales 91
CONCLUSIONES 95
BIBLIOGRAF A 99

8
INTRODUCCIN

9
10
1.- Somestesia

El sistema somatosensorial se define como el sustrato anatmico y

fisiolgico de la percepcin de los estmulos somticos y su localizacin en el
cuerpo. Se distinguen cuatro modalidades somestsicas: tacto,
propiocepcin, nocicepcin y sensacin tr mica. El tacto es la modalidad que
per mite perci bir los estmulos mecnicos que no pr oducen dao a nuestro
sistema. La propiocepcin nos per mite conocer en todo momento la posicin
de la musculatura voluntaria y sistemas tendinosos as como su estado de
contractilidad, consiguiendo as infor mar con precisin de la postura del
cuerpo. La nocicepcin detecta y localiza los estmulos exter nos capaces de
producir lesiones en nuestro organismo. Por ltimo, tambin somos capaces
de conocer la temperatura ambiental o de los objetos externos gracias a la
sensacin ter mica.

La percepcin somestsica proviene de la activacin de una variedad de

receptor es perifricos distribuidos en la piel, los msculos y las paredes
viscerales. Las distintas modalidades comparten, en gran medida, las mismas
vas y las estaciones de relevo para conducir y procesar los est mulos
generados en los receptor es perifricos. Esta confluencia de las distintas
modalidades en varios puntos del Sistema Nervioso Central (SNC) hacen
posible las interacciones excitatorias e inhibitorias entre ellas, que ocurre
de for ma natural, pero que se pueden tambin inducir para tratar algunas
afecciones, como el dolor crnico.

Tanto en la clnica como en el estudio del sistema somatosensorual se

distinguen dos tipos de sensacin tctil: la epicrtica y la protoptica. La
sensacin epicrtica es la del tacto fino y est mediada por receptores
encapsulados. Incluye la topognosia o habilidad para localizar la posicin del
objeto que se toca; la sensibilidad vibratoria para sentir la vibracin y
discernir la frecuencia y la amplitud de la misma; la capacidad para
discriminar como separados dos puntos que se tocan si multneamente; y la
esterognosia o habilidad para reconocer la for ma de los objetos que se
manipulan. La sensacin protoptica es la del tacto grosero, nos infor ma de
que cierta regin anatmica est siendo tocada, con muy poca capacidad de
discriminar las propiedades del objeto. Est ntimamente relacionada con las
sensaciones de la temperatura y el dolor. Cada uno de estos tipos de
sensacin tctil tienen su correlato anatmico en las dos principales vas de
informacin somestsica ascendent e: la va cordonal posterior y el sistema
anterolateral.

11
En nuestra vi da diaria la infor macin propioceptiva es r ecibi da de una
manera continua. Resulta imprescindible en la gran mayora de las tareas que
realizamos, hasta tal punto que su disfuncin acarrea la imposibilidad de
realizar movimientos eficaces. Sin las entradas propioceptivas somos
incapaces de caminar, de manipular objetos, de mantener la postura o de
masticar. La ausencia total de propiocepcin para el ser humano es
incompatible con la vida autnoma del mismo.

La sensacin del dolor y la temperatura resultan tambin fundamentales en

nuestra vida. La tentacin de despreciar la sensacin dolorosa como parte
fundamental de nuestra fisiologa desaparece cuando observamos, por
ejemplo, a enfer mos de lepra o diabticos que han perdi do esta capaci dad y
tienen grandsimos problemas: las heridas e infecciones aparecen por
pequeos traumatismos continuados o quemaduras no percibi das. En
cualquier caso el dolor es una sensacin compleja que requiere una
elaboracin importante. Las dems modalidades somestsicas presentan,
dentro de la habitual variabilidad biolgica, una constancia interindividual.
Sin embargo, el dolor es altament e variable pues tiene de for ma muy clara
un componente emocional de procesamiento en niveles superiores. Ya Cajal
apunt que cualquier receptor somestsico sometido a estmulos extremos
podra transmitir informacin dolorosa (Cajal 1904).

2.- Receptores

El sistema tctil utiliza diversos tipos de receptores perifricos para

transformar la estimulacin sobr e la piel en estmulos elctricos. La
especializacin de los receptores perifricos es mltiple para garantizar la
eficacia en la recepcin de los distintos aspectos del tacto como son la
presin, la textura, la vibracin o el estiramiento de la piel. Estos
mecanoreceptor es no suelen generar pot enciales de accin en r eposo y slo
disparan cuando se les estimula con el estmulo apropiado. Se pueden dividir
en dos tipos: los receptores de adaptacin lenta y los de adaptacin rpida.

Los de adaptacin lenta producen potenciales de accin durante todo el

tiempo que dura el estmulo; de for ma general son terminaciones nerviosas
invaginadas dentro de clulas dr micas especializadas. I dentificamos sobre
todo dos tipos de receptores: corpsculos de Merkel y de Ruffini. Los
corpsculos de Merkel responden a defor maciones de la piel que ocurren
directamente sobr e el receptor y por tanto localizan muy bien dnde est

12
localizada la presin. Los receptores de Ruffini responden a pequeos
desplazamientos de la piel y por tanto no localizan el estmulo con tanta
precisin.

Los receptor es de adaptacin rpi da disparan slo al comienzo del estmulo,

por eso son adecuados para detectar estmulos rpidos y transitorios, y
para detectar la direccin de un est mulo en movimiento sobre la piel. Los
ms caractersticos son lo corpsculos de Miessner, Pacini y los receptores
de los folculos pilosos, aunque hay una gran variedad de r eceptores de
adaptacin rpida. Los receptores de Meissner responden a defor maciones
rpidas de la piel, mientras que los de Pacini, de estructura compleja en
forma de lminas que envuelven una ter minacin nerviosa como en capas de
cebolla, responden a la estimulacin vibratoria (Delagado y cols. 1998).

El estmulo propioceptivo se genera en los husos neuromusculares, en las

cpsulas articulares, en el rgano de Golgi de los tendones y en
terminaciones libres. Se vehicula por fibras tipo Ia, Ib, II y en menor
medida III. Las neuronas de estas fibras son tambin bipolares y sus somas
estn en los ganglios raqudeos. La prolongacin central asciende por el
cordn posterior, tras dejar colaterales en distintos segmentos medulares.

La nocicepcin es recogida por receptor es que son ter minaciones nerviosas

libres. Los nociceptores responden a estmulos dolorosos directos y tambin
a deter minadas sustancias (bradiquinina, sustancia P, pH bajo, ATP,
serotonina y acetilcolina) que son liberadas en las reas lesionadas por las
clulas afectas. En ese sentido son ver daderos qui miorreceptores que
pueden esti mularse por sustancias internas o por irritantes externos que
pueden atravesar la piel en situaciones de lesin. Los estmulos elctricos
son conduci dos hacia el SNC por fibras tipo A y C. Los somas de estas
neuronas estn una vez ms en el ganglio raqudeo. La prolongacin central
va hacia la mdula donde hace sinapsis y asciende por el sistema
anterolateral contralateral.

En cuanto a la sensacin tr mica sus receptores son tambin ter minaciones

libres. A diferencia de los mecanoceptores, tienen una descarga tnica que
aumenta o disminuye segn se aproxi me al rango de temperatura que un
deter minado receptor est especializado en sensar. De for ma anloga a los
estmulos dolorosos, los estmulos tr micos son conduci dos al SNC por
fibras tipo A y C y ascienden fundamentalmente por el sistema
anterolateral contralateral.

13
Por tanto, los pot enciales de accin generados en los receptor es son
conduci dos hacia la mdula espinal por fi bras tipo A, y en menor medida
A y C. Estas fibras son la prolongacin perifrica de unas neuronas
bipolares cuyos somas estn en los ganglios raqudeos (Cajal 1909). Una vez
llega la informacin al ganglio raqudeo asciende hacia reas superiores del
SNC utilizando fundamentalmente dos sistemas: el sistema cor donal
posterior y el haz espinotalmico, como se indic ant eriormente.

3.- Vas ascendentes somatosensoriales: Va cordonal posterior.

Estas fibras son del tipo A, y en menor medi da A. Un 20-30% de las

prolongaciones centrales de las neuronas ganglionares asciende por el
cordn posterior de la mdula sin realizar sinapsis hasta los ncleos de la
columna dorsal (NCD), aunque deja colaterales en el asta posterior de la
mdula (Cajal 1909; Rustioni y Weinberg 1989; Willis y Coggeshall 1991). La
informacin llega pues a estos ncleos desde los receptores perifricos sin
haberse modificado por el procesamiento sensorial. Las colaterales que deja
en el asta posterior forman una ar borizacin dendrtica muy densa (Cajal
1909) que asciende y desciende varios segmentos medulares; en el gato se
ha descrito que pueden llegar hasta 14 segmentos de distancia del punto de
entrada (Culberson y Brown 1984). En el cordn posterior las fibras se
organizan somatotpicamente de manera que los segmentos medulares ms
caudales ocupan posiciones ms mediales. Hay una clara particin anatmica,
visible macroscpicamente en el cordn posterior. As la informacin de los
segmentos medulares coccgeos, sacros, lumbares y torcicos bajos (hasta
T7) for man el fascculo grcil o de Goll y los torcicos altos junto con los
cervicales el fascculo cuneatus o de Bur dach. Cada fascculo lleva la
informacin hasta el NCD correspondiente (gracil o cuneatus) donde, tras
ser procesada, asciende hacia el tlamo.
Los axones de las neuronas de proyeccin de los NCD se unen formando un
tracto que es el lemnisco medial que, en el propio bul bo, se decusa y
asciende por el tronco del encfalo para llevar la informacin hasta el
tlamo (Busch 1961; Kuypers y Tuerk 1964; Graybiel 1972). All, en el ncleo
ventral posterolateral, nuevamente se procesa la informacin y es llevada
por las fibras tlamo-corticales a la corteza somestsica primaria (SI) y
posteriormente a la corteza somest sica secundaria (SII).

14
4.- Vas ascendentes somatosensoriales: Sistema anterolateral.

Este sistema vehicula la informacin tctil menos precisa, la informacin

trmica y la nociceptiva. Las primeras neuronas estn tambin en los
ganglios raqudeos, de soma ms pequeo y prolongaciones perifricas ms
finas y muchas de ellas amielnicas por tanto, debi do a su velocidad de
conduccin, es un sistema ms lento. Las prolongaciones centrales de estas
primeras neuronas se unen for mando el tracto de Lissauer para penetrar en
las lminas ms superficiales del asta posterior de la mdula. Las neuronas
de la zona marginal y de la sustancia gelatinosa (lminas I y II) responden
casi exclusivamente a estmulos termoalgsicos. La informacin asciende
hacia el tlamo utilizando el cuadrante anterolateral del cor dn medular
contralateral. Esta informacin asciende tras haber realizado al menos una
sinapsis en la mdula espinal donde se produce un pri mer procesamiento de
la informacin. La informacin sensorial conserva la somatotopa en su
ascenso hacia niveles superiores del SNC (Mehler 1969; Willis y Coggeshall
1991; Willis et al. 1995).

Dentro del sistema anterolateral podemos distinguir varios haces de fibras:

a.- El haz espinotalmico, es el de mayor grosor y lleva axones de las
neuronas de proyeccin tanto especficas para el dolor como de amplio rango
dinmico de las lminas I y V-VII de la mdula. Llega al tlamo sin sinapsis
intermedias.

b.- El haz espinorreticular, lleva axones de las lminas VII y VIII y

termina tanto en la for macin reticular como en el tlamo. A diferencia del
espinotalmico muchos de sus axones ascienden ipsilateralmente.

c.- El haz espinomesenceflico lleva axones de las lminas I y V lleva

informacin hacia la formacin reticular mesenceflica, la sustancia gris
periacueductal y, a travs del haz espinoparabraquial, a los ncleos
parabraquiales. A su vez los ncleos parabraquiales proyectan a la amgdala,
componente fundamental del aspecto emocional del dolor, por lo que se
piensa que es este haz el que vehicula la informacin que hace percibir el
dolor como sufrimiento. Muchas fibras de este haz estn localizadas en
reas dorsales del cor dn ant erior por lo que, en caso de que se someta a un
paciente a cor dotoma anterolateral para aliviar el dolor, este puede no
aliviarse o recurrir.

d.- El haz cervicotalmico se origina en el ncleo cervical lateral que

recibe informacin nociceptiva de las lminas III y IV de los 2 segmentos

15
medulares superiores. La mayora de los axones que parten de este ncleo
se decusan y ascienden con el lemnisco medio dejando colaterales en el
tronco y llegando a los ncleos posteromediales del tlamo. Algunos axones
sin embargo, ascienden por el cordn posterior y terminan en los NCD.

e.- El haz espinohipotalmico contiene axones de las lminas I, V y

VIII y proyecta directament e a centros supraespinales de control
autonmico.

Por tanto, vemos que desde la mdula espinal la informacin somatosensorial

llega al tlamo, en parte directamente (va espinotalmica) pero tambin
polisinpticamente a travs de distintas estructuras del tronco (vas
espinorreticular y espinomesenceflica). La infor macin de la va
espinotalmica llega al ncleo ventral posterolateral del tlamo, sin embargo
la informacin de las otras dos vas llega al tlamo a los ncleos intralaminar
y posterior, y tambin a otros centros no talmicos como el hipotlamo
(Boivie 1971; Craig y Burton 1985; Jones 1985; Hirai y Jones 1988; Rausell
et al. 1992). D esde el tlamo esta infor macin asciende a la corteza
somestsica primaria (SI) y secundaria (SII) (Macchi et al. 1959; Guillery
et al. 1966; Jones y Powell 1968; Jones y Burton 1976; Spr eafico et al.
1981; Burton y Kopf 1984; Rausell y Avendao 1985).

Los dos sistemas ascendentes fundamentales (va cordonal posterior y

anterolateral) se interrelacionan entre s en los NCD, en el tlamo y en la
corteza. En los NCD la relacin ocurre a travs de proyecciones desde
distintos ncleos del tronco del encfalo hacia los NCD y, mediante un
solapamiento parcial de las aferentes en el ncleo ventral posterolateral del
tlamo y en la corteza SI. Estas relaciones podran tener mucho valor en
aspectos importantes de la gnesis del dolor, como ver emos ms adelante.

5.- Ncleos de la Columna Dorsal

Se han descrito 5 ncleos de la columna dorsal, situados a cada lado de la

lnea media, localizados en la regin caudal y dorsal del bul bo raqu deo. Se
denominan gracil (o de Goll), cuneatus (o de Bur dach), cuneatus ext erno,
ncleo X y ncleo Y. En este trabajo, con el trmino NCD me referir
siempre a los ncleos gracil y cuneatus.

Los estudios anatmicos han revelado dos tipos fundamentales de neuronas:

neuronas de proyeccin e interneuronas (Kuypers et al. 1961; Andersen et

16
al. 1964b; Kuypers y Tuerk 1964; Propratiloff et al. 1997; Deuchars et al.
2000). Dentro de las interneuronas se distinguen tres tipos: GABArgicas,
glicinrgicas y un tercer tipo en el que se encuentran ambos
neurotransmisores (Rustioni et al. 1984; Heino y West man 1991;
Propratiloff y cols. 1996). Las neuronas triangulares y multipolares
distribuidas en el espacio entre los cmulos o glomrulos neuronales, son
mayoritariament e de pr oyeccin intranuclear, aunque algunas de ellas envan
axones al tlamo a travs del lemnisco medial (Cheema, Whitsel et al. 1983).
De proyeccin intranuclear son tambin las pequeas neuronas,
probablemente GABArgicas, que se encuentran mayoritariamente entre los
cmulos y algunas veces dentro de los mismos.

Las clulas GABArgicas hacen sinapsis en regiones proxi males de las

neuronas de proyeccin (Lue et al. 1994) y tambin con otras neuronas
GABArgicas y glicinrgicas tanto en los axones como en las dendritas (Lue
et al. 1994, 2001).

Al igual que sus aferentes en los cordones posteriores, las neuronas de

relevo y de cada submodalidad sensorial en particular, tienen una
organizacin somatotpica y una localizacin especfica en los NCD (Kaas
1988). Los axones de las neuronas de los NCD cruzan la lnea media
formando el lemnisco medial y ter minan, en su gran mayora, en la divisin
lateral del ncleo ventral posterolateral (VPL) del tlamo contralateral
(tercera neurona de la va somatosensorial).

Las aferencias principales que reciben los NCD son: fibras ascendentes de
la columna dorsal que contactan tanto con las neuronas de pr oyeccin como
con las interneuronas (Rustioni y Weinberg, 1989; DeBiasi et al., 1994; Lue
et al., 1996), fi bras descendent es corticofugales que provienen de SI y en
menor medi da de SII y corteza motora (Kuypers y Tuerk 1964, Canedo y
Aguilar 2000), y fibras que provienen del tronco del encfalo (Rustioni y
Weinber g, 1989). Las entradas perifricas se dividen en fi bras aferentes
primarias y no primarias. Casi todas las fibras primarias son mielinizadas
rpidas, de gran dimetro (Willis y Coggeshall 1991; Giuffrida y Rustioni
1992). Las fibras afer entes no primarias se originan en neuronas del asta
dorsal de la mdula espinal, en las lminas III, IV y V y viajan por el
fascculo dorsal o el dorsolateral para ter minar en los NCP (Willis y
Coggeshall 1991).

Las fibras ascendentes de la va cordonal posterior son fundamentalmente

glutamatr gicas (Banna y Jabbur 1989; Broman 1994; Debiasi et al 1994)

17
aunque tambin se han observado ter minales y fibras inmunoreactivas para
sustancia P (Conti, De Biasi et al. 1990) y CGRP (Fabri y Conti 1990),
originadas en los ganglios raqudeos. Los receptores de glutamato, tanto del
tipo N-metil-D-aspartato (NMDA) como no-NMDA, son muy abundantes
tanto en neuronas de proyeccin como en interneuronas (Watanabe y cols.
1994; Propratiloff y cols. 1997). Hasta la fecha no se ha detallado su
distribucin en cada tipo celular, sin embargo, estudios electrofisiolgicos a
los que me referir posterior mente han demostrado que diferentes tipos de
aferent es a los NCD excitan diferentes receptores glutamat rgicos.

Se han descrito la localizacin de r eceptores de glutamato GluR1, GluR2 y

GluR3, as como combinaciones GluR1/2 y GluR2/3 en las neuronas de los
NCD (Popratiloff et al. 1997). El bloqueo de los receptor es tipo
AMPA/kainato con 6-ciano-7-nitroquinoxalina-2,3-diona (CNQX) provoca la
ausencia de respuesta ante la estimulacin de las fibras ascendentes, sin
embargo, el empleo de un antagonista de los receptores tipo NMDA, como
es el cido 2D(-)-2-amino-5-fosfonovalrico (APV), no produce ningn
cambio en el EPSP inducido por la estimulacin de las fibras ascendentes
(Deuchars y cols.2000; Nez y Buo, 2001). Estos resultados indican que
las aferencias ascendentes a los NCD son glutamatrgicas y emplean
exclusivamente receptores tipo AMPA/kainato.

El tronco del encfalo enva axones a los NCD mediante proyecciones

difusas y poco conocidas. Se ha demostrado la presencia de fibras
glutamatr gicas, serotoninrgicas y colinrgicas en los NCD (Si mon et al.,
1981; Henderson y Sheriff 1991, Blomqvist y Broman, 1993; Avendao y
Dykes 1996). La proyeccin serotoninrgica pr ocede fundamentalmente de
los ncleos rafe magnus y rafe obscurus (Weinberg y Rustioni 1989;
Blomqvist y Broman 1993), pero su accin y funcin son desconoci das. La
proyeccin colinrgica procede de neuronas situadas en el tronco del
encfalo a nivel de la formacin r eticular bulbar y mesenceflica, generando
un aumento de la excitabilidad de las neuronas de los NCD (Fernndez de
Sevilla et al. 2006).

En relacin con las proyecciones efer entes de los NCD, la mayora de las
neuronas NCD son de proyeccin talmica (Kuypers y Tuer k 1964; Cheema,
et al. 1983). Fyffe y colaboradores (Fyffe et al. 1986a) utilizaron registros
intracelulares y marcado intracelular con HRP para estudiar las neuronas de
proyeccin talmica del ncleo cuneatus. Estas neuronas tienen for ma
esfrica o triangular y la mayora de estas neuronas se localiza en la zona de
los cmulos. Las neuronas triangulares y multipolares de proyeccin talmica

18
tienen, adems del axn lemniscal, colaterales que proyectan a los mismos
NCD (Cajal 1909; Fyffe, Cheema et al. 1986a), al cerebelo (Gor don y Seed
1961; Berkley, Budell et al. 1986; Rustioni y Weinberg 1989) y a varias
regiones del mesencfalo (Berkley y Hand 1978; Berkley, Budell et al. 1986;
Rustioni y Weinber g 1989).

Adems de los estudios anatmicos, se han deter minado las propiedades

electrofisiolgicas de las neuronas de los NCD tanto con registros
extracelulares como intracelulares. Desde 1963, McComas y otros autores
han descrito la respuesta a estmulos tctiles sobre la piel de la pata
trasera, en el ncleo gracil de la rata (McComas 1963; Panetsos y cols. 1995,
1997, 1998; Nuez y cols 2000) y en el gato (Gor don y Paine 1960; Gor don y
Seed 1961; Andersen, Eccles y cols. 1964; Gordon y Jukes 1964; Gor don y
Miller 1969; Dykes, Rasmusson y cols. 1982; Cole y Gor don 1992). Los
estmulos tctiles generan una r espuesta en el ncleo gracil de la rata con
una latencia que oscila entre 6 y 22 ms (13.00.5 ms; McComas 1963). Estos
estmulos generan en las fibras aferentes pri marias una o dos espigas por
estmulo mientras que en las interneuronas del gracil provocan estos mismos
estmulos una rfaga de hasta 9 espigas por estmulo.

Los estudios del patrn de descarga de las neuronas de los NCD han
demostrado la existencia de dos tipos de neuronas: las neuronas de
proyeccin, identificadas antidrmicamente por la estimulacin del lemnisco
medial, presentan en ausencia de estmulos tctiles una baja frecuencia de
descarga (<5 Hz) con un patrn de descar ga arrtmico (la llamaremos
neuronas Tipo I); las posibles interneuronas, no pudieron ser i dentificadas
antidrmicamente por la estimulacin del lemnisco medial, tienen de for ma
espontnea una descarga mayor que las neuronas tipo I (>10 Hz) y con una
clara ritmicidad de 130,68 Hz (neuronas Tipo II; Panetsos y cols. 1997,
1998, Nez y cols 2000). Durante la estimulacin tctil, las neuronas Tipo
II descargaron pot enciales de accin provocados por los estmulos
sensoriales y modificaron sustancialmente su ritmicidad ya que el estmulo
tctil provoc el reinicio de la oscilacin en una fase constante despus del
estmulo (reset; Nuez et al. 2000). Las neuronas de proyeccin tipo I
tambin dispararon potenciales de accin provocados por el estmulo tctil
y, adems, cambi su patrn de descarga arrtmica a un patrn rtmico con
una frecuencia media de 4,80,23 Hz que se mant ena durante todo el
periodo de estimulacin tctil. Esta actividad oscilatoria se sincroniz entre
aquellas neuronas tipo I e incluso tipo II que presentaban un campo
receptivo (CR) comn, lo que per mite proponer que su efecto sobr e la

19
siguiente estacin de relevo de la va somestsica, el tlamo, va a ser mayor
que los pot enciales sinpticos provocados por neuronas de los NCD que no
estn incluidas en esta red neuronal rtmica (Nuez y cols. 2000).

Estudios in vitro de las neuronas de los NCD demostraron las propiedades

electrofisiolgicas de estas neuronas as como sus propiedades sinpticas
(Nez y Buo 1999, 2001). Estos autores demostraron dos tipos de
neuronas dependiendo de la presencia de una corriente de Na+ y K+
denominada I Q. Las neuronas de los NCD con I Q fueron identificadas como
neuronas de proyeccin talmica cuando se inyect intracelularmente un
trazador fluorescente como la car boxifluoresceina, es decir, se tratara de
las neuronas tipo I descritas in vivo. Estas neuronas se caracterizaron,
adems, por una descarga rtmica cuando su potencial de membrana se
despolarizaba por la inyeccin de corriente a travs del electrodo de
registro. Este resultado podra explicar la actividad rtmica de las neuronas
tipo I durante la estimulacin tctil de su CR en condiciones in vivo ya que
estas neuronas se despolarizaran por las entradas sinpticas sensoriales
provocando la descarga rtmica de estas neuronas. Adems, estos autores
caracterizaron las respuestas sinpticas de las NCD a estmulos en las
fibras de la columna dorsal y en las fibras corticofugales. Como se indic
anteriormente, las respuestas sinpticas provocadas por la estimulacin de
las fibras ascendentes de la columna dorsal fueron bloqueadas por CNQX
indicando que estas fibras actuaran en las neuronas de los NCD mediante la
activacin de receptor es AMPA/kainato. Sin embargo, EPSP inducido por la
estimulacin de las fibras corticofugales pr esent un componente ms lento
y sensible a voltaje. Este componente fue bloqueado por APV, antagonista
de receptor es NMDA; el componente rpido de est e EPSP se bloqueo con
CNQX indicando que las fi bras corticofugales activan tanto r eceptores del
tipo AMPA/kainato como los del tipo NMDA (Deuchars y cols. 2000; Nez
y Buo, 2001). La presencia de un componente NMDA en el EPSP generado
por la estimulacin de las fibras corticofugales provoca fenmenos de
plasticidad neuronal que consistan en que la estimulacin de las fibras
corticofugales provocaba la facilitacin de las respuestas sinpticas tanto
de otros estmulos en la misma va como en los EPSPs provocados por la
estimulacin de las fibras de la columna dorsal (Nez y Buo, 2001).

20
6.- Tlamo y Corteza somest sica

En los ncleos talmicos ventral-posteromedial y ventral-posterolateral se

encuentran las terminaciones de las vas trigeminal y lemniscal medial,
mantenindose una somatotopa en las ter minaciones (Mountcastle y
Hennenman 1949, 1952; Dykes et al. 1981; Jones y Friedman 1982; Jones
1985). En la rata, la inmensa mayora de las clulas son glutamatrgicas, de
proyeccin hacia la corteza cerebral (Harris, 1986; Salt y Eaton 1989,
1995; Benson et al. 1992; Ar mstrong-James et al. 1993). Las neuronas de
proyeccin se encuentran en grupos neuronales de menos de 200 m de
dimetro que se tien muy bien por su alto cont enido citocromo oxidasa
(Land y Si mons 1985). Estmulos tctiles o elctricos de pequea intensidad
sobr e la piel provocan la descarga de las neuronas talmicas (Rose y
Mountcastle 1954; Brown y Waite 1974; Shosaku 1985; Alloway et al. 1994).
En la rata, muchos de los estudios se han focalizado en la representacin de
las vibrisas (Simons y Carvell 1989; Si mons et al. 1992). La gran mayora de
las neuronas talmicas responden a una o unas pocas vibrisas adyacentes
(Waite 1973; Rhoades et al. 1987; Nicolelis y Chapin 1994). Se han descrito
dos tipos de neuronas en el tlamo, segn la respuesta a est mulos
sensoriales de larga duracin: fsicas y tnicas. Las primeras son
mayoritarias y responden al comienzo y al final del estmulo, adaptndose su
descarga muy rpi damente (r espuestas on-off). Las neur onas tnicas
responden de una for ma continua mientras dura el estmulo sensorial con
una pequea adaptacin de la descarga (Poggio y Mountcastle 1960; Yen et
al. 1985; Simons y Carvell 1989).

Las neuronas del tlamo de proyeccin cortical son glutamatrgicas (Harris,

1986; Salt y Eaton 1989, 1995; Benson et al. 1992; Ar mstrong-James et al.
1993). Su actividad est modulada por neuronas GABArgicas situadas en el
ncleo r eticular talmico y, en gatos y pri mates, tambin en los ncleos
talmicos de relevo cortical (Steriade et al. 1977; Contreras et al. 1993;
Lavallee y Deschnes 2004). En cambio, en la rata prcticamente no existen
neuronas GABArgicas en estos ncleos talmicos, dependiendo
exclusivamente de la modulacin inhibitoria de las neuronas del ncleo
reticular talmico (Harris y Hendrickson 1987). La infor macin
somatosensorial llega al ncleo reticular talmico a travs de colaterales de
las neuronas talmicas de proyeccin cortical (Sugitani 1979; Peschanski et
al. 1984; Shosaku et al. 1984). Mediante r egistros intracelulares se ha
demostrado que tanto la estimulacin elctrica del lemnisco medial o la
estimulacin tctil provoca la generacin de EPSPs en las neuronas talmicas
seguidos por un IPSP generado por las neuronas del ncleo r eticular

21
talmico o por las interneuronas inhi bitorias, en aquellas especies que las
poseen, contribuyendo a la discriminacin temporal y espacial de las
respuestas somatosensoriales (Andersen et al. 1964a,b; Maekawa y Purpura
1967; Sumitomo et al. 1988, Salt y Eaton, 1990, Nuez et al. 1993).

La corteza somestsica primaria (SI) es el destino final de la infor macin

somestsica, sin contar con el procesamiento cortical que ocurre
posteriormente entre reas asociativas. Est situada en los primates en el
giro postcentral y la componen las reas 3a, 3b, 1 y 2 de Brodman. En la
rata, se encuentra situada posterior y lateral al bregma, en continuacin con
la corteza motora (Chapin 1984). Las neur onas estn localizadas
representando el cuerpo y la cabeza del individuo y organizadas en columnas
corticales con un CR comn (Woolsey y Van der Loos 1970; Favorov y
Diamond 1990; Mountcastle 1997). Las aferencias al rea SI de la corteza
en la rata parten principalmente de los ncleos ventral posteromedial, del
grupo posterior y de los ncleos intralaminar es (Jones 1985). Estos ncleos
proyectan a las capas III-IV y a la capa VI de la corteza cerebral
(Bernar do y Woolsey 1987; Chmielowska et al. 1989; Agmon et al. 1995;
Land et al. 1995). El ncleo ventral medial del tlamo tambin proyecta a SI
pero fundamentalmente a la capa I (Herkenham 1980; Groenewegen y
Berendse 1994).

La informacin asciende desde el tlamo somatotpicamente or denada. Cada

rea de Brodman de las que componen SI contiene un mapa representacional
completo, sin embargo, el tipo de infor macin que llega a cada una de las
reas es distinto (Mountcastle y Powell, 1959; Powell y Mountcastle 1959;
Paul et al. 1972; Dreyer et al. 1975; Kaas et al. 1979; Merzenich et al. 1978;
Rausell y Jones 1995). Al rea 3a llega infor macin propioceptiva de
msculos y articulaciones, al rea 3b llega la infor macin tctil de la piel. El
rea 3b est ntimamente r elacionada con el rea 1 (ambas tienen
informacin tctil), mientras que el rea 3a se relaciona con el rea 2
(ambas tienen infor macin propioceptiva). Esto explica por qu una lesin
selectiva del rea 1 conlleva problemas para la discriminacin tctil,
mientras que una lesin del rea 2 implica problemas para discriminacin del
tamao y la forma. La mayora de las aferencias desde el tlamo proyectan a
las reas 3a y 3b, luego a su vez la informacin llega a las reas 1 y 2
mediante conexiones transcorticales.

Las eferencias de SI se dirigen a la corteza somestsica secundaria (SII) y

a otras reas corticales en donde se produce un procesami ento de la
informacin somatosensorial ms complejo (Jones y Powell 1969; Vogt y

22
Pandya 1977; Porter 1991). La corteza SII est localizada en los primates
en el labio superior del surco lateral, posterior a SI (rea 40 de Brodman).
En la rata la disposicin de SII es ms simple ya que la rata es lisoencfalo
(presenta una corteza sin circunvoluciones). Las neuronas de SII estn
situadas lateralmente a SI (Chapin 1984). Est inervada por neuronas de SI
las cuales son necesarias para el funcionamiento de SII. Por ejemplo, si se
cortan las conexiones del rea de la mano en SI, la estimulacin de la piel de
la mano no activa las neuronas de SII, sin embargo si se retira SII, las
neuronas de SI siguen r espondiendo a la estimulacin perifrica sin
aparent es cambios. SII enva informacin a la corteza insular que a su vez
conecta con reas temporales que se piensa estn relacionadas con la
memoria tctil.

Tambin existe una i mportante proyeccin desde las cortezas somestsicas

a centros subcorticales generando una retroalimentacin de las estaciones
de relevo de la va somestsica. La proyeccin corticotalmica procede de
neuronas de capa VI que proyectan al ncleo ventral posteromedial (Jones y
Wise 1977; Deschnes et al. 1998). Los axones corticotalmicos se
distribuyen en el ncleo reticular y en el complejo posterior de una for ma
perfectamente organizada (Jones 1975; Jones et al. 1979). Tambin existen
fibras que llegan a los NCD y que parten de la capa V sobre todo de las
reas 3a y 3b, siendo menos numerosas las salidas desde las reas 1 y 2 de
Brodman (Walberg 1957; Martnez et al. 1995). Esta proyeccin
corticodescendente es tambin muy i mportante desde la corteza motora
(Canedo 1997; Canedo y Aguilar, 2000). Debi do a que es uno de los puntos
concretos de estudio de esta Tesis Doctoral, me referir ms
concretamente en el apartado 8 de este captulo.

7.- Campos receptivos en la va somestsica

En las diferent es estaciones de relevo sinptico de la va somestsica las

neuronas responden al estimular un rea deter minada de la piel generando
potenciales de accin. El rea anatmica a la que responde esa neurona se
llama CR. Cuando se estimula otra rea anatmica las neuronas no responden
o, incluso, su descarga puede ser inhibi da por estos estmulos que ocurren
fuera del CR, (Andersen et al., 1970). El tamao y la for ma de los distintos
CRs es muy variable tanto en las diferentes neuronas como en las
diferentes estaciones de r elevo de la va somestsica (Kaas, 1991,
Weinber ger 1995). Los CRs se solapan sin que quede ningn rea anatmica
sin cubrir, de manera que en cada una de las estaciones sinpticas hay todo

23
un mapa de representacin de la anatoma del individuo. Lo mismo ocurre con
otras vas sensoriales como el sistema auditivo o visual.

En la corteza SI los mapas representacionales son bi dimensionales,

organizados en columnas verticales funcionales (Woolsey y Van der Loos
1970, Favorov y Diamond 1990, Mountcastle 1997). En el tlamo son
tridimensionales, organizados en laminillas (Mountcastle y Hennenman 1949;
1952; Dykes et al. 1981; Jones y Friedman 1982; Jones 1985). En los NCD
los mapas son bi dimensionales, organizados en capas curvadas en el espacio
(Dykes 1983, Chapin 1984). Los CRs de las neuronas de proyeccin de los
NCD son ms grandes que los de las fibras de la columna dorsal (McComas
1963; Rustioni y Weinberg, 1989) y la mayora recibe aferencias de
distintas clases de receptores (Gor don y Jukes 1964), incluyendo
aferencias dolorosas (Schwark y Ilyinsky, 2001).

Los CRs son plsticos: cambian de tamao y de propiedades en distintas

circunstancias como la desafer entizacin o la estimulacin repetitiva de un
CR (Kaas 1991; Weinberger 1995). La desafer entizacin tanto si es
temporal, como la que se produce la inyeccin de lidocana, o crnica,
mediante amputaciones, produce un cambio inmediato en los CRs de la
neuronas de los NCD, con una expansin de los mismos demostrando que
neuronas de los NCD reci ben entradas sinpticas de un CR ms amplio de lo
que demuestran al disparar potenciales de accin. Posi blemente mediante
inhibicin en los NCD se r estringe la respuesta neuronal a un CR ms
pequeo (Dostrovsky y cols. 1976; Millar y cols. 1976; Pettit y Schwark,
1993; Panetsos y cols., 1995, 1997). Cambi os similares en los CRs tambin se
producen en las neuronas talmicas y corticales (Nicolelis y cols., 1993;
Rasmusson y cols., 1993; Rasmusson, 1996; Kalasca y Pomeranz, 1979; Hicks
y Dykes, 1983; Merzenich y cols. 1983b; Rasmusson y Turnbull, 1983;
Merzenich y cols. 1984; Cal dfor d y Tweedale, 1991). En todas las
estructuras la aparicin de estos CRs nuevos puede ser debi do a una
disminucin de la actividad de las neuronas inhi bitorias (Hicks y cols, 1986;
Panetsos y cols., 1997), como sugiere la expansin de los CRs corticales por
la aplicacin del antagonista de receptor es GABAA, bicuculina, en la corteza
cerebral (Hicks y cols., 1986). Por tanto, la modulacin de la actividad
inhibitoria en las diferentes estaciones de relevo de la va somestsica
contribuye a la plasticidad de los CRs que no solo se produce por la
desafer entizacin perifrica sino tambin por la estimulacin repetitiva
(Kaas 1991; Weinber ger 1995).

24
En la clnica tambin se pueden ver los cambios en los CRs por cambios en la
entrada sensorial. Quiz el ejemplo ms claro es el de las amputaciones.
Cuando se amputa una parte de un mi embro a menudo el paciente tiene la
sensacin de que se est tocando la parte distal del miembro amputado, al
tocar la piel del mun o incluso partes ms alejadas como al tocar la cara
en un amputado del miembro superior (Ramachandran y cols., 1992; Aglioti y
cols. 1994).

8.- Proyeccin de la corteza a los NCD

Numerosos estudios anatmicos han descrito la existencia de una conexin

monosinptica descendente desde la corteza SI hasta los NCD (Chambers y
Liu 1957; Wal berg 1957; Rustioni y Hayes 1981; Martnez y cols. 1995).
Estas fibras corticofugales proceden de neuronas de la capa V de SI y en
menor cantidad desde SII y la corteza motora (Jabbur y Towe 1961;
Valverde 1966; Weisberg y Rustioni 1976; Rustioni y Hayes 1981, Chema et
al. 1983; Martnez-Lorenzana et al. 2001).

Las fibras descendentes van por la va pirami dal y llegan a los NCD
contralaterales tras la decusacin de las pirmi des (Valverde 1966; Mc
Comas y Wilson 1968). Las proyecciones corticofugales hacen sinapsis tanto
con neuronas de pr oyeccin como con interneur onas (Canedo y cols. 1998;
Aguilar et al. 2003). Las fi bras corticales que llegan a los NCD son
exclusivamente glutamat rgicas (Rustioni y Cunod, 1982; Conti y cols.,
1989; DeBiasi y cols., 1994) y emplean tanto receptor es glutamat rgicos del
tipo AMPA/kainato como NMDA para modular la actividad de los NCD
(Nez y Buo 2001).

Se ha encontrado una i mportante relacin entre la infor macin que procesa

la zona de SI de donde parte la proyeccin subcortical y la que procesa la
zona de los NCD donde llega esta proyeccin. As, a la regin ms ventral del
ncleo cuneatus, que recibe infor macin perifrica fundamentalmente
propioceptiva, llegan proyecciones desde las reas 4 y 3a, mientras que a la
regin ms dorsal del cuneatus, que reci be sobre todo infor macin tctil,
llegan proyecciones desde el rea 3b (Kuypers et al., 1964; Cheema et al.,
1983). La proyeccin desde las reas 4 y 3a es ms abundante en gatos que
en primat es (Bentivoglio et al., 1986). Esta diferencia entre el gato y los
primates podra deberse a que el primate r ealiza muchos ms movimientos
en relacin con la informacin tctil (manipulacin) mientras que el felino
modula sus movimientos ms en relacin con infor macin propioceptiva
(Mario et al. 1999).

25
En cuanto a la funcin de esta abundante conexin de la corteza sobre los
NCD, no se conoce bien. Parece lgico pensar que esta es una va de
retroalimentacin y, por tanto, debe tener un papel modulador sobr e las
aferencias sensitivas (Canedo y Aguilar 2000). Varios estudios
electrofisiolgicos han i do perfilando el papel de la corteza sobre los NCD.
En 1958 Dawson encontr que en el ncleo cuneatus los estmulos del nervio
perifrico producan potenciales de accin pero la respuesta disminua si
previament e estimulaba la corteza contralateral. Posteriormente Magni y
cols. (1959) mostraron cmo esta inhibicin estaba mediada por actividad
descendent e del sistema pirami dal. Towe y Zimmer man (1962) describieron
que la estimulacin cutnea produca en los NCD una doble descarga, la
primera debida al estmulo afer ente ascendente y la segunda debida a la
retroalimentacin desde la corteza. Teniendo en cuenta que la va pirami dal
es excitatoria, Gor don y Jukes (1964) postularon que deba haber
interneuronas inhi bitorias en los NCD que mediaran la inhibicin cortical. A
pesar de todos estos trabajos, la funcionalidad de esta va de
retroalimentacin no era clara ya que, al estimular la corteza SI, la mayor
parte de las veces se obt ena una inhi bicin sobre la actividad de las
neuronas de los NCD, sin embargo, en otras ocasiones se consegua un
aumento de la respuesta a los estmulos perifricos (Jabbur y Towe 1961;
Towe y Jabbur 1961; Andersen y cols. 1964; Gor don y Jukes 1964; Levitt y
cols. 1964; Chema et al. 1983; Cole y Gor don 1992). Mediante registros
intracelulares se demostr que estas excitaciones e inhi biciones se deben a
la generacin de EPSPs e IPSPs por estimulacin cortical (Canedo y Aguilar
2000; Mario et al. 2000).

Los estudios realizados par ecen indicar que la corteza somestsica tiene un
efecto modulador de las respuestas somatosensoriales, fundamentalmente
inhibidor sobre los NCD, pero en ocasiones puede activar. En 1992 Cole y
Gordon describieron que el umbral para modificar la actividad en los NCD
mediante la estimulacin cortical variaba segn se modificara la posicin del
electrodo de estimulacin en el mapa de repr esentacin cortical, por lo que
podra pensarse que dependiendo del sitio de estimulacin cortical, los
efectos sobre los NCD pueden ser diferentes.

En otras vas sensitivas la corteza realiza acciones si milares sobr e las

neuronas situadas en ncleos subcorticales. En el murcilago est bien
descrito cmo la corteza auditiva juega un papel decisivo en la modulacin
de las afer encias auditivas (Villa et al., 1991; Diamond et al., 1992; Yan y
Suga, 1996; Ma y Suga 2001; Yan y Ehret 2002). El origen de las

26
proyecciones corticales, SI y corteza motora, est claramente concentrado
en las reas relacionadas con el movimiento. Se ha podido observar que las
respuestas somatosensoriales estn modificadas antes y durant e el
movimiento voluntario en el gato (Ghez y Pisa 1972; Coulter 1974; Weisberg
y Rustioni 1979), todo ello sugiere de nuevo un papel modulador de la
corteza sobre la informacin que se procesa en los NCD.

9.- Nocicepcin

El dolor es una sensacin compleja interpretada como negativa por el

individuo que le advierte de un estmulo nocivo para su integridad. La
Organizacin Internacional para el estudio del Dolor (IASP) define esta
sensacin como una experiencia sensorial y emocional desagradable,
asociada a un dao tisular real o potencial.

Las sensaciones dolorosas son recogi das por los nociceptores y procesadas
en la mdula espinal y a lo largo de la va somestsica. Los nociceptor es son
terminaciones nerviosas libres, sin especializaciones morfolgicas,
procedentes de axones muy poco mielinizados o amielnicos (fibras A y C)
(Rethelyi et al. 1982; Sugiura et al. 1986, 1993). Los hay mecnicos que
responden a estmulos de alta intensidad, t r micos que responden a
temperaturas potencialment e nocivas (ms de 45C menos de 18C),
termomecnicos que responden a ambos tipos de estmulos y polimodales
(Wolf y Fitzgerald 1983; Andr ew y Craig 2001, 2002). Todos ellos tienen un
umbral de respuesta muy alto, todos tienen actividad durant e un tiempo
despus de que desaparezca el estmulo (postdescarga) y, a diferencia de
otros tipos de receptores, su estimulacin repetida induce una disminucin
del umbral de respuesta, o sensi bilizacin. Este fenmeno se produce
tambin por la liberacin en el tejido daado se sustancias sensibilizadoras,
propias de la respuesta inflamatoria (Schwar k y Ilyinsky 2001).

La mayora de las fibras nociceptivas sinaptan en las lminas I (capa

mar ginal) y II (sustancia gelatinosa)(Bowsher y Andel-Maguid 1984, Wolf y
Fitzgerald 1983, Seagrove et al. 2004). Muchas de las neuronas de la lmina
I responden slo a est mulos dolorosos, sin embar go otras neuronas de esta
capa llamadas neuronas dinmicas de amplio rango, responden a est mulos
dolorosos y tctiles. La sustancia gelatinosa (lmina II) est compuesta
prcticamente slo por interneuronas excitatorias e inhibitorias, algunas
responden slo a estmulos dolorosos y otras lo hacen tambi n a est mulos
tctiles. La mayora de las neuronas de la lmina V son dinmicas de amplio
rango y proyectan hacia el tronco del encfalo y el tlamo a travs del

27
sistema anterolateral. Estas neuronas reciben est mulos monosinpticos de
fibras tipo A y A. Adems reci ben est mulos de fi bras tipo C, bien
directamente gracias a la expansin superficial de sus dendritas, o bien a
travs de interneuronas excitatorias de la lmina II que, a su vez, han
recibido la estimulacin de fi bras tipo C. Muchas neuronas de la lmina V
reciben tambi n estmulos nociceptivos originados en las vsceras. Desde la
mdula asciende la informacin dolorosa a travs del sistema anterolateral
(Andr ew y Craig 2002; Craig y Andrew 2002).

El tlamo reci be la informacin nociceptiva en dos reas bien diferenciadas:

a.- El grupo lateral, compuesto por los ncleos medial

ventralposterior, lateral ventralposterior y el ncleo posterior. Reci ben la
informacin del tracto espinotalmico y procesan infor macin sobr e la
localizacin del dolor, sobre todo del dolor agudo. La lesin de estos ncleos
o del haz espinotalmico lleva en clnica al sndrome talmico o de Dejerine-
Roussy que i mplica dolor o disestesias en el hemicuer po contralateral
(Dejerine y Roussy, 1906). Por ser posterior en la evolucin se le llama
sistema neoespinotalmico.

b.- El grupo medial, compuesto por el ncleo central lateral y el

complejo intralaminar. Las aferencias son polisinpticas desde la formacin
reticular, a travs de lo que algunos llaman el haz espinorreticulotalmico.
Procesan un dolor menos definido, menos localizado y menos agudo. Estos
ncleos, adems de procesar infor macin dolorosa, proyectan a numerosas
reas corticales y a los ganglios basales. Por su aparicin anterior en la
evolucin se le llama sistema paleoespinotalmico.

La corteza cer ebral es donde el dolor se hace consciente y donde se

percibe como una experiencia negativa. En SI hay neuronas que responden a
estmulos nociceptivos y tambin en la corteza cingular y en la nsula (Craig
et al., 1994, 1996; Bingel et al. 2003; Inui et al. 2003). Las lesiones en la
nsula pueden producir asimbolia dolorosa, estos pacientes notan dolor,
incluso pueden distinguir entre varios tipos de dolor pero para ellos esta no
es una experiencia negativa. El papel que la corteza puede tener en la
gnesis del dolor o en algunos estados patolgicos del dolor es objeto de
estudio en una parte de este trabajo y sern analizados ms delante.

El dolor como patologa

La nocicepcin es una percepcin i mportante para el funcionamiento
adecuado de nuestro organismo. En condiciones nor males nos infor ma de que

28
se ha produci do un dao en una zona de nuestro cuerpo, y ya he comentado
anteriormente los menoscabos que aparecen en aquellas patologas donde
desapar ece la capaci dad para sentir dolor. Sin embargo, el dolor puede
aparecer sin causa justificada convirtindose en una patologa per se que, en
algunos casos, conduce incluso al suicidio.

La hiperalgesia es una situacin en la que, tras reci bir un estmulo doloroso

de una cierta intensidad, el pacient e lo percibe como de mucha ms
intensidad. La alodinia es la sensacin de dolor desencadenada por un
estmulo no doloroso (Baumann et al. 1991; Cerver 1996). Ambas
circunstancias pueden aparecer sin que haya ningn elemento patolgico
acompaante, per o es muy frecuente que aparezcan en reas no lesionadas
adyacentes a una lesin. Tambin ocurren en la distrofia simptico-refleja y
en la causalgia, sndromes recientement e rebautizados como sndrome de
dolor regional complejo tipo I y tipo II respectivamente. En estos
sndromes el dolor es el sntoma car dinal sin que, hasta la fecha, se
conozcan las causas y tanto la hiperalgesia como la alodinia estn presentes.
Los trastornos del dolor sin lesin son especialmente refractarios a los
tratamientos analgsicos convencionales y conllevan un importante
menoscabo en la salud de los que los padecen (Harrison et al. 2005).

El tacto y el dolor

La relacin entre ambos sistemas de percepcin est bien descrita. En los

aos sesenta se for mul la teora del control de la puerta de entrada
(Melzack y Wall, 1965). Diversos estudios han i do demostrando cmo la
nocicepcin disminuye en intensidad si se realiza una estimulacin
somestsica no dolorosa en el rea daada. Una estimulacin tctil
superficial o vibratoria en un rea donde se ha aplicado un estmulo doloroso
hace disminuir el dolor. Este principio es el que podra explicar el mecanismo
de accin de la estimulacin elctrica transcutnea (TENS) que se utiliza en
la clnica para paliar dolores crnicos. El sustrato anatomofisiolgico de esta
teora de la puerta de entrada se situ, desde su for mulacin, en la mdula y
esto se basa en varias observaciones clave: primero all convergen en las
mismas reas anatmicas fibras amielnicas tipo C y mielnicas tipo A, que
transportan nocicepcin, con fi bras mielnicas tipo A, que transportan
informacin somestsica no dolorosa (en lmina V). Segundo, la estimulacin
de las fibras gruesas A produce inhibicin de las neuronas de proyeccin
de la lmina V, a travs de la activacin de interneuronas inhi bitorias
localizadas en la lmina II. Y por ltimo la estimulacin de las fibras C y A

29
activa las neuronas de proyeccin de la lmina V e inhibe las interneuronas
de la lmina II (Ej. Bolanowski et al. 2000). En r esumen, las aferencias
nociceptivas abren y las somestsicas no dolorosas cierran la puerta de
entrada a los estmulos dolorosos (Melzack y Wall, 1965).

Parece clara la relacin entre ambos sistemas somestsicos en la mdula.

Sin embargo tacto, propiocepcin y dolor convergen tambin en otras
localizaciones anatmicas donde podran interaccionar. Los NCD dorsal
reciben los tres tipos de infor macin somestsica, tambi n el tlamo, la
corteza y varias estructuras del tronco como veremos ms adelante. Estas
interacciones enceflicas de los sistemas somestsicos no estn bien
estudiadas.

Los NCD responden a estmulos dolorosos tanto cutneos como viscerales

(Cliffer et al, 1992; Al-Chaer et al., 1997; Ferrington et al. 1998; Rong et al.
2004) adems, la concentracin de neuropptidos relacionados con la
transmisin nociceptiva en los NCD est aumentada tras la compresin o
transeccin del nervio citico (Miki et al. 1998a,b; Schwar k et al. 1998). La
morfina intraespinal no disminuye los fenmenos de alodinia, sin embargo se
muestra potente si se administra va sistmica o intraventricular (Bian et
al., 1995; L ee et al., 1995). Las lesiones de la columna dorsal hacen
desapar ecer la alodinia sin alterar otros comportamientos sugestivos de
sensaciones dolorosas (Bian et al., 1998; Houghton et al., 1999), por tanto
mientras que estmulo doloroso asciende por la va anterior, la aparicin de
alodinia requiere el concurso de la va de los cordones posteriores.

La inyeccin de for malina en la piel produce una respuesta dolorosa bifsica

(Dubuisson y Dennis, 1977; Hunskaar et al., 1985; Abott et. al, 1995). La
formalina adems produce alodinia, con aumento claro de las respuestas en
el test de for malina. El estudio electrofisiolgico en los NCD de la r elacin
entre el estmulo doloroso generado por la inyeccin subcutnea de
formalina y la respuesta a estmulos tctiles ha mostrado que hay una
disminucin de la respuesta tctil en la zona donde se ha inyectado
formalina (hipoestesia) con un aumento de la respuesta de las neur onas de
los NCD a la estimulacin tctil en las zonas adyacent es a la inyeccin
(Costa-Garca y Nez, 2004). Este efecto de hipoestesia en la zona con
estimulacin dolorosa e hiper estesia en las zonas adyacent es podra
contribuir a la expresin de la alodinia. Estos fenmenos de cambio en los
CRs tras la administracin de for malina no se observan en las fibras del
cordn posterior y por tanto deben generarse en reas supraespinales
siendo los NCD la primera estacin de relevo de la va somestsica en donde

30
se puede observar (Costa-Garca y Nez, 2004). Todo ello hace pensar que
hay mecanismos supraespinales, en los que participan los NCD,
fundamentales en la gnesis del dolor.

31
32
HIPTESIS DE TRABAJO Y
OBJETIVOS

33
34
La corteza somestsica pri maria enva una aferencia muy abundante y
directa sobre los ncleos de la columna dorsal, pri mera estacin de relevo
de la informacin somest sica. Su funcionalidad no se conoce bien ya que se
ha descrito que esta proyeccin puede facilitar, inhibir, o ambas cosas
simultneamente, las respuestas a est mulos tctiles. Si se pudiese
deter minar un patrn por el cual la corteza somestsica facilite
deter minadas respuestas sinpticas en los ncleos de la columna dorsal e
inhibiese otras respuestas, la proyeccin corticofugal tendra una funcin
fundamental en el procesamiento de la informacin somatosensorial.

Aunque la proyeccin corticofugal hacia los ncleos de la columna dorsal se

conoce desde hace muchos aos, y tambin se conocen sus efectos
fisiolgicos de facilitacin e inhibicin, no se han podi do det er minar los
neurotransmisores y los receptores i mplicados en estos efectos descritos
anteriormente. La proyeccin corticofugal debe ser glutamatrgica, por
tanto, los efectos inhi bitorios deben ser generados por la actividad de
neuronas inhibitorias en los ncleos de la columna dorsal. Estos
neurotransmisores podran ejercer efectos a corto o largo plazo sobre las
respuestas sinpticas de estas neuronas.

Por otro lado, los ncleos de la columna dorsal son centros importantes de
recepcin de estmulos dolorosos tanto somticos como viscerales, pero
poco se sabe de su papel en el procesamiento de la infor macin dolorosa. La
interaccin entre los sistemas tctil y algsico se ha descrito de for ma muy
prolija en segmentos espinales, pero poco se sabe de las interacciones de
ambos en los niveles supraespinales. Los ncleos de la columna dorsal como
centros de convergencia fundamentales de estos dos sistemas podran jugar
un papel protagonista en las interacciones del tacto y el dolor.

Basado en estos datos, la hiptesis de esta Tesis Doctoral es que la corteza

somestsica primaria puede controlar la entrada de la informacin
somestsica actuando de for ma precisa sobre las respuestas sensoriales de
las neuronas de los ncleos de la columna dorsal. Este control lo ejercera
facilitando la transmisin de det er minados estmulos e inhi biendo otros,
simultneamente. Su accin tambin podra contribuir a la plasticidad de los
CRs que ocurre durante los cambios en la entrada perifrica sensorial.

35
Por tanto, se proponen los siguientes objetivos especficos:

1) Deter minar las circunstancias en las que la corteza somestsica

primaria ejerce un papel facilitador o inhibidor de las respuestas
tctiles de las neuronas de los ncleos de la columna dorsal.

2) Establecer si la accin de la corteza somestsica primaria puede

modificar el tamao del CR de las neur onas de los ncleos de la
columna dorsal.

3) Estudiar el curso temporal de los procesos de modulacin

corticofugal sobre las neuronas de los ncleos de la columna dorsal.

4) Deter minar si la modulacin corticofugal sobre las neuronas de los

ncleos de la columna dorsal pueden r evertirse, confirindole al
sistema un mecanismo de plasticidad sinptica.

5) Establecer los neurotransmisores i mplicados en esta modulacin

corticofugal.

6) Estudiar si las respuestas a estmulos dolorosos de las neuronas de

los ncleos de la columna dorsal son modificadas por la entrada
corticofugal de la misma for ma que las respuestas a estmulos
tctiles.

Estos objetivos pret enden deter minar la participacin de la proyeccin

corticofugal en el procesamiento de la informacin somatosensorial y en la
plasticidad de los respuestas tctiles de las neuronas de los ncleos de la
columna dorsal. Estos procesos podran det er minar la existencia de
procesos atencionales en la primera estacin de relevo de la va
somestsica.

36
MATERIAL Y MTODOS

37
38
1.- Ani males de experimentacin

Los datos fuer on obtenidos de un total de 91 ratas Wistar de Iffa-Credo

(Francia), criadas en el animalario de la Facultad de Medicina de la
Universidad Autnoma de Madri d. Las ratas fueron de ambos sexos y sus
pesos estuvieron compr endidos entre 200 y 230 g. Todos los animales
fueron anestesiados con una inyeccin intraperitoneal de uretano a una
dosis de 1,6 g/Kg.

Tras la anestesia se colocaron en un aparato estereotxico, y se les ventil

artificialmente durant e todo el experimento mediante una bomba de
Harvard Instruments a 22 ciclos por minuto. Tambin se monitoriz el
porcentaje de dixido de car bono (CO 2) en el aire espirado, mantenindose
entre 2-4%. Para completar la anestesia general, se inyect en todos los
puntos de incisin un anest sico local (lidocana al 1%). Para monitorizar el
nivel de anestesia se observ el reflejo pupilar y se registr el
electroencefalograma (EEG) mediante la insercin de un macroelectrodo (de
acero inoxidable aislado 120 m de dimetro, cortado de for ma roma y en
donde desapareca el aislante). Este electrodo fue colocado en la corteza
cerebral del lbulo frontal y se coloc un electrodo de r efer encia en la
musculatura del ani mal. El EEG se registr de for ma continua en un
osciloscopio analgico. El nivel de anestesia se esti m por la amplitud de las
ondas lentas del EEG y se administraron dosis suplementarias de anest sico
para mantener al animal arreflxico o cuando la amplitud de las ondas lentas
del EEG decreca. La temperatura del animal se mantuvo a 37C con ayuda
de una manta tr mica.

Todos los procedimientos experimentales se realizaron de acuerdo con la

nor mativa de la Unin Europea (European Communities Council Directive,
86/609/EEC) y se trat de mini mizar el sufrimiento y el nmero de
animales de experi mentacin en lo posible.

2.- Preparaciones quirrgicas

Para el registro en los NCD se r ealiz una incisin en la piel a nivel de la

lnea media desde el occipucio hasta los segmentos cervicales inferiores.
Tras desinsertar la musculatura de la nuca sobre el occipucio y sobre la
membrana occipito-atloidea, se extirp dicha membrana junto con la
duramadre y la leptomeninge adherida a la misma para dejar abierta la
cisterna magna y el tronco del encfalo al descubierto. Los NCD se

39
localizaron por visualizacin directa bajo el microscopio de diseccin,
utilizando como referencia el obex. Se aadi aceite mineral para evitar la
desecacin de las estructuras nerviosas.

Aunque los NCD fueron identificados visualmente, las referencias

estereotxicas donde estn situados fueron las siguientes:
Antero-Posterior, -13,6 a -14,6 mm; lateral 0,2 a 1,0 mm, utilizando el
bregma como refer encia; H, 0,0 a 0,5 mm desde la superficie del tronco del
encfalo (Atlas de Paxinos y Watson, 1986).

El resto de estructuras registradas o estimuladas fuer on localizadas por

mtodos estereotxicos segn las coor denadas del atlas de Paxinos y
Watson (1986). Para el registro y estimulacin de la corteza somestsica
primaria (SI) se r ealiz una craniotoma desde el br egma hasta 4 mm
posterior a este punto y desde 2 a 6 mm lateralmente. Se retir la
duramadre y se cubri la corteza cerebral con aceite mineral.

3.- Registros en los NCD

Para los registros de la actividad unitaria de los NCD se utilizaron

micropipetas de vidrio o microelectrodos de tungsteno (Worl d Precision
Instruments, Reino Unido). Las micropipetas se realizarn en un estirador
de pipetas (Narishigui, Japn) y se rellenaron con NaCl 3M para conectarse
a travs de un hilo de plata a un preamplificador. La punta de la pipeta fue
seccionada hasta un dimetro de 2 a 6 m, con lo que se conseguan que la
impedancia del electrodo fuera de 2-5 M. Los microelectrodos de
tungsteno tenan tambin una i mpedancia de 2-5 M. Los registros de
actividad neur onal unitaria fueron filtrados (0,3-3 kHz) y amplificados
mediante un preamplificador de corriente alterna P15 (Grass, West
Warwick, USA) y al macenados en un or denador Macintosh mediant e un
programa de adquisicin y anlisis de seales electrofisiolgicas, Spike 2
(Cambridge Electronic Design, Cambri dge, Reino Unido).

Todos los datos (actividad neuronal y pulsos de sincronismo de la

estimulacin antidrmica o de la estimulacin de los CRs), se adquirieron en
el ordenador mediante la digitalizacin de las seales a una frecuencia de
muestreo de 10 KHz para el registro neuronal y de 1 KHz para los pulsos de
sincronismo. Para la digitalizacin de las seales se utiliz una tarjeta de
digitalizacin 1401 plus de Cambridge Electronic Design (Ver apartado 10,
Anlisis de los datos).

40
La forma y amplitud de la espiga fueron monitorizadas continuamente en un
osciloscopio analgico. Durante el anlisis en el ordenador se realizaron
nuevos controles de amplitud y for ma de la espiga, para asegurar que se
registraba la misma clula durante todo el experi mento.

4.- Estimulacin somestsica

Cuando se consegua aislar en el registro una neurona, su CR sensorial era

delimitado minuciosamente con un pincel para deter minar su extensin. Los
CRs se perfilaban segn los lmites en los que el estmulo induca cambios en
la actividad basal de la neurona. El centro funcional del CR quedaba definido
por la superficie cutnea cuyo estmulo provocaba la respuesta ms intensa.
La estimulacin cutnea se realiz de for ma precisa bien mediante un
chorro de aire controlado por una vlvula electrnica (1-2 kg/cm2;
Picospritzer, General Valve), lanzado a travs de un tubo de polietileno con
un dimetro interior de 1 mm, o bien mediante una sonda de plstico (0.5
mm de dimetro) movida por un solenoide que era alimentado por pulsos de
corriente continua de 2-4 V que per mitan controlar la duracin e intensidad
de la indentacin que produca en la piel el tubo de polietileno. La duracin
de los estmulos variaba segn los experi mentos. Los pulsos de corriente que
controlaban el solenoide fueron generados con un estimulador S88 (Grass).

Con el fin de evaluar distintos procesos inhibitorios que ocurran en los NCD
se aplic un protocolo de estmulos condicionante-test (estimulacin en
pares de pulsos), separados a intervalos de tiempo difer entes. En este caso
se realizaron siempre est mulos mediante la sonda de plstico controlada
por el solenoide y se daban dos estmulos iguales en intensidad (estmulo
condicionante y estmulo test) en el mismo sitio y a 3 intervalos de tiempo
diferentes (30, 50 y 100 ms).

5.- Estimulacin cortical

Para estimular la corteza SI se utilizaron electrodos bipolares (120 m de

dimetro de acero inoxidable, World Precision Instruments) que estaban
aislados excepto en las puntas. Se aplicaron estmulos individuales de 0.3 ms
de duracin, 10-100 A de intensidad y a una frecuencia de 0.5 Hz. Tambin
se aplicaron trenes de estmulos a 50 100 Hz de fr ecuencia, durante 500
ms de duracin. Estos estmulos fueron aplicados mediante un estimulador

41
Grass S88 que per mite aplicar pulsos de corriente de intensidad, duracin y
frecuencias conocidas y a travs de una unidad de aislamiento (Sti mulus
Isolation Unit, Grass SIU5) para disminuir el artefacto de la estimulacin
en el registro neuronal.

Antes de colocar el electrodo de estimulacin se delimitaba el CR del rea

cortical donde i ba a ser introducido para poder estimular reas corticales
con el mismo o con difer ente CR que la neurona r egistrada en los NCD. Para
ello se introduca un microelectrodo de tungsteno para registro
multiunitario (1-2 M) en las coor denadas ester eotxicas correspondientes
a la corteza SI (A: +1 a -3; L: 2 a 5; H 1.2 mm) y se buscaba un rea cutnea
de la extremidad inferior que provocara una respuesta multiunitaria
vigorosa. Tras perfilar el CR, se colocaba el electrodo de esti mulacin en la
corteza SI (a una profundi dad de 1,2 mm) contralateral a la neurona
registrada en los NCD.

6.-Estimulacin del lemnisco medio.

Para identificar las neuronas de proyeccin de los NCD al tlamo se estimul

elctricamente el lemnisco medio. Para ello se introdujeron electrodos de
estimulacin bipolares en el lemnisco medio despus de realizar un trpano
en la calota (A 6,5; L 0,5-1,5; H 8-9 mm). El disparo antidrmico fue
evocado mediante pulsos de corriente de corta duracin (0,1-0,3 ms) a
intensidades bajas de (10-100 A). Estos estmulos se aplicaron
individualmente a una frecuencia de 0.5 Hz o en trenes a frecuencias entre
100 y 300 Hz.

7.- Aplicacin de antagonistas de neurotransmisores

Los frmacos antagonistas de los neurotransmisores que podran estar

implicados en la actividad de las neuronas de los NCD se aplicaron por
iontoforesis. Para la aplicacin por iontoforesis se utilizaron pipetas en
barril con 3 compartimentos difer entes que servan para la aplicacin de
frmacos y para el registro unitario de for ma simultnea. Un
compartimiento se rellenaba con NaCl 3M y se utilizaba para el registro
extracelular, un segundo compartimiento se r ellenaba con uno de los
siguientes agentes: ci do D-2-amino-5-fosfomonovalrico (APV; 50 mM; pH
8), antagonista de los receptores de glutamato tipo NMDA; 6-etano-7-
nitroquinoxalin-2,3-diona (CNQX; 1 mM; pH8), antagonista de los

42
receptor es de glutamato tipo AMPA (ci do -amino-3-hidroxi-5-metil-
isoxazol-4-propinico); o bicuculina (20 mM; pH 4), antagonista de los
receptor es de GABAA. El compartimiento restante se r ellenaba con NaCl
3M para el equilibrado automtico de las corrientes de inyeccin. Los
frmacos eran aplicados con corrientes negativas (para APV y CNQX) o
positivas (para bicuculina), utilizando un pulso nico de 10-30 s de duracin y
hasta 200 nA de intensidad. Se utilizaban corrientes de 10-20 nA de
intensidad para retener el fr maco en el compartimiento de la pipeta en
barril antes de su inyeccin.

8.- Estimulacin dolorosa

Para estudiar el efecto de la estimulacin dolorosa sobre las neuronas de los

NCD y su modulacin por las proyecciones corticofugales se utiliz un
modelo que consista en la inyeccin subcutnea de for malina, el cual se
utiliza para generar dolor durante un periodo de tiempo prolongado. La
formalina se obtuvo tras diluir formaldeh do en agua destilada hasta una
concentracin final de 5%. Con una jeringa Hamilton se inyectaban en cada
experimento 7 l de for malina en la zona subcutnea del CR. La respuesta a
la estimulacin cutnea tras dicha inyeccin se registraba a los 2 minutos
desde la inyeccin de la misma.

9.- Decorticacin

Para provocar una decorticacin del rea cortical SI y estudiar su efecto

sobr e la actividad de las neuronas de los NCD, se inyect lidocana (2%)
sobr e este r ea cortical. Para ello tras realizar una ventana sea sobr e la
corteza cer ebral contralateral al NCD estudiado, se retiraba la duramadre
y se inyectaban 5l de lidocana al 2% mediante una jeringa Hamilton,
cubriendo completamente toda la superficie de la corteza SI y reas
corticales adyacentes. La lidocana es un anestsico local que bloquea las
corrientes de Na+ y, por tanto, la actividad neuronal.

43
10.- Anlisis de los datos

Los registros unitarios aceptados para el anlisis fueron aquellos cuya

amplitud de la espiga vari menos del 10% durante todo el experimento y su
relacin con el ruido del registro fue de al menos dos veces mayor que ste.
Los registros electrofisiolgicos fueron adquiridos en un or denador
Macintosh para su anlisis estadstico.

El trmino adquisicin designa una serie de pasos por los cuales las seales
son digitalizadas, es decir, el valor de voltaje de la seal en un momento
dado es al macenado en el ordenador como un valor numrico, r epitindose
esta operacin a una frecuencia fija que denominamos frecuencia de
muestreo. Cuanto ms alta es la frecuencia de muestreo mayor es la
exactitud de la seal reproducida dentro del ordenador ya que el intervalo
entre las muestras es menor. Para la eleccin de la frecuencia muestreo hay
que t ener en cuenta el criterio de Nyquist, que establece que la frecuencia
de muestreo debe ser al menos el doble de la frecuencia ms alta contenida
en la seal. En este estudio se eligi como frecuencia de muestreo 10 KHz
para los registros unitarios. Tambin se almacenaron en el or denador junto
con las seales de la actividad neuronal, las seales de sincronismo
correspondientes a la ocurrencia de los estmulos tctiles o a los estmulos
elctricos en la corteza SI o en el lemnisco medio. Estas ltimas seales se
utilizaron como referencias temporales en los histogramas periestmulo.

Los registros de la actividad neuronal se transformaron en procesos

discretos sustituyendo las espigas por elementos puntuales tomando como
referencia el momento de la generacin de la espiga. Esta variable se
almacen en el ordenador como seales cuyo valor slo pudo ser 1 o 0 segn
si hubiera acontecido el suceso o no, r espectivamente. La obt encin de este
proceso puntual se hizo mediante el uso de un umbral de voltaje que
discrimin la ocurrencia de un potencial de accin en la neurona estudiada y
lo convirti en un proceso puntual.

Para el anlisis de los resultados se calcularon los histogramas periestmulo

y los histogramas de autocorr elacin mediante el mismo software Spike 2
(Cambridge Electronic Design), utilizando bins de 2 ms de duracin.

Para el anlisis estadstico de las respuestas a estmulos tctiles o de la

corteza SI se calcul el histograma periestmulo el cual se calcula con los
intervalos entre el estmulo y la aparicin de los pot enciales de accin. Se
consider que haba respuesta cuando el r ea del histograma 50 ms tras el

44
estmulo era al menos 2 veces mayor que el rea del histograma 50 ms antes
del estmulo. La latencia de las respuestas se midi como el tiempo entre el
estmulo y el pico mayor en el histograma.

Para cuantificar la inhibicin que puede ocurrir en la actividad de los NCD

se utilizaron pares de estmulos tctiles de 20 ms de duracin a diferentes
intervalos (estmulo condicionante-estmulo t est). A intervalos cortos el
estmulo test era menor debi do a la existencia de un circuito inhibitorio.
Para medir la disminucin de la respuesta se calcul el cociente entre el
nmero de potenciales de accin provocadas por cada estmulo test dividida
por el nmero de potenciales de accin provocados por el estmulo
condicionante previo.

Para det er minar la presencia de actividad rtmica en la descarga de las

neuronas de los NCD se calcularon los histogramas de autocorrelacin.
Estos histogramas se obtienen de los intervalos entre un potencial de accin
de refer encia y los potenciales de accin que ocurr en en un intervalo de
tiempo deter minado. El histograma de autocorrelacin es plano cuando la
actividad neur onal es arrtmica, por tanto, la probabilidad de aparicin de un
potencial de accin despus del de refer encia es igual a todos los intervalos.
En cambio, el histograma de autocorrelacin present picos y valles cuando
la actividad de la neurona era rtmica. Los picos y valles indican la presencia
de intervalos de tiempo en los que la probabilidad de la descarga de
potenciales de accin fue mayor. El intervalo de tiempo entre dos picos del
histograma es el periodo de la oscilacin y la frecuencia de la oscilacin se
calcul como la inversa del periodo.

Los datos fueron comparados utilizando el test t de Student o el test de

Wilcoxon para datos apar eados, segn el protocolo del experimento. Los
datos se muestran como valores medios el error Standard.

45
46
RESULTADOS

47
48
Se seleccionaron 243 neuronas del ncleo gracil para su anlisis
electrofisiolgico, las cuales mostraban una respuesta a la estimulacin
tctil en la pata trasera de la rata. Tambin se realizaron algunos registros
en las neuronas del ncleo cuneatus (n= 12) en donde se observaron los
mismos resultados que se exponen a continuacin. En este caso, las neuronas
presentaron un CR situado en las patas delanteras. Los resultados que se
presentan a continuacin se r efieren a los obtenidos en las neuronas del
ncleo gracil.

1.- Poblaciones neuronales y respuestas somatosensoriales

Los registros extracelulares mostraron la presencia de dos tipos de

neuronas en condiciones de actividad espontnea: neuronas con baja
frecuencia espontnea de descarga (<5 Hz) denominadas clulas tipo I (n=
140; 75%) y neuronas con alta frecuencia de descarga (>10 Hz) o clulas
tipo II (n= 49; 25%). Estas neuronas pr esentaron las mismas
caractersticas de descarga que las neuronas descritas previamente en la
literatura (Panetsos et al., 1997, 1998; Nez et al., 2000).

A B

20
160

15
120
espigas
espigas

10
80

5 40

0 0
-0.5 -0.3 - 0.1 0.0 0.1 0.3 0.5 -0.5 -0.3 -0.1 0 0.1 0.3 0.5 s

Figura 1.- Ti pos celulares en el ncleo graci l. Ejemplos representati vos de la acti vi dad
espontnea de una neurona ti po I (A) y de una ti po II (B). Arri ba regi stros ex tracelulares y
abajo hi stogramas de autocorrelaci n de am bos ti pos neuronal es. Vase la ri tmi ci dad y la
mayor fr ecuenci a de descar ga de la neurona ti po II.

49
Las neuronas tipo I tenan una frecuencia media de descarga de 2,10,28 Hz
(rango 0-6,8 Hz) y disparaban potenciales de accin espontneamente o
durant e la estimulacin sensorial de su CR con una duracin media de
0,480,019 ms, medi da en su component e negativo. Estas neuronas
disparaban pot enciales de accin nicos o en la mayora de los casos brotes
de potenciales de accin (Figura 1A). En condiciones espontneas las
neuronas tipo I tuvieron una for ma de descarga arrtmica en todos los
casos, como se observa en el histograma de autocorrelacin que fue en
todos los casos plano indicando que la descarga de la neurona era aleatoria
(Figura 1A).

El tamao del CR de estas neuronas fue muy variable. El CR pudo variar

desde una ext ensin aproxi mada de 1 mm2, generalment e situados en los
dedos de la extremi dad, hasta un tamao tan grande como todo el
hemicuerpo inferior. Sin embargo, lo ms habitual fue que las neuronas tipo
I tuvieran un CR ntido y que la respuesta sensorial presentara una
adaptacin rpi da durant e la aplicacin de pulsos de aire o est mulos
mecnicos de 200 o 300 ms de duracin. Las neuronas tipo I incluidas en
este estudio presentaron CRs en la pata trasera, perfectamente
delimitados.

Las clulas tipo II tuvieron una frecuencia media de descar ga de 18,110 Hz

(rango 12-82 Hz; Figura 1B). Todas ellas mostraron una actividad
espontnea alta, y unos pot enciales de accin con una duracin media de
0,320,008 ms, significativament e menor que las tipo I (p=0,02). Estas
neuronas se caracterizaron por presentar siempr e una actividad rtmica,
tanto en condiciones de reposo como bajo estimulacin de su CR (49 de 49
neuronas, 100%; Figura 1B). Como se puede observar en los histogramas de
autocorrelacin, la existencia de picos y valles en el histograma indica la
presencia de actividad rtmica. La oscilacin de las neuronas tipo II fue muy
marcada tanto en condiciones espontneas como durant e la estimulacin
tctil en el CR, a una fr ecuencia media de oscilacin de 18.10.54 Hz (rango:
8-25 Hz).

Adems de su mayor frecuencia de disparo espontneo y su actividad

claramente rtmica, las neuronas tipo II se diferenciaron por presentar un
CR menos preciso o, en algunos casos, requeran mayores intensidades de
estimulacin para producir respuestas. Las neuronas tipo II tambin
mostraron una respuesta sensorial de adaptacin rpida durante la
estimulacin tctil con pulsos de 200 o 300 ms de duracin.

50
Para deter minar si las neuronas tipo I y tipo II registradas eran de
proyeccin lemniscal hacia el tlamo, se estimul elctricamente el lemnisco
medio para generar respuestas antidrmicas en las neuronas de los NCD. Se
registraron 21 neuronas tipo I de las cuales 12 fueron activadas
antidrmicamente, mientras que de 9 clulas del tipo tipo II, ninguna
result activada con la estimulacin lemniscal. Los criterios para considerar
que se trataba de una estimulacin antidrmica fueron: presentar una
latencia fija a la estimulacin (2,1 0,15 ms); seguir frecuencias de
estimulacin por enci ma de 100 Hz y bloqueo del disparo antidrmico cuando
disparaba espontneamente una espiga inmediatament e ant es de la
aplicacin del estmulo elctrico al lemnisco medio. En la Figura 2 se
muestra un ejemplo de una neurona tipo I de proyeccin a travs del
lemnisco medial. Estos datos son similares a los descritos previament e en el
que siempr e se ha deter minado que una poblacin importante de las
neuronas tipo I son de proyeccin mientras que en ningn caso se ha podi do
identificar a las neuronas tipo II como neuronas de proyeccin a travs del
lemnisco en la rata (Panetsos et al. 1997; Nez et al. 2000; Costa y Nez
2004).

1 2 3

5 ms

Figura 2.- Acti vaci n anti drmi ca de una neurona ti po I representati va con la
esti mulaci n elctri ca del lemni sco medi o. Las espi gas anti drmi cas ti enen una latenci a
constante (1; tres di sparos superpues tos), se bloquean por una espi ga espontnea previ a (2)
y eran capaces de segui r una alta fr ecuenci a de es ti mulaci n (200 Hz; 3). Las cabezas de
flecha i ndi can los artefactos de la es ti mulaci n.

La estimulacin tctil breve (20 ms de duracin) sobr e los CRs de las

neuronas de los NCD produca una respuesta de 1 a 5 espigas tanto en las
neuronas tipo I como en las neuronas tipo II. La latencia media de las
respuestas fue en las tipo I de 19,70,9 ms y en las neuronas tipo II de
18,9 1,7 ms, no habiendo diferencias significativas en ambas latencias. En
las neuronas tipo I, tras la respuesta sensorial, se observ una inhibicin de

51
la actividad espontnea con una duracin variable de 75 a 300 ms (en 90 de
las 140 registradas). En las neuronas tipo II la inhibicin se pudo observar
en todos los casos y tuvo una duracin ms breve que la que se observ en
las neuronas tipo I, que fue de 15 a 90 ms (Figura 3).

20

15
espigas

10

0
0 0.1 0.2 0 .3 0.4 0.5 s

50

40
espigas

30

20

10

0
0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 s

Figura 3.- Sendos ejem plos de hi stogramas peri -est mulo de una neurona ti po I (arri ba) y
una ti po II (abajo). Se muestra la suma de 30 es t mulos en ambos casos.

Cuando se aplicaron estmulos de larga duracin (200 300 ms de duracin),

la latencia de las respuestas tctiles fue similar a la de los estmulos de 20
ms de duracin en ambos tipos celulares (19,70,9 ms en las neuronas tipo I
y 18,91,7 ms en las neuronas tipo II). La inmensa mayora de las neuronas
tipo I y tipo II presentaron una adaptacin rpi da, neuronas fsicas (152 de
189 clulas; 80%), y el resto de las neuronas pr esentaron una respuesta
fsico-tnica (37 clulas; 20%). Las neuronas con respuesta fsico-tnica
fueron todas neuronas tipo II.

En 28 casos de neuronas con respuesta fsica, las clulas respondan tanto

al inicio del estmulo como al cese del mismo (neuronas on-off); todas
estas neuronas con respuesta on-off eran del tipo tipo I (Figura 7).

52
2.- Estimulacin cortical

Se han analizado las respuestas de 143 clulas del ncleo gracil a la

estimulacin elctrica de la corteza SI contralateral. Teniendo en cuenta
los resultados que se pr esentarn posteriorment e, estas neuronas se
dividieron en dos grupos para su anlisis: 1) neuronas que pr esentaron CRs
iguales al rea cortical estimulada y 2) neuronas con CRs totalmente
diferentes a las neuronas corticales estimuladas elctricamente.

La estimulacin cortical (0,3 ms de duracin a 0,5 Hz) de baja intensidad

(<50 A) gener 1-3 espigas (1,90,12 espigas/estmulo) en todas las
neuronas tipo I registradas (n= 56) con CRs coincidentes al rea cortical
estimulada. Estas neuronas tipo I respondieron de for ma ortodrmica con
una latencia media de 10,3 0,92 ms (rango entre 8 -16 ms; Figura 4A). Las
neuronas tipo II (8 de 19 neuronas; 44%) con CRs coincident es con el rea
cortical estimulada tambi n se activaban con la estimulacin cortical a
intensidades bajas (<50 A; Figura 4A). Cuando se aument la intensidad de
la estimulacin, el porcentaje de neuronas tipo II que se activaron
ortodrmicament e por la esti mulacin cortical aument hasta el 68% (13 de
19 neuronas), todas ellas con una respuesta de caractersticas similares a
las respuestas de las neuronas tipo I (2,20,14 espigas/estmulo, latencia de
8,70,32 ms).

Cuando los CRs no coincidan, la estimulacin cortical con corrientes de baja

intensidad no produjo activacin en ninguna neurona tipo I (n= 38) o tipo II
(n= 30). Slo se obtuvo respuestas cuando la intensidad aument por enci ma
de 50 A (50-100 A). Con intensidades de corriente mayor es de 50 A, un
63 % de las neuronas tipo I se activaron (24 de 38 neuronas). En cuanto a
las neuronas HF, slo se activaron con altas intensidades de corriente (17
de 30 neuronas; 57%). Aunque su latencia de respuesta era si milar a las de
las neuronas con CRs coincidentes (8,10,27 ms y 7,90,42 ms para las
neuronas tipo I y tipo II respectivamente), la estimulacin cortical provoc
muchas menos espigas por estmulo cortical en las neuronas con CRs no
coincidentes (0,60,04 y 0,80,06 espigas/est mulo respectivamente; Figura
4B), a pesar que la intensidad de estimulacin era ms alta. En ningn caso
se observ que la estimulacin cortical provocase una inhi bicin sin una
excitacin (respuesta ortodrmica) previa. En ningn caso se observaron
respuestas antidr micas en las neuronas del ncleo gracil por estimulacin
cortical.

53
 esp igas
e spigas

Figura 4.- Res pues ta de las neuronas del ncl eo graci l a la esti mulaci n elctri ca corti cal.
(A) Hi stogramas peri est mulo de las respuestas evocadas por la esti mulaci n corti cal en una
neurona ti po I y en una ti po II ( hi stograma de la i zqui erda y de la derecha
respecti vamente) am bas con un CR coi nci dente con el rea cor ti cal esti mulada en cada caso.
(B) Hi stogramas peri est mulo de las respuestas evocadas por la es ti mulaci n corti cal en una
neurona ti po I y en una ti po II (hi stogramas de la i zqui erda y de la derecha
respecti vamente) ambas con un CR no coi nci dente con el rea cor ti cal esti mulada. Los
hi stogramas son la suma de 40 es t mulos. En el cuadrante superi or der echo de cada
hi stograma se mues tra un ejemplo de un regi stro con la r espues ta a un ni co es t mulo en
cada cas o y las cabezas de flecha s ealan el est mulo corti cal.

Cuando los CRs coincidan, la aplicacin de un tren de estimulacin elctrica

cortical (0,3 ms de duracin a 100 Hz durant e 500 ms) gener una
facilitacin de las propias respuestas a estmulos corticales simples
(facilitacin homosinptica) tanto en clulas tipo I (10 de 12 clulas; 83%)
como en tipo II (6 de 7 clulas; 86%; Figura 5A). En el control, los estmulos
corticales simples provocaron una respuesta de 2,20,13 espigas/estmulo
en las neuronas tipo I y de 2,30,11 espigas/estmulo en las neuronas tipo
II. El tren de estimulacin cortical provoc un aumento de la respuesta a
estos estmulos simples inmediatamente despus del tren de estimulacin y

54
se prolong en el tiempo. El incremento de respuestas sigui siendo
estadsticamente significativo 5 minutos despus de aplicado el tren de
estimulacin en las neuronas tipo I (de 2,20,13 a 3,90,16
espigas/estmulo; p=0,002) y en las neuronas tipo II (de 2,30.11 a 3,50.18
espigas/estmulo; p=0,005) y volvieron a los valores control a los 15 o 30
minutos despus de la aplicacin del tren de estimulacin en la corteza SI
(Figura 5A). Junto con el aumento de respuesta a la estimulacin cortical,
en neuronas con CR coincidentes, se detect un ligero aumento de la
actividad espontnea de las neuronas tipo I despus del tren de
estimulacin elctrica que dur aproxi madamente 5 minutos. Las neuronas
tipo I aumentaron su actividad espontnea desde 0,90,02 Hz a 1,5 0,02 a
los 5 minutos despus de la estimulacin cortical (p=0,025). En cambio, este
cambio no ocurri en las neuronas tipo II (de 7,81,08 Hz a 7,1 1,92 Hz).

En las neuronas con CRs no coincidentes los trenes de estimulacin cortical

no alteraron ni las respuestas a la estimulacin cortical ni la actividad de las
neuronas de los NCD. Las neuronas tipo I (n= 14) presentaron una respuesta
a los estmulos de la corteza SI de 0,90,15 espigas/estmulo en el control y
se mantuvo a 0,8 0,12 espigas/estmulo tras 5 minutos despus de la
aplicacin del tren de estimulacin. Su actividad espontnea tampoco se
modific significativamente (desde 0,730,09 a 0,57 0,2 Hz). Lo mismo
ocurri en las neuronas tipo II (n= 12) que presentaron una respuesta de
2,10,16 espigas/estmulo en control y de 2,30,17 espigas/estmulo a los 5
minutos despus de la esti mulacin; la frecuencia espontnea de descarga
tampoco se modific (desde 12,91,16 a 13,52,02 Hz).

Estos fenmenos de facilitacin homosinptica provocados por la

estimulacin de la corteza SI no se produjeron cuando se aplic un tren de
estmulos tctiles a 10 Hz. La Figura 5B muestra un ejemplo de una neurona
tipo I que responda a la aplicacin de un estmulo tctil de 20 ms de
duracin en el CR situado en el dedo 1. La aplicacin de un tren de est mulos
tctiles (20 ms de duracin a 10 Hz durante 500 ms) no alter las
respuestas a la esti mulacin tctil en las neuronas del ncleo gracil (n=12;
Figura 5B).

La aplicacin iontofortica de CNQX (1 mM, antagonista de receptores

AMPA) inhibi por completo las respuestas ortodrmicas provocadas por la
estimulacin de la corteza SI en las neuronas de los NCD (n= 4),
confirmando que esta va sinptica es glutamatrgica. En cambio, la
aplicacin iontofortica de APV (50 mM, antagonista de r eceptores NMD A)

55
solo disminuy las respuestas ortodr micas provocadas por la estimulacin
de la corteza SI en las neuronas del ncleo gracil (n= 6).
espigas

Tren de estimulac in cortical (100 Hz, 500 m s) Tren de es timulacin tctil (10 Hz, 500 ms)
espigas
espigas
espigas

Figura 5.- Efectos de la esti mulaci n corti cal o tcti l en tr enes sobre las neuronas de los
NCD. (A) Respues tas evocadas por la es ti mulaci n corti cal (0,3 ms a 0,5 Hz) en una neurona
ti po I antes (contr ol) y despus de un tren corti cal de es t mulos elctri cos (0,3 ms a 100
Hz durante 500 ms). Las respuestas corti cales permaneci eron faci li tadas 1 y 5 mi nutos
des pus del tr en, retornando a los valores control a los 30 mi nutos. (B) Respuestas
evocadas por es t mulos tcti les (20 ms a 0,3 Hz) admi ni strados sobre el 1 er dedo de la pata
trasera en una neurona ti po I antes (control) y des pus de un tr en de es t mulos tcti les
(20 ms a 10 Hz durante 500 ms). El tr en de es t mulos tcti les no alter las res pues tas. Los
hi stogramas son la suma de 50 est mulos.

Por tanto, la estimulacin cortical provoca la descarga ortodrmica de las

neuronas del ncleo gracil con CRs solapados con el rea cortical estimulada
y adems provoca una facilitacin homosinptica de estas mismas
respuestas cuando se aplica un tren de estmulos.

56
3.- Efecto de la estimulacin cortical sobre las respuestas tctiles.

Estos fenmenos de plasticidad neuronal inducidos por la estimulacin de la

va corticofugal en las neuronas del ncleo gracil podran provocar cambios
no solo en la va corticofugal estimulada sino tambin en la respuesta de
estas mismas neuronas a estmulos tctiles. Es decir, se podra producir una
facilitacin heterosinptica que facilitase la transferencia de infor macin
somatosensorial.

Para estudiar el efecto de la estimulacin cortical sobre la respuesta de las

neuronas del ncleo gracil a la estimulacin somestsica, se apar earon los
estmulos tctiles perifricos (pulsos de aire o estimulacin mecnica de 20
ms de duracin) con estmulos simples elctricos en la corteza SI (0,3 ms
de duracin), aplicados con una intensi dad menor de 50 A para intentar que
la estimulacin cortical fuera lo ms localizada posible. Teniendo en cuenta
que la estimulacin de la va corticofugal provocaba efectos diferentes
dependiendo de que los CRs fueran solapados o diferentes, el efecto de la
estimulacin cortical tambin se estudi en estas dos condiciones.

Figura 6.- Cam bi os en la efi caci a de las respues tas tcti les de las neuronas del ncleo
graci l provocados por la esti mulaci n corti cal (n=67). El nmero de espi gas evocadas por
cada est mulo tcti l fue medi do en condi ci ones control ( barra negra) y cuando se le
apareaba la esti mulaci n corti cal (barra blanca). Con CRs coi nci dentes la esti mulaci n
corti cal aument el nmero de espi gas por es t mulo evocadas. Con CRs no coi nci dentes, el
efecto cor ti cal ms frecuente fue una di smi nuci n del nmero de espi gas por es t mulo. La
respues ta medi a se calcul tras la apli caci n de 20 est mulos. *p<0,005; **p<0,001.

57
Cuando los CRs coinci dan, la estimulacin cortical facilit las respuestas a
la estimulacin tctil en 37 de 43 clulas estudiadas (86%), incluyendo
clulas del tipo tipo I y tipo II. La facilitacin consisti en un aumento de la
eficacia de la clula (nmero de espigas generadas por un estmulo tctil;
Figura 6). El resto de las neuronas no modificaron su respuesta (n= 6).

Estos resultados pueden indicar que la estimulacin cortical provoca el

disparo de potenciales de accin en la neurona del ncleo gracil y que
inmediatamente despus las respuestas tctiles fueran facilitadas. Sin
embargo, el estudio de las neuronas con una respuesta on-off a est mulos
de larga duracin (r esponden al inicio y al final del estmulo tctil) indic
que el efecto facilitador se mantena en el tiempo. En estas neuronas on-
off, la facilitacin provocada por el estmulo cortical de 0.3 ms de duracin
ocurra tanto para la respuesta on como para la respuesta off,
mostrando que el fenmeno de facilitacin cortical no se produca solo
inmediatamente despus del estmulo cortical sino que duraba al menos el
tiempo que duraba el estmulo tctil (200-300 ms; Figura 7).

Figura 7.- Efectos de la es ti mulaci n corti cal sobre la esti mulaci n tcti l en el ncleo
graci l; CRs coi nci dentes. (A) Respuesta evocada por la esti mulaci n corti cal en una neurona
ti po I. (B) Respuesta evocada por chorros de ai re (200 ms) admi ni strados sobre el 3er dedo
de la pata trasera. (C) El est mulo tcti l se aparea con un ni co es t mulo elctri co en la
corteza S I; la res pues ta somatos ensori al se ve faci li tada. La flecha i ncli nada i ndi ca la
respues ta evocada por el est mulo corti cal. La refer enci a cero en (B) y (C) i ndi ca el i ni ci o
de la es ti mulaci n tcti l y su duraci n queda i ndi cada por la barra hori zontal. La
esti mulaci n corti cal se produce en el punto que mues tra la flecha ver ti cal. Los hi stogramas
son la suma de 20 esti mulaci ones. Vase cmo esta neurona responde al i ni ci o y al fi nal de
la esti mulaci n tcti l (neurona on-off) y cmo el efecto faci li tador del es t mulo corti cal
permanece ms all de 200 ms porque afecta tam bi n a la respuesta off.

58
En los casos en que el CR era suficientemente amplio para poder estimular
sensorialmente el centro funcional del CR como su periferia, se observ que
el efecto facilitador se produca fundamental mente en el centro del CR
(comn con el CR del rea cortical estimulada), en cambio, la periferia era
menos facilitada o incluso poda resultar inhibi da por el mismo estmulo
(Figura 8).

Figura 8.- Efectos de la es ti mulaci n corti cal sobre una neurona ti po II. (A-B) Respuesta
evocada por chorros de ai re (200 ms) admi ni strados en la cara palmar de la extr emi dad
posteri or y los cambi os que se producen cuando en el i ni ci o de la esti mulaci n tcti l se
aparea un es t mulo corti cal ni co, respecti vamente. Los CRs de la cor teza SI y del graci l se
solapaban y la esti mulaci n corti cal faci li t la respuesta tcti l. (C-D) Respuestas evocadas
en la mi sma neurona por la es ti mulaci n tcti l de la peri feri a del CR y pareada con un
est mulo corti cal ni co, respecti vamente. La peri feri a del CR de es ta neurona no se
solapaba con el CR cor ti cal, la respuesta tcti l en este caso s e ve i nhi bi da. La referenci a
cero i ndi ca el i ni ci o del est mulo tcti l y la duraci n est i ndi cada por la barra hori zontal.
La esti mulaci n corti cal se produjo donde i ndi ca la flecha v erti cal. Los hi stogramas son la
suma de 20 es ti mulaci ones.

En cambio, cuando los CRs del rea cortical estimulada y de la neurona del
gracil registrada no se solapaban, la esti mulacin cortical provocaba la
inhibicin de la respuesta tctil en 16 de 24 neuronas estudiadas (67%;
Figura 6, CRs no coincidentes). Esta inhibicin se produca tanto en el
centro del CR como en su periferia (Figura 9). La inhibicin provocada por la
estimulacin cortical cuando los CRs eran no coinci dent es tambin se
produjo para los dos componentes de las respuestas on-off. Tanto la
respuesta on como la off fueron inhibi das en la misma proporcin. El
resto de las neuronas o aumentaron su respuesta al est mulo tctil (n= 5) o

59
no cambiaron su respuesta (n= 3). Estos cambios se produjeron cuando se
utilizaron intensidades de estimulacin cortical <50 A. Cuando se utilizaron
intensidades mayores la mayora de las neuronas fueron inhibi das,
independientemente de que sus CRs estuvieran solapados o no solapados.

Figura 9.- Efectos de la esti mulaci n corti cal cuando los CRs no coi nci den. (A) Respuesta
de una neurona ti po I evocada por la es ti mulaci n corti cal. (B-C) Respuesta evocada por la
esti mulaci n mecni ca (200 ms) admi ni strada sobr e el 1 er dedo de la pata tras era y los
cambi os que se producen cuando se aparea un est mulo elctri co corti cal en el i ni ci o del
est mulo mecni co, respecti vamente. (D-E) Res pues tas evocadas en la mi sma neurona por la
esti mulaci n tcti l de la peri feri a del CR y pareada con un es t mulo corti cal ni co,
respecti vamente. En am bos cas os las respues tas se i nhi bi eron. La refer enci a cero en (B)-
(E) i ndi ca el i ni ci o del es t mulo tcti l y la duraci n est i ndi cada por la barra hori zontal. La
esti mulaci n corti cal se produjo donde i ndi ca la flecha v erti cal. Los hi stogramas son la
suma de 20 es ti mulaci ones.

4.- Curso temporal de los efectos de estimulacin cortical.

En el apartado anterior se estudi la interaccin entre estmulos simples

aplicados sobr e la corteza SI y su influencia sobre respuesta tctil. Para
estudiar los efectos a largo plazo de la facilitacin provocada por la
estimulacin elctrica de la corteza SI, se aplic un tren de est mulos
corticales (pulsos de 0,3 ms de duracin a 100 Hz durant e 500 ms) y se
deter minaron los cambi os en la respuesta a estmulos tctiles de las

60
neuronas del ncleo gracil antes y despus de la aplicacin del tren de
estmulos y dependiendo de si los CRs estaban solapados o eran diferent es.

En el caso de CRs solapados, el efecto facilitador de la corteza SI se

observ inmediatamente despus del tren cortical (1 minuto) y per maneci
al menos durante 5 minutos despus de la esti mulacin cortical, tanto en
clulas tipo I (26 de 33 clulas; 79%) como en las neuronas tipo II (11 de 16
clulas; 69%). La facilitacin consisti en el aumento estadsticamente
significativo del nmero de espigas evocadas por los estmulos tctiles, tal y
como ocurra con los estmulos corticales simples (Figura 10A). Los valores
de la respuesta de la neurona del ncleo gracil retornaron a los niveles
control 15 minutos despus de la aplicacin del tren de estmulos cortical.

Figura 10.- Curso temporal de los efectos de la es ti mulaci n corti cal sobre las respuestas
tcti les en el ncl eo graci l. (A) Respues tas ev ocadas por los est mulos tcti les en una
neurona ti po I. Los hi stogramas peri est mulo muestran la respues ta tcti l antes (i zqui erda)
y 1 mi nuto despus (derecha) de un tren de est mulos corti cales (0,3 ms a 100 Hz durante
500 ms) en neuronas con un CR coi nci dente con el CR del rea cor ti cal esti mulada. El
grfi co de la derecha mues tra la r espues ta tcti l medi a antes y en i ntervalos de ti empo
des pus del tren de est mulos corti cales (n=22). Ntese cmo la respues ta de las neuronas
del graci l se ve faci li tada por la esti mulaci n corti cal. (B) es equi valente a los hi stogramas
y el grfi co de (A) pero en es te caso los CRs no coi nci den. Ntese cmo en es te caso la
esti mulaci n corti cal produce una i nhi bi ci n. El grfi co de la derecha muestra la respuesta
tcti l medi a (n=30). Los hi stogramas son la suma de 40 est mulos.

En el caso de CRs no coincidentes, el tren cortical indujo una inhibicin de

las respuestas tctiles tanto en neuronas tipo I (25 de 43 clulas; 58%)
como en neuronas tipo II (5 de 25; 20%) inmediatament e despus de la
estimulacin cortical (1 minuto) y 5 minutos despus de la estimulacin
cortical (Figura 10B). Los valores de la respuesta a los 15 y 30 minutos
despus de la estimulacin cortical fueron similares a los valores control. El

61
resto de neuronas r egistradas con CRs no coincidentes, no se vieron
afectadas significativamente por la estimulacin cortical.

Estos cambios en la respuesta a estmulos tctiles provocados por la

estimulacin cortical no se acompaaron con cambios en la actividad
espontnea de las neuronas del ncleo gracil, tanto si el rea cortical
estimulada tenia o no un CR coincidente con la neurona registrada.

Estos resultados indican que la estimulacin de un rea cortical con el mismo

CR que la neurona del ncleo gracil provoca una facilitacin de las
respuestas tctiles y una disminucin de su CR que dura aproximadamente 5
minutos. Sin embargo, este proceso de facilitacin podra no tener un
significado funcional relevante si no se pudiera revertir fcilmente ya que
en la naturaleza el organismo est siendo esti mulado sensorialmente en
muchos sitios simultneament e.

Para deter minar si se poda revertir este proceso de facilitacin cortical se

colocaron dos electrodos de estimulacin sobre la corteza SI, en dos CRs
diferentes. Se r egistraron 12 neuronas del ncleo gracil con un CR
superpuesto al del rea cortical de uno de los electrodos de esti mulacin y
distinto del otro. El electrodo de estimulacin cortical con un CR igual al de
la neurona del ncleo gracil provoc la facilitacin de sus respuestas a
estmulos tctiles, como esperbamos. Esta facilitacin debera durar al
menos 5 minutos, sin embargo, la facilitacin se bloque al esti mular otra
rea cortical con un CR diferente.

La Figura 11 muestra un experi mento ilustrativo en el que la estimulacin

tctil del primer dedo, induce una respuesta en una neurona del ncleo gracil
(histograma de la izquier da). Tras un tren de estimulacin (0,3 ms de
duracin a 100 Hz durante 500 ms) en una zona de SI con un CR similar al
de la clula del gracil registrada (sitio 1), se produjo una facilitacin de la
respuesta sensorial (histograma del medio). Un tren de estmulos corticales
similar aplicado 1 minuto ms tar de en un segundo sitio cortical con CR
diferente (sitio 2, CR en la pata delantera) bloque la facilitacin tctil
recuperando los valores previos de respuesta a la estimulacin tctil
(histograma de la derecha).

Estos resultados muestran que la facilitacin provocada por la estimulacin

de la va corticofugal es un proceso adaptable que se puede r evertir si se
estimula un rea cortical con un CR diferent e.

62
Figura 11.- Efecto que ti ene la es ti mulaci n de di sti ntas reas de la cor teza SI sobre las
respues tas tcti les en el ncleo graci l. Esquema de las reas corti cales esti muladas e
hi stogramas peri est mulo de las respuestas tcti les de una neurona repr esentati va del
graci l. El electrodo de esti mulaci n corti cal en el si ti o 1 ten a el mi smo CR que la neurona
del graci l, si n embargo el CR en el si ti o 2 no coi nci d a. Un tr en de es t mulos corti cales (0,3
ms a 100 Hz durante 500 ms) en el si ti o 1 faci li t las respuestas tcti les. Un mi nuto ms
tar de, un tr en de es t mulos corti cales i gual al anteri or pero en el si ti o 2, bloque la
faci li taci n de la res pues ta tcti l. Los hi stogramas son la suma de 40 est mulos.

5.- Efecto de la estimulacin cortical sobre los CRs de las neuronas del
ncleo gracil.

En estudios de las respuestas sensoriales de las neuronas de la corteza

cerebral se ha demostrado que fenmenos de plasticidad sensorial venan
acompaados de cambi os en el tamao del CR. En una primera i mpresin, los
resultados de la estimulacin cortical sobre las neuronas del ncleo gracil
indicaban que el CR de estas neuronas disminua despus de la estimulacin
cortical cuando los CRs de la neurona r egistrada y del rea cortical
estimulada se solapaban (Figura 8).

Este efecto se comprob en 9 clulas del tipo I y 4 clulas del tipo II que
presentaban un CR suficientemente amplio para poder estimular el centro
del CR y su periferia. Se defini como centro funcional del CR el lugar en el
que el estmulo tctil provocaba la mxi ma r espuesta (Figura 12A, sitio 1).
En cambio, la respuesta era menor segn nos alejbamos del centro
funcional; estmulos tctiles aplicados en la periferia (Figura 12A, sitio2).

63
Figura 12.- Cambi os en el CR de neuronas del ncleo graci l evocados por la esti mulaci n
corti cal en un rea con CR coi nci dente. (A) Representaci n del CR de una neurona del graci l
y el hi stograma peri est mulo de las r espuestas evocadas por los es t mulos tcti les
admi nistrados en dos puntos di ferentes (si ti o 1, centro funci onal del CR; si ti o 2, peri feri a
del CR). (B) Un mi nuto despus de un tren de est mulos corti cales (0,3 ms a 100 Hz durante
500 ms) las respuestas tcti les se i ncrementan en el centro del CR y di smi nuyen en la
peri feri a, provocando una r educci n del tamao del CR. El CR es el rea r ellena de color
gri s. Los hi stogramas son la suma de 20 es t mulos.

Tras la aplicacin del tren cortical, la respuesta sensorial a la estimulacin

del centro funcional aument, y si multneament e disminuy o incluso
desapar eci cuando los estmulos se dirigieron a la periferia del CR (Figura
12B). En algn caso la disminucin de la r espuesta tctil en la periferia fue
tan importante que la respuesta desapar eci por completo. Estos resultados
ocurrieron en las 13 neuronas estudiadas indicando que la facilitacin
cortical tiende a enfocar las respuestas celulares hacia el centro funcional
del CR cuando se esti mulaba un rea cortical SI con el mismo CR que la
neurona del ncleo gracil registrada.

6.- Efecto de la estimulacin cortical sobr e la esti mulacin tctil con pares
de pulsos.

Se ha sugerido que la modulacin de la transmisin sinptica inhibitoria en

los NCD podra producir cambios en la magnitud de las respuestas tctiles
as como en el tamao del CR, de acuer do, por ejemplo, con los estudios
realizados mediante desaferentizacin perifrica (Panetsos et al., 1997).
Para cuantificar la inhibicin en el ncleo gracil utilizamos un protocolo de
pares de est mulos (estmulo condicionant e y estmulo test). El primer
estmulo tctil es el que llamamos condicionant e, e inmediatamente despus
de l, a intervalos de 30, 50 y 100 ms, damos un segundo est mulo tctil con

64
las mismas caract ersticas de intensidad, duracin (20 ms) y sobre el mismo
lugar del CR. Cada par de pulsos se r epiti con una frecuencia de 0,5 Hz.
Para su anlisis se calcul la proporcin entre las respuestas al estmulo test
y al estmulo condicionante para cada uno de los intervalos que los
separaban. En la situacin control la proporcin entre ambas respuestas fue
menor de 1 a intervalos de 30 y 50 ms, indicando que hay una inhi bicin de
las respuestas al estmulo test, mientras que con intervalos de 100 ms las
respuestas al estmulo test eran si milares y la proporcin fue
aproximadamente 1 (Figura 13A).

Figura 13.- Acti vi dad evocada en las neuronas del graci l por la esti mulaci n tcti l en
pares de pulsos. (A) Grfi co de la proporci n de respues tas ev ocadas entr e el segundo y el
pri mer est mulo de cada par (cada es t mulo fue de 20 ms y se di o un par de es t mulos cada
2 segundos) a di fer entes i ntervalos de ti empo entre los dos est mulos en neuronas del
graci l (n=14) con un CR coi nci dente con el rea de es ti mulaci n corti cal. En la si tuaci n
control ( barras blancas) el s egundo es t mulo produc a menos r espuesta a i ntervalos de 30 y
50 ms. Un mi nuto des pus de un tr en de es ti mulaci n corti cal (0,3 ms a 100 H z durante
500 ms) la proporci n entr e el s egundo y el pri mer est mulo aument ( barras negras),
i ndi cando una reducci n de la i nhi bi ci n. (B) Igual que (A) pero en este caso los CRs no
coi nci den con el rea de es ti mulaci n corti cal (n=19). La esti mulaci n de la corteza no
modi fi ca en este caso la proporci n de respuestas entre el segundo y el pri mer est mulo de
cada par.

65
La estimulacin elctrica de la corteza SI (tren de estmulos de 0,3 ms de
duracin a 100 Hz durant e 500 ms) en el caso de neuronas registradas con
CR coincident es provoc una disminucin significativa de la inhibicin a los
intervalos de 30 y 50 ms en las 14 neuronas del ncleo gracil registradas (9
neuronas tipo I y 5 neuronas tipo II). En condiciones control, la proporcin
entre el estmulo test y el condicionante fue de 0,42 a los 30 ms de retar do
y de 0,75 a los 50m ms de retar do. Despus de la estimulacin de la corteza
SI en un r ea con los CRs coincidentes, esta proporcin aument
significativamente hasta 0,70 y 0,90, r espectivamente (p=0,005 y
p=0,008). A intervalos de 100 ms no se observ ninguna modificacin
significativa de esta la proporcin (Figura 13A).

Sin embargo, la proporcin entre el estmulo test y el estmulo

condicionante no se vio afectada por la estimulacin elctrica cortical en los
casos en que los CRs del rea cortical estimulada y de la neurona del ncleo
gracil registrada no coincidan (19 clulas; 12 clulas tipo I y 7 clulas tipo
II; Figura 13B).

Por tanto, la estimulacin cortical provoca un aumento de las respuestas

tctiles de las neuronas del ncleo gracil, posiblement e mediante un
aumento de la excitabilidad de estas neuronas, pero adems provoca una
disminucin de la inhibicin, lo que contribuye tambi n a aumentar la
respuesta a los estmulos tctiles.

7.- Efecto de la estimulacin cortical sobre la actividad rtmica de las

neuronas de los NCD.

Se ha descrito que las neuronas de los NCD pr esentan actividad oscilatoria

en condiciones de actividad espontnea, neuronas tipo II, o durant e la
estimulacin tctil de su CR, neuronas tipo I y tipo II (Panetsos et al. 1998,
Nuez et al. 2000; ver Figura 1). Estos autores han sugerido que la actividad
oscilatoria presentada por las neuronas tipo I y II durante la estimulacin
sensorial puede contribuir al procesamiento de la infor macin
somatosensorial en los NCD ya que per mite que se sincronicen neuronas que
comparten el mismo CR. Por tanto, la estimulacin de la corteza SI podra
modular esta actividad.

Se estudi la actividad rtmica de las neuronas tipo I despus de la

estimulacin de la corteza SI cuando los CRs se solapaban. La mayora de las
neuronas tipo I que mostraron actividad rtmica durante la estimulacin de

66
su CR (10 de las 16 neuronas estudiadas) aumentaron su actividad oscilatoria
tras la estimulacin cortical. La Figura 14 ilustra un ejemplo demostrativo
en la que se muestran los histogramas de autocorrelacin en condiciones
espontneas, y durante la estimulacin tctil de su CR. La neurona pr esent
un histograma de autocorrelacin plano en condiciones espontneas que
indicaba que su descarga era arrtmica. La estimulacin del CR con un
estmulo tctil de 20 ms de duracin durante un minuto indujo una actividad
rtmica a 10 Hz, como se muestra por la existencia de picos y valles en el
autocorrelograma (Figura 14). La aplicacin de un tren de estmulos en la
corteza SI (tren de estmulos de 0,3 ms de duracin a 100 Hz durante 500
ms), en condiciones de CR solapados, provoc que la actividad rtmica
aumentara durante la estimulacin tctil (Figura 14), sin que apareciera
actividad oscilatoria en condiciones espontneas.
espigas

0 0. 2 0.4 0.6 0.8 1 segu ndo s

espi gas

0 0. 2 0.4 0.6 0.8 1 se gu ndo s

espi gas

0 0. 2 0.4 0.6 0.8 1 se gun dos

Figura 14.- Acti vi dad osci latori a en los NCD. Hi stogramas de autocorrelaci n de una
neurona repr esentati va en el ncl eo graci l. Durante la acti vi dad espontnea la neurona
present un patrn arr tmi co de descarga (hi stograma plano). Durante la es ti mulaci n tcti l
de su CR la mi sma neurona mos tr una acti vi dad r tmi ca a 10 Hz (los pi cos en el hi stograma
i ndi can activi dad r tmi ca). Un mi nuto despus de un tren de es ti mulaci n corti cal (en un
rea cor ti cal con el mi smo CR), la esti mulaci n tcti l i ndujo tambi n una acti vi dad r tmi ca a
10 Hz. De todas formas los pi cos en el hi stograma son en es te l ti mo caso ms
pronunci ados, i ndi cando que la es ti mulaci n corti cal aumenta la acti vi dad r tmi ca provocada
por la esti mulaci n sensori al en las neuronas del graci l.

67
La actividad rtmica de las neuronas tipo II tambin aument cuando se
estimulo la corteza SI en un r ea con el mismo CR que la neurona registrada
(n= 12). Este aumento en la actividad oscilatoria consisti en una mayor
consistencia de la oscilacin tanto en condiciones espontneas como durante
la estimulacin tctil de su CR, como se observa en el autocorrelograma en
el que los picos y valles son ms notorios (Figura 15).

Figura 15.- Acti vi dad osci latori a en una neurona ti po II. Hi stogramas de autocorrelaci n
de una neurona repres entati va en el ncleo graci l. Durante la acti vi dad espontnea la
neurona pr esent un patrn r tmi co de descarga que se mantuvo durante la esti mulaci n
tcti l de su CR a una frecuenci a de 20 H z (A). Un mi nuto despus de un tren de
esti mulaci n corti cal (en un rea cor ti cal con el mi smo CR), la oscilaci n, tanto en
condi ci ones espontneas como durante la esti mulaci n tcti l, aument (B), i ndi cando que la
esti mulaci n corti cal favorece la acti vi dad osci latori a de las neuronas ti po II.

Este efecto facilitador de la actividad rtmica de las neuronas tipo I y tipo

II no se observ cuando se estimul la corteza SI en un rea difer ente al
CR de la neurona registrada en los NCD.

68
8.- Efecto de la decorticacin del rea SI sobre la actividad de las neuronas
del ncleo gracil.

Estos resultados indican que la corteza ejerce un control de la respuesta

sensorial de las neuronas del ncleo gracil a estmulos tctiles as como un
control de su CR. Por tal motivo, una decorticacin del rea SI debera
provocar cambios i mportantes en la actividad de las neuronas del ncleo
gracil.

En 5 ratas se elimin la actividad de la corteza SI mediante la inyeccin de

lidocana (2%, anestsico local; ver Materiales y Mtodos) en la misma. Se
registraron un total de 10 neuronas del tipo tipo I antes y despus de la
decorticacin. El efecto inmediato fue un aumento muy significativo de la
frecuencia de descarga espontnea (desde 1,8 0,31 Hz en condiciones
control a 3,10,41 Hz despus de la aplicacin de lidocana en la corteza SI).
Este aumento de la actividad espontnea fue acompaado por un aumento de
la respuesta al estmulo tctil tanto cuando se aplicaba al centro funcional
(desde 2,10,15 espigas/est mulo a 2,80,18 espigas/estmulo; p=0,012;
Figura 16) como cuando se aplicaba en la periferia del CR (desde 1,30,25
espigas/estmulo a 2,00,38 espigas/estmulo; p=0.005) sin que se
observasen cambi os significativos en la latencia de las respuestas tctiles.
Estos resultados demuestran que el efecto general de la corteza SI sobre
la actividad de las neuronas del ncleo gracil es fundamentalmente
inhibidor, tanto de su actividad espontnea como de la respuesta a
estmulos tctiles. Sobre este efecto inhibi dor generalizado se producen los
procesos facilitadotes (muy localizados), que las neur onas corticales
generan sobre aquellas neuronas del ncleo gracil que tienen su mismo CR.

Figura 16.- Cam bi os en la respues ta de las neuronas del ncleo graci l a la esti mulaci n
tcti l de su CR, en condi ci ones control o tras la decor ti caci n funci onal con li doca na. P1 es
la respuesta en el centro funci onal del CR y P2 es la respues ta en un punto peri fri co del
CR.

69
9.- Mecanismos implicados en la generacin de la facilitacin e inhibicin
corticofugal.

Como se indic en la introduccin, los neurotransmisores que median la

mayor parte de las sinapsis de los NCD son el glutamato, el GABA y la glicina
(ver Introduccin). El glutamato es el neurotransmisor de las de las fibras
de la columna dorsal, excitadas por los estmulos tctiles, as como de las
fibras corticofugales (Nez y Buo 1999, 2001). En cambio, gran parte de
las interneuronas de los NCD contienen los neurotransmisores GAB A y/o
glicina.

Para deter minar su contribucin a los mecanismos de facilitacin e

inhibicin corticofugal, se aplicaron mediante iontoforesis antagonistas de
los receptores glutamatrgicos del tipo NMDA y no-NMD A (APV y CNQX,
respectivamente) y tambin de los receptor es GABAA (bicuculina),
mayoritarios en los NCD.

Se registraron 6 neuronas del ncleo gracil con CRs coincidentes con el rea
cortical estimulada (4 neuronas tipo I y 2 neuronas tipo II). En estas 6
neuronas la estimulacin cortical de SI provoc una facilitacin de las
respuestas sensoriales en condiciones control. Tras la aplicacin por
iontoforesis del antagonista APV en los NCD (50 mM), el tren cortical
indujo una ligera facilitacin de la respuesta tctil inmediatament e despus
de la esti mulacin pero revirti antes de los 5 minutos; en cambio en
condiciones control dur ms de 5 minutos (Figura 17A). Adems, se
registraron 4 neuronas con CRs no coincidentes con el rea cortical
estimulada (3 neuronas tipo I y 1 neurona tipo II). Estas neuronas fueron
inhibidas por la estimulacin cortical como se describi anterior mente. La
aplicacin iontofortica de APV en los NCD tambin r edujo la duracin de la
inhibicin provocada por el estmulo cortical (Figura 17B).

70
Figura 17.- El APV, antagoni sta de los receptores NMDA di smi nuy la duraci n de la
faci li taci n y de la i nhi bi ci n provocadas por la esti mulaci n corti cal. (A) Grfi co de las
respues tas tcti les medi as evocadas en 6 neuronas del graci l con CRs coi nci dentes. La
esti mulaci n corti cal produce un efecto faci li tador duradero de las respues tas tcti les
(ms de 5 mi nutos). La apli caci n i ontoforti ca de APV (50 mM, 100-200 nA, pulso de 30 s)
redujo tanto la ampli tud como la duraci n del efecto faci li tador de un nuev o tren de
est mulos corti cales. (B) Grfi co de las respues tas tcti les evocadas en 4 neuronas del
graci l con CRs no coi nci dentes con el rea corti cal esti mulada. Un tren de es t mulos
corti cales i ndujo una i nhi bi ci n duradera (ms de 5 mi nutos) de las respuestas tcti les.
Tras apli car APV por i ontofor esi s (50 mM, 100-200 nA, pulso de 30 s), se redujo la
duraci n de la i nhi bi ci n provocada por un nuevo tren de es t mulos corti cales. La barra
blanca i ndi ca el control, las barras negras la res pues ta tras la es ti mulaci n corti cal y las
barras rayadas la acti vi dad tras APV y nueva esti mulaci n corti cal.

La aplicacin iontofortica de CNQX (1 mM) inhi bi por completo las

respuestas a estmulos tctiles as como las provocadas por la estimulacin
cortical en 2 neur onas tipo I y en 2 tipo II registradas en el ncleo gracil,
confirmando que estas vas sinpticas de entrada a los NCD son
glutamatr gicas.

Para det er minar la participacin de los r eceptores GAB AA se registraron 7

neuronas (5 tipo I y 2 tipo II) que tenan CRs no coincidente con el rea
cortical estimulada. En condiciones control, sus respuestas tctiles fueron
inhibidas por trenes de estimulacin cortical (segn lo descrito
previament e). La aplicacin por iontoforesis de bicuculina (20 mM) en los
NCD hizo aumentar intensamente la frecuencia espontnea de descarga
desde 2,1 10,15 Hz en condiciones control, hasta 6,50,32 Hz, despus de
la aplicacin de bicuculina. Simultneamente, las respuestas a la
estimulacin tctil tambin aumentaron desde 2,0 0,12 espigas/estmulo
hasta 3,50,18 espigas/estmulo, despus de la aplicacin de bicuculina. En
estas condiciones de bloqueo de la inhibicin mediada por receptores

71
GABAA en los NCD, el tren de esti mulacin cortical no inhibi la respuesta a
estmulos tctiles en las neuronas seleccionadas con CRs diferent es al rea
cortical estimulada (Figura 18). En cambio, en los casos con CRs coincidentes
con el rea cortical estimulada (neuronas tipo I, n=4), la estimulacin
cortical facilit la respuesta a estmulos tctiles tanto en condiciones
control como en presencia del antagonista bicuculina.

Figura 18.- La bi cuculi na, antagoni sta de los r eceptores de GABAA, bloquea el efecto
i nhi bi tori o de la es ti mulaci n corti cal. Grfi co de las res pues tas evocadas en 7 neuronas
del graci l con CRs no coi nci dentes con el rea cor ti cal esti mulada. Un tren de es t mulos
corti cales i ndujo una i nhi bi ci n duradera (ms de 5 y menos de 15 mi nutos) de las
respues tas tcti les. Tras la apli caci n i ontoforti ca de bi cuculi na (20 mM, 100-200 nA,
pulso de 30 s) las respuestas tcti les aumentaron. En pr esenci a de bi cuculi na la
esti mulaci n corti cal no i nhi bi las respuestas tcti les. La barra blanca i ndi ca el control, las
barras negras la res pues ta tras la es ti mulaci n corti cal y las barras rayadas la acti vi dad
tras bi cuculi na y nueva es ti mulaci n corti cal.

En conclusin, los fenmenos de facilitacin cortical parecen mediados por

receptor es glutamatrgicos del tipo NMDA, en cambio, los procesos de
inhibicin cortical estn mediados por receptores GABArgicos del tipo
GABAA.

10.- Influencia cortical en la respuesta tctil durante la estimulacin

dolorosa con for malina.

Los anteriores resultados sugieren que la corteza SI controla el flujo de

informacin tctil en los NCD. Se ha demostrado tambin que la
estimulacin con estmulos nociceptivos provoca r espuestas en las neuronas
de los NCD (Costa y Nez 2004). Por tanto, es posi ble que la corteza SI
pueda ejercer un control similar al mostrado anteriormente cuando se
estimulen las neuronas de los NCD con estmulos dolorosos.

72
Para evaluar el efecto que una esti mulacin dolorosa prolongada ejerce
sobr e las respuestas tctiles no dolorosas en las neuronas de los NCD, se
administraron inyecciones de 7 l de for malina en el centro del CR de 33
neuronas, tanto del tipo I como del tipo II. Las respuestas al estmulo tctil
se evaluaron antes y 2 minutos despus de la inyeccin de for malina. Se
cuantificaron las respuestas tctiles en el sitio de la inyeccin (P1) y en dos
puntos progresivament e ms alejados del punto de inyeccin (P2 y P3),
todos ellos dentro del CR.

En el centro del CR (sitio de la inyeccin, P1) las neur onas disparaban

2,90,11 espigas/estmulo antes de la inyeccin en respuesta a los est mulos
tctiles. Despus de la inyeccin de la for malina la respuesta se redujo en el
punto de la inyeccin (2,5 0,14 espigas/est mulo; p=0,007; Figura 19).

3,5
espigas/estmulo

**
3 * **
2,5
2 Control
1,5 Formalina
1
0,5
0
P1 P2 P3
Figura 19.- Efecto de la i nyecci n de formali na sobre las res pues tas tcti les en neuronas
del graci l. Las i nyecci ones se admi ni straron en el centro del CR (P1), y se mi r el efecto
tanto en ese punto como en otros 2 puntos progr esi vamente ms alejados del centro del CR
(P2 y P3). En P1 se obtuv o una di smi nuci n si gni fi cati va de la respues ta a la esti mulaci n
tcti l, mi entras que en P2 y en P3 se observ un aum ento si gni fi cati vo. Las barras blancas
i ndi can el control, las barras negras la i nyecci n de formali na (n=33; *p<0,05; **p<0,01).

En cambio, los estmulos tctiles aplicados en la periferia del CR (sitios P2 y

P3) aumentaron su respuesta. En el punto P2 del CR la respuesta pas de
2,70,20 espigas/estmulo a 3,10,16 espigas/estmulo (p=0.01) y en el punto
P3 de 2,50,13 espigas/est mulo en control a 2,8 0,14 espigas/estmulo
durant e la estimulacin dolorosa (p=0.02; Figura 19). Adems pudi mos
comprobar cmo algunas neuronas de los NCD respondan al estmulo tctil
en zonas que eran silentes antes de la inyeccin de for malina, mostrando
cmo el estmulo doloroso desenmascara CRs ms grandes. La inyeccin de 7
l de suero salino en la piel no produjo cambios significativos en la respuesta
de las neuronas de los NCD (n=6). Estos resultados indicaron que en el punto

73
de inyeccin de for malina en el CR provocaba un efecto hipoestsico de las
respuestas tctiles en ese punto mientras que desenmascaraba un CR ms
amplio.

Para evaluar cul es el papel de la corteza en la reor ganizacin de CRs

observada tras la inyeccin de for malina, se realiz una decorticacin
funcional con lidocana al 2%, segn lo descrito en Materiales y Mtodos. Se
localiz el CR de cada neurona del ncleo gracil y se midi la respuesta al
estmulo tctil en situacin control, despus de la decorticacin funcional y
luego tras la inyeccin de for malina en el centro del CR (P1) y tambin en la
periferia (P2), donde no se inyect for malina.

Figura 20.- Efecto de la i nyecci n de formali na sobr e las respuestas tcti les en neuronas
del graci l cuando la acti vi dad cor ti cal est bloqueada con li doca na. Las i nyecci ones se
admi nistraron en el centro del CR (P1) y tambi n se es tudi el efecto en otro punto de la
peri feri a del CR (P2). Tras el bloqueo de la cor teza con li doca na se obs erv un aumento
si gni fi cati vo de las respuestas tcti les en todas las neuronas estudi adas tanto en P1 como
en P2. La i nyecci n de formali na provoc un descenso si gni fi cati vo de la respuesta en P1,
simi lar a lo observado con la corteza i ntacta. Si n embargo en P2 so se detect ni ngn
cambi o si gni fi cati vo (n=11). Las barras blancas i ndi can el control, las barras negras la
respues ta tras el bloqueo cor ti cal con li doca na y las barras rayadas la r espuesta tras la
i nyecci n de formali na.

La lidocana sobre la corteza produjo inmediatamente un aumento de la

frecuencia espontnea de descarga en las neuronas de los NCD (n=11), como
se indic anterior mente (Figura 20). Este aumento de la actividad
espontnea ocurri simultneamente con un aumento de las respuestas de
estas neuronas a los est mulos tctiles tanto en el punto P1 del CR (de
4,40,23 a 4,90,17 espigas/estmulo; p=0,02) como en el punto P2 (de
3,00,19 a 3,40,12 espigas/estmulo; p=0,04). La inyeccin de for malina en

74
el punto P1 del CR despus de bloquear la corteza SI con lidocana (n=11)
tambin redujo las respuestas al estmulo tctil sobre P1 (de 4,90,17 a
3,80,19 espigas/est mulo; p= 0,007). Sin embargo, las respuestas tctiles
sobr e el punto P2, situado en la periferia del CR, no se modific
significativamente (de 3,40,12 a 3,40,19 espigas/estmulo). Por tanto,
para que se produzca la reorganizacin de los CR parece necesaria la
integridad de la corteza cerebral.

Tambin se evalu el efecto de la estimulacin elctrica de la corteza SI

(tren de estmulos de 0,3 ms de duracin a 50 Hz durant e 500 ms) sobr e la
respuesta a estmulos tctiles tras la inyeccin de for malina en el centro
del CR (P1) y en un punto de la periferia del CR (P2), en 20 neuronas. Tras la
inyeccin de for malina en el punto P1, la respuesta tctil se redujo en P1 de
2,80,11 a 2,60,08 respuestas/estmulo (p= 0,009), y en P2 aument de
2,50,12 a 2,80,15 respuestas/estmulo (p= 0,01). La aplicacin de un tren
de estmulos corticales en el rea cortical correspondient e al punto P1 del
CR de la neurona, increment la respuesta tctil alcanzndose los valores
que se obt enan en condiciones control (2,80,14 respuestas/estmulo;
p=0,007). Las respuestas tctiles procedentes del punto P2 en la periferia
del CR disminuyeron tambin hasta los niveles anteriores a la inyeccin de
lidocana (2,670,13 respuestas/estmulo; p= 0,04; Figura 21). Por tanto, la
estimulacin cortical revirti los cambios provocados por la inyeccin de
formalina en el CR.

Figura 21.- Efecto de la esti mulaci n corti cal sobre las respues tas tcti les en neuronas
del graci l cuando se ha i nyectado formali na. Tras i nyectar formali na en el centro de los CRs
de las neuronas (P1) se obs erv una di smi nuci n de la respues ta en ese punto (p=0,009) y un
aumento de la r espues ta en P2 (p=0,01). Tras un tren de es t mulos elctri cos en la corteza
SI (0,3 ms a 100 Hz y 500 ms) en un rea cor ti cal con CR coi nci dente con la neurona del
graci l se observ un i ncremento de la respues ta en P1 (p= p=0,007) y un descenso en P2 (p=
0,04; n=20).

75
Estos datos demuestran que la corteza SI puede modular las respuestas de
las neuronas del ncleo gracil a estmulos tctiles asociados a est mulos
nociceptivos, de la misma for ma que lo hace con est mulos inocuos.

76
DISCUSIN

77
78
Los resultados presentados en esta Tesis Doctoral han sido obtenidos
mayoritariament e de la actividad de las neuronas del ncleo gracil. Sin
embargo, como se ha comprobado que en los registros de las neuronas del
ncleo cuneatus los resultados son superponi bles por lo que en la siguiente
discusin nos referiremos de for ma conjunta como NCD.

1.- Caracterizacin electrofisiolgica de las neuronas de los NCD

Los datos presentados en esta Tesis Doctoral ratifican la existencia de dos

tipos diferent es de neuronas en los NCD, que pr esentaron propiedades
electrofisiolgicas distintas. Las neuronas tipo I, con una frecuencia de
descarga espontnea inferior a 5 Hz y un patrn de descarga arrtmico, y
las neuronas tipo II, con una frecuencia de descarga espontnea superiores
a los 10 Hz y, sobretodo, con una actividad claramente rtmica (Panetsos et
al. 1997, 1998; Nez et al. 2000). Las neuronas tipo I presentaron tambin
actividad rtmica cuando se estimul su CR (Panetsos et al. 1998; Nez et
al. 2000). La actividad rtmica que pr esentan espontneamente las neuronas
tipo II o la que presentan las neuronas tipo I durante la estimulacin
sensorial puede ser debi da a la activacin de difer entes corrientes inicas
demostradas in vitro (Nez y Buo 1999) o a la presencia de oscilaciones
subumbrales, como ha sido demostrado en cultivos de clulas de los NCD
(Reboreda et al. 2003). Estudios pr evios en el ncleo cuneatus del mapache
o en la rata demostraron un rango de fr ecuencias similar a las neuronas
registradas en este trabajo (Pubols et al. 1989, Alloway et al. 1994).

La estimulacin del lemnisco medio provoc espigas antidrmicas en ms de

la mitad de las neur onas tipo I que fueron estudiadas en esta Tesis
Doctoral y en ningn caso en las neur onas tipo II. La latencia promedio fue
de 2,1 ms, ligeramente mayor que la publicada por otros autores
anteriormente (1,5 ms; Davidson y Smith 1972) pero desde un lugar de
estimulacin ms lejano que el que se utiliz en este estudio. Por tanto, las
neuronas tipo I deben ser neuronas de proyeccin, muy probablemente hacia
el tlamo, mientras que las neuronas tipo II deben ser interneuronas, como
tambin ha sido sugerido en trabajos anteriores de este grupo (Panetsos et
al. 1997, 1998; Nez et al. 2000, Costa y Nez 2004). De acuer do con
esta identificacin, el registro de fi bras del lemnisco medio revel que su
forma de descar ga es similar a la forma de descar ga de las clulas tipo I, es
decir, descargas arrtmicas a baja fr ecuencia. En cambio, no se observ

79
ninguna fi bra con actividad rtmica en condiciones espontneas en los
registros del lemnisco medio (Panetsos et al. 1997).

Los estudios anatmicos tambin demuestran la existencia de dos

poblaciones neuronales. Una poblacin ms numerosa de clulas grandes que
proyectan hacia el ncleo ventral posterolateral del tlamo contralateral
(Valverde 1966; Tan y Lieber man 1978; Fyfee et al. 1986a; Ellis y Rustioni
1981). La otra poblacin ms heterognea que est for mada por
interneuronas que contienen GAB A y/o glicina (Blomqvist y Westman 1976;
Babaresi et al. 1986; Henio y West man 1991; Lue et al. 1994;; Popratiloff et
al. 1996).

Popratiloff y colaboradores (1997) demostraron que en los NCD se

expresan subunidades GluR1, GluR2 y GluR3 de receptor es AMPA. Adems,
las neuronas de los NCD que expr esan subunidades GluR2 y GluR3 son
neuronas grandes que proyectan mayoritariamente al tlamo mientras que la
neuronas que expresan subunidades GluR1 y/o GluR2 son neuronas pequeas
de pr oyeccin local (Popratiloff et al. 1997). En general la presencia
conjunta de receptores es una caracterstica de las clulas glutamat rgicas
de proyeccin, mientras que la presencia del receptor GluR1 y la ausencia de
GluR2 y GluR3 par ece ser una caracterstica comn de las neuronas
GABArgicas y de proyeccin local (Martin et al. 1993, Leranth et al. 1996).

Por tanto, las clulas de tipo I, identificadas en el presente estudio, podran

corresponder a las clulas grandes glutamatrgicas que pr oyectan al tlamo
debido a su activacin antidrmica desde el lemnisco medial y porque
registros en el lemnisco medial presentan una for ma de descarga de las
fibras similar a la forma de descar ga de las neuronas tipo I. En cambio, la
identificacin de las clulas tipo II es ms i mprecisa. Por ejemplo, es
posible que las neuronas tipo II puedan ser interneuronas inhibitorias o
neuronas de proyeccin a otras regiones del SNC. Los NCD proyectan a
regiones extratalmicas como los colculos superior e inferior, ncleo
intercolicular, ncleo r ojo, cer ebelo, mdula espinal (Cajal 1909; Berkley et
al. 1986; Tracey y Waite 1995; Waite y Tracey 1995; Li y Mizuno 1997). En
la rata la mayora de las neuronas de proyeccin mandan sus axones por el
lemnisco medial, aunque una gran parte de ellos deja colaterales que se
dirigen a otras regiones o incluso vuelven a entrar en los mismos NCD
(Valverde 1966).

Los estudios electrofisiolgicos in vitro, realizados en r odajas de los NCD

tambin muestran la existencia de dos tipos de neuronas que se

80
diferenciaron fundamentalmente por la presencia de una corriente inica de
Na+ y K+, denominada I Q (Nez y Buo 1999, 2001). En este trabajo adems
de la caracterizacin electrofisiolgica, las neuronas que con la corriente I Q
fueron tambin difer enciadas morfolgicament e ya que su axn sala del
ncleo hacia el lemnisco medio, como pudo observarse tras inyectar
intracelularmente el trazador fluorescente car boxifluoresceina.

La inmensa mayora de las neur onas pr esentaron una r espuesta fsica a la

estimulacin tctil de larga duracin. Solament e se observ una respuesta
fsico-tnica en las neuronas tipo II, las cuales mostraron una descarga
inicial al comienzo del estmulo y mantuvieron elevada su descar ga durante
todo el tiempo que dur el estmulo tctil.

2.- Estimulacin cortical

Nuestros resultados demuestran que la estimulacin de la corteza SI

induce una respuesta ortodrmica tanto en las neuronas tipo I como tipo II.
Estos resultados estn de acuerdo con los estudios anatmicos que se han
realizado pr eviament e que indican la existencia de una importante
proyeccin corticofugal hasta los NCD a travs de la va piramidal (Martnez
et al. 1995) y que esta proyeccin cortical realiza sinapsis tanto en las
neuronas de proyeccin hacia el tlamo como con las interneuronas de los
NCD (Weisberg et al. 1976; Weisberg et al., 1979). En ningn caso se
observaron respuestas antidrmicas provocadas por la estimulacin de la
corteza SI, indicando que no existen proyecciones directas desde las
neuronas de los NCD a la corteza SI.

Estas respuestas ortodrmicas tambin han sido descritas en gatos (Canedo

et al., 1998). Adems, se observa que su influencia sobr e la actividad de las
neuronas de los NCD es muy i mportante ya que i mpone deter minadas
actividades rtmicas corticales sobre la actividad de las neuronas de los
NCD. As, se pueden registrar actividades rt micas a la frecuencia de las
ondas delta corticales, husos de sueo o actividades epileptiformes
generados en la corteza cer ebral (Mario et al. 2000).

La respuesta a la estimulacin cortical fue siempr e mayor en aquellas

neuronas de los NCD con CR similar al rea cortical estimulada. En cambio,
cuando los CRs son difer entes la activacin fue mucho menor. Por tanto, los
resultados indican que existe una proyeccin corticofugal muy precisa y
definida topogrficamente entre las neuronas corticales y las neuronas de

81
los NCD, que contacta neuronas con el mismo CR (Weisber g y Rustioni,
1976; Martnez-Lorenzana et al. 2001). Estos resultados coinciden con los
presentados por Cole y Gordon en 1992, que describen cmo la estimulacin
cortical tena un umbral de respuesta en el gracil mucho ms bajo cuando
situaban el electrodo en r eas de corteza SI de la pata posterior, y el
umbral aumentaba segn alejaban el electrodo de esta zona de corteza SI.

Es posible especular que esta proyeccin topogrfica se define durante el

desarrollo en el que sinapsis corticofugales se podran mantener entre
neuronas que son activadas si multneament e (neuronas de los NCD y de la
corteza SI que son activadas por un estmulo en el mismo CR), en cambio
aquellas proyecciones desde la corteza que hicieran sinapsis con neuronas
de los NCD con un CR difer ente se perderan durante el desarrollo.

Esta hiptesis estara avalada por los procesos de remodelacin sinptica

que ocurren fundamentalmente durant e el desarrollo. La perdi da de
contactos sinpticos inapropiados es un proceso conocido como
remodelacin sinptica que depende de la actividad elctrica de la ter minal
axnica. Esta remodelacin sinptica durante el desarrollo es bloqueada por
la infusin de tetradotoxina, que bloquea la generacin y pr opagacin del
potencial de accin (Shatz y Stryker 1988; Stretavan et al. 1988). La
accin de la actividad elctrica implica que, dependiendo de las
caractersticas de la actividad neuronal, algunas sinapsis van a ser
reforzadas mi entras que otras van a desapar ecer (Meister et al. 1991). Por
tanto, es lgico pensar que en un pri mer momento la proyeccin corticofugal
fuera muy extensa sobr e los NCD haciendo numerosas sinapsis de for ma
indiscriminada tanto con neuronas de los NCD con el mismo CR o con
diferente CR. Sin embar go, durante el desarrollo cuando aparecen los
estmulos somest sicos sobr e el CR, la activacin de deter minadas neuronas
en los NCD y en la corteza SI puede que estabilice las sinapsis procedentes
de las neuronas que tambin se han activado en la corteza SI y, en cambio,
las sinapsis procedent es de otras neuronas que no se han activado
simultneamente podran desaparecer.

Numerosos estudios han deter minado que las proyecciones de las fibras de
la columna dorsal y las fibras corticofugales tienen como neurotransmisor el
glutamato (Rustioni y Cunod 1982; Conti et al. 1989; Banna y Jabbur 1989;
Broman 1994; D eBiasi et al. 1994). Adems, se han i dentificado mediante
estudios histolgicos la existencia de receptor es del tipo NMDA y
subunidades GluR1, GluR2 y GluR3 de receptor es AMPA en los NCD
(Watanabe et al. 1994; Kus et al. 1995; Popratiloff et al. 1997). Por tanto,

82
los efectos de la estimulacin cortical sobre las neuronas de los NCD se
deben a la activacin de receptor es glutamatrgicos. La aplicacin de
CNQX, antagonista de los receptores AMPA, bloque las respuestas
ortodrmicas provocadas en las neuronas de los NCD por la esti mulacin de
la corteza SI, mientras que la aplicacin iontofortica de APV, antagonista
de receptores NMDA, redujo la respuesta a la estimulacin cortical.

Estudios electrofisiolgicos de las neuronas de los NCD in vitro demuestran

que la activacin de fi bras de la columna dorsal provoca un EPSP
glutamatr gico mediante la activacin de receptores AMPA, sin implicar los
receptor es NMDA; en cambio la activacin de las fibras corticofugales
provoca tambin un EPSP glutamatrgico, pero este es debido a la activacin
de receptores tanto no-NMDA como NMDA (Nez y Buo 1999, 2001).

La respuesta ortodrmica en las neuronas de los NCD a la estimulacin

elctrica cortical se ve incrementada tras aplicar un tren de est mulos
corticales ya que provoca la facilitacin de sus propias respuestas durante
al menos 5 minutos. Este efecto de facilitacin homosinptica se produce
nicament e cuando los CRs coinci den porque en este caso las proyecciones
desde la corteza SI contactan ha estas neuronas. La facilitacin
homosinptica provocada por la estimulacin cortical ha sido demostrada,
igualmente, en registros in vitro (Nez y Buo 1999, 2001). Las fibras
corticofugales activan receptores no-NMD A y NMDA, si multneamente. Su
estimulacin provoca facilitacin homosinptica y facilitacin
heterosinptica de la afer encia a travs de las fibras de la columna dorsal.
Este efecto se debe a la activacin de los receptores NMDA que provocan
un aumento de la concentracin de Ca2+ intracelular (Nez y Buo 2001). Es
posible que este sea el mecanismo que explica estos procesos de facilitacin
a corto plazo; la estimulacin con un tren de estmulos en la corteza SI,
facilita sus propias respuestas sinpticas durante al menos 5 minutos.

En cambio, la estimulacin tctil en for ma de trenes a una fr ecuencia de 10

Hz no alter las respuestas a la estimulacin elctrica cortical ni a sus
propias respuestas tctiles. Este efecto se debe a que la estimulacin de las
fibras de la columna dorsal solo activa a receptores AMPA, por lo que no se
produce una facilitacin a corto plazo, aunque su neurotransmisor tambin
sea el glutamato (Nez y Buo 1999, 2001).

83
3.- Efecto de la estimulacin cortical sobre las respuestas tctiles

Distintos estudios han mostrado que la corteza motora y la somestsica

primaria pueden activar o inhibir la actividad de los NCD (Towe y Jabbur,
1961; Gordon y Jukes, 1964; Lewitt et al., 1964; Cheema et al., 1983;
Canedo y Aguilar 2000; Mario et al., 2000). La esti mulacin cortical
provoca la generacin de EPSPs e IPSPs en las neuronas de los NCD
registradas en ani males anestesiados (Schwartzkroin et al. 1974, Canedo y
Aguilar 2000, Mario et al. 2000). Sin embar go, no se conoca la razn por
la cual la estimulacin cortical en unos casos produca inhi bicin y en otros
casos activacin de las neuronas de los NCD.

Los resultados presentados en esta Tesis Doctoral demuestran que la

corteza SI facilita las respuestas sensoriales cuando los CRs del rea
cortical y de la neurona del NCD se solapan. Un tren de estmulos en la
corteza SI provoc el aumento de la actividad espontnea de las neuronas
tipo I de los NCD, pero no en las neuronas tipo II. Adems, facilit la
respuesta a sus propios estmulos corticales (facilitacin homosinptica) y a
los estmulos tctiles que se producan en el CR de las neuronas tipo I y tipo
II (facilitacin heter osinptica). Esta facilitacin cortical dur en todos los
casos menos de 15 minutos por lo que no podemos considerarla como una
potenciacin a largo plazo.

Un nico estmulo cortical tambin provoco la facilitacin de las respuestas

tctiles durant e un cierto tiempo. El estmulo en la corteza SI con un CR
similar a la neurona de los NCD indujo la facilitacin de las respuestas ON-
OFF cuando se aplicaron estmulos tctiles de 200 ms de duracin. Es
decir, un nico estmulo cortical provoc cambios en la neurona de los NCD
suficientement e duraderos en el tiempo como para facilitar tanto la
respuesta ON como la respuesta OFF que ocurra 200 ms ms tarde.

Este efecto de facilitacin sinptica de la corteza SI de las respuestas de

las neuronas de los NCD ha sido estudiado in vitro en rodajas que contenan
estos ncleos. La estimulacin de las fibras corticofugales genera un EPSP
en las neuronas de los NCD mediante la activacin de receptores no-NMDA
y NMDA (Nez y Buo 1998). La activacin de los receptores del tipo
NMDA le confier e la propiedad de provocar cambios intracelulares que
facilitan las respuestas sinpticas que ocurren despus de la estimulacin
cortical (durant e 50 ms; Nez y Buo 1998, 2001). Por tanto, se genera una
ventana temporal en la cual tanto los EPSPs generados por la estimulacin
de las fibras corticofugales como los EPSPs generados por la estimulacin

84
de las fibras de la columna dorsal fueron facilitados (facilitacin
homosinptica y heterosinptica). Este efecto puede deberse a la entrada
de Ca2+ que se produce al activar el receptor de NMD A ya que la inyeccin
de pulsos despolarizantes que generan pot enciales de accin en las neuronas
de los NCD provocan tambi n la facilitacin sinptica muy probablemente
debido a la entrada de Ca2+ que se produce durante la despolarizacin y la
generacin de pot enciales de accin (Nez y Buo 2001). Por tanto, las
fibras corticofugales ejerceran una facilitacin sinptica a travs de la
activacin de los receptor es NMDA, como tambin ocurre en muchos tipos
de potenciacin sinptica (Ej. Bear y Malenka 1994; Castro-Alamancos et al.,
1995).

Estos mecanismos demostrados en un preparado in vitro tambin han sido

demostrados en los animales anest esiados que han sido estudiados en esta
Tesis Doctoral. La aplicacin iontofortica de APV, antagonista de los
receptor es de glutamato NMDA, en los NCD no modific sustancialmente
las respuestas a estmulos tctiles pero si aboli la facilitacin corticofugal
provocada por la estimulacin de la corteza SI con un CR si milar a la
neurona registrada en los NCD. La aplicacin de CNQX aboli todo tipo de
respuesta cortical y tctil en los NCD. Como cabra esperar ya que ambas
entradas sinpticas son glutamatrgicas.

La estimulacin repetitiva tctil a 10 Hz no pr ovoca ningn fenmeno de

facilitacin homosinptica o heterosinptica ya que como se ha demostrado
in vitro no activa receptores NMD A y por tanto no tiene la posibilidad de
generar fenmenos de facilitacin. En resumen, los estmulos perifricos y
corticales provocan respuestas en las neuronas de los NCD a travs de
receptor es glutamat rgicos no-NMDA, sin embargo la facilitacin sinptica
se produce a travs de r eceptores del glutamato tipo NMD A que estn
present es slo en las aferencias corticales y no en las perifricas.

Adems de la facilitacin corticofugal mediada por activacin de receptores

NMDA, nuestros resultados sugieren que la facilitacin corticofugal implica
un mecanismo circuital que provocara la desinhibicin de las neuronas de
proyeccin talmica de los NCD. La estimulacin con pares de est mulos
tctiles demuestra que a intervalos cortos, menor es de 100 ms, el segundo
estmulo tctil esta disminui do debido a la accin de las interneuronas
inhibitorias que se encuentran en los NCD (Babaresi et al. 1986; Henio y
West man 1991; Lue et al. 1994; Blomqvist y Westman 1976; Popratiloff et
al. 1996; Panetsos et al. 1997). Esta inhibicin generada por un circuito local
fue disminui da cuando se estimul la corteza SI con un tren de pulsos en un

85
rea con un CR coincident e con el de la neurona r egistrada. Puesto que la
proyeccin cortical es excitatoria mediante la activacin de receptores
glutamatr gicos (Rustioni y Cunod 1982; Conti et al. 1989, Banna y Jabbur
1989; Broman 1994; DeBiasi et al. 1994), esta inhibicin de las
interneuronas inhibitorias debe ser el resultado de la activacin de otro
tipo de interneuronas pr esentes en los NCD. Aguilar et al. (2003)
propusieron que las neuronas GABArgicas podran estar controladas por la
actividad de las neuronas glicinrgicas en los NCD y sugirieron que la
activacin cortical de las neuronas glicinrgicas podra inhibir a las
GABArgicas. Esta propuesta explicara nuestros resultados. Por todo ello,
la corteza SI podra facilitar las respuestas tctiles mediante la activacin
de receptores NMDA y no NMDA y mediante un mecanismo circuital que
implicara la desinhibicin de las neuronas de los NCD de proyeccin
talmica, a travs de la activacin de interneuronas glicinrgicas que
inhibiran a las neuronas GABArgicas de los NCD (Aguilar et al., 2003).

Si los CRs no coinciden, la estimulacin cortical no facilita, e incluso inhibe

la respuesta en los NCD a estmulos tctiles en la mayora de los casos. Este
efecto se debe a la activacin de interneuronas inhibitorias ya que se
bloquea si previamente se ha inyectado el antagonista de receptores
GABAA, bicuculina, en los NCD. La inhibicin induci da por lo corteza se debe
sobr e todo, sino nicament e, a la activacin de interneuronas GAB Argicas,
ya que la proyeccin cortical es glutamatrgica y no existe ninguna otra
entrada extrnseca de GABA a los NCD (Bar beresi et al., 1986). Sin
embargo, no podemos descartar que las interneuronas glicinricas de los
NCD puedan tambin contribuir a la inhibicin provocada por la estimulacin
de la corteza SI cuando los CRs son diferentes.

Cuando el estmulo cortical se aplic en forma de trenes de estmulos de

500ms de duracin, el efecto excitador o inhibitorio que ocurr e en las
neuronas de los NCD, segn la coincidencia o no de los CRs, se mantuvo ms
de 5 minutos en condiciones control pero fueron reducidos a menos de 5
minutos cuando se aplic APV en los NCD. Por tanto, las neuronas de
proyeccin como las interneuronas inhibitorias en los NCD deben t ener
receptor es de tipo NMDA cuya estimulacin provoca una facilitacin o una
inhibicin que per dura ms tiempo que la propia duracin del tren de
estmulos. La existencia de respuestas mediadas por la activacin de
receptor es del tipo NMDA ha si do caracterizada en las neuronas de
proyeccin mediante registros in vitro (Nez y Buo 1999). Sin embar go,
no se conoce si las interneuronas inhi bitorias de los NCD tambin presentan
este tipo de respuestas. Como se indic ant eriormente, las neuronas tipo II

86
podran ser interneuronas ya que ni en este trabajo de investigacin ni en
trabajos previos se han podido identificar antidrmicamente mediante
estmulos en el lemnisco medial. Estas neuronas fueron afectadas por la
inyeccin iontofor tica de APV de la misma for ma que las neuronas tipo I
identificadas como neuronas de proyeccin talmica, por tanto, estos datos
sugieren que ambos tipos neuronales de los NCD tienen receptores
glutamatr gicos del tipo NMDA que les per miten modular la respuesta a
estmulos tctiles durante un tiempo ms prolongado que la duracin del
estmulo cortical.

4.- Control cortical de las respuestas tctiles en los NCD

Los resultados muestran que la corteza SI realiza un control muy preciso de

las respuestas de los NCD, primera estacin de relevo de la va somestsica.
El efecto de la corteza SI sera la facilitacin de det er minados est mulos
que considera r elevantes e inhi bira las respuestas a otros estmulos que
considerara irrelevantes.

Estos efectos moduladores corticales tambin han si do demostrados en la

va auditiva y en la va visual. La estimulacin elctrica de la corteza auditiva
facilita las respuestas auditivas en todas las estaciones de relevo de la va
auditiva cuando los CRs (frecuencia del sonido) son similares e inhi be las
neuronas de la va auditiva con CRs diferentes al rea cortical auditiva
estimulada (Sun et al. 1989; Torterolo et al. 1998; Yan y Suga 1998; Yan y
Ehret 2002; Yu et al. 2004). La proyeccin corticofugal desde la corteza
cerebral provoca cambios muy importantes en el procesamiento de la
informacin auditiva en el ncleo geniculado medial, colculo inferior,
complejo olivar e incluso a nivel del ncleo coclear per mitiendo el filtrado de
deter minados est mulos (Diamond et al. 1992), el enfoque del CR (Villa et al.
1991) y la modulacin a largo plazo de la respuesta auditiva (Ma y Suga
2001). Estos mecanismos de facilitacin e inhibicin corticofugales tambin
se han descrito en el ncleo geniculado lateral mediante la estimulacin de
la corteza visual (Mur phy y Sillito 1987; Cudeiro y Sillito 1996; Marroco et
al. 1996).

La facilitacin de estmulos relevantes por parte de la corteza cerebral y la

disminucin de las respuestas a otros estmulos se ha definido como
seleccin egocntrica (Jen et al. 2002). Este efecto se ha estudiado en
profundi dad en las respuestas auditivas del murcilago (Suga 1984) pero
tambin se ha observado en mamferos e incluso en el hombr e (Khalfa et al.

87
2001) y en todos los sistemas sensoriales. Por tanto, la seleccin
egocntrica puede ser una propiedad general de la proyeccin corticofugal.
Esta funcin de modulacin cortical slo es concebible si existe una
proyeccin corticofugal perfectamente organizada topogrficament e entre
las reas corticales sensoriales y las estaciones de r elevo subcortical de su
misma modalidad sensorial. Resulta lgico pensar que esta capaci dad de
enfoque fino de la va corticofugal en los NCD debe tener un significado
funcional en los procesos de atencin y de discriminacin espacial. La
modulacin corticofugal puede consi derarse como un mecanismo atencional
que aumenta la capacidad discriminativa del sistema somestsico. La
durabilidad del efecto hace pr esuponer que este mecanismo podra estar
relacionado con los fenmenos de aprendizaje tctil y con el incremento de
las capacidades discriminativas.

Los resultados presentados en esta Tesis Doctoral adems indican que los
mecanismos de facilitacin cortical son procesos r eversibles. Aunque la
estimulacin de la corteza SI provoca cambios en la respuestas tctiles de
los NCD que duran varios minutos, esta facilitacin es revertida si se
estimula otra rea de la corteza SI con un CR difer ente. Posiblemente, la
inhibicin que provoca la estimulacin cortical puede bloquear los fenmenos
de facilitacin que se han pr oducido ant eriormente. Esto confiere a la
proyeccin corticofugal unas propiedades de plasticidad sinptica que le
per mite facilitar las respuestas que consider e ms relevantes en cada
momento.

La corteza, en definitiva, incrementa la recepcin de la sensacin

somestsica en un punto det er minado de su CR y disminuye las respuestas a
estmulos que ocurr en a su alrededor. Por tanto, puede modular el tamao
del CR ya que, como queda reflejado en la Figura 12, la estimulacin cortical
llega a hacer desapar ecer la respuesta en la periferia del CR original con la
consiguiente disminucin de tamao del mismo. Esto per mite enfocar las
respuestas neuronales de los NCD a los estmulos que ocurren en el centro
funcional de su CR. Refuer za el centro funcional e inhi be el rea de
alrededor, aumentando el contraste centro-periferia y mejorando la
capacidad perceptiva del sistema somatosensorial. Esta mejora podra
hacer que la percepcin tctil sea ms discriminativa.

Mapas topogrficos r epresentando los CRs pueden encontrarse en la

corteza cerebral y en las estaciones de relevo de las vas sensoriales. Estos
CRs cambian dependiendo de lo que ocurre en el mundo exterior como por
ejemplo la deprivacin sensorial, la lesin y la experiencia pr evia, incluso en

88
animales adultos (King 1977; Buonomano y Merzenich 1998). Se consi dera
que la reorganizacin de los CRs se produce por un incremento de la eficacia
de entradas sinpticas dbiles o remotas en el rbol dendrtico (Merzenich
et al. 1984; Jablonska et al. 1995). Concr etamente, en los NCD los CRs
cambian cuando se pr oduce la anestesia temporal de un CR mediante la
inyeccin de lidocana (Pettit y Schwark 1993; Panetsos et al. 1996, 1997).
La reorganizacin de los CRs ocurre en los NCD y simultneamente en la
corteza SI (Panetsos et al. 1995), por tanto, estos cambios en los CRs
corticales van a influir en la actividad de la va corticofugal y podran
contribuir igualment e a la reorganizacin de los CRs en las estaciones de
relevo subcorticales. La expansin del tamao de los CRs es un fenmeno
ampliamente descrito en las neuronas de los NCD tras la desaferentizacin
perifrica. Aunque se ha sugerido que los NCD tienen capaci dad intrnseca
para expresar nuevos CRs (Pettit y Schwark, 1993; Panetsos et al., 1996,
1997), la corteza SI podra contribuir a det er minar el tamao del CR y
disminuir los nuevos CRs surgi dos tras cambios en las aferencias
perifricas. Esta propiedad de la corteza de modificar y regular la
transmisin de la informacin perifrica, podra estar involucrada en la
capacidad de adaptacin del sistema somestsico segn el uso que se haga
de l, sobr e todo en la plasticidad a corto plazo y podra ser un elemento
fundamental en el aprendizaje de tareas somatosensoriales y motoras.

Se ha descrito un control corticofugal similar al descrito en la presente

Tesis Doctoral desde la corteza motora. Los resultados indican que la
activacin de una det er minada rea motora cortical que induzca un
movimiento en una deter minada articulacin, facilita selectivamente las
respuestas somatosensoriales en neuronas de los NCD que reciben
informacin del rea anatmica correspondiente a dicha articulacin
(Giufrida et al., 1985; Palmeri et al., 1999). Este mecanismo de facilitacin
parece similar al de nuestro estudio y podra estar mediado tambin por
receptor es glutamat rgicos tipo NMDA, ya que la facilitacin evocada por la
corteza motora se reduce cuando se utiliza ketamina para anestesiar las
ratas, que bloquea los receptores NMDA (Giufrida et al., 1985).

Diferentes trabajos han demostrado que los NCD pueden participar en la

sensacin dolorosa. Las neuronas de los NCD responden a est mulos
nociceptivos cutneos o viscerales (Cliffer et al. 1992, Al-Chaer et al. 1996,
Ferrington et al. 1998) y lesiones de los nervios perifricos provocan
cambios en su actividad (Miki et al. 1998b, Schwar k y Ilyinsky 2001).
Recient emente, Costa y Nez (2004) describieron cambios en la respuesta
de las neuronas de los NCD a estmulos tctiles cuando se aplicaron sobre la

89
piel en la que previamente se haba aplicado un estmulo doloroso como la
inyeccin subcutnea de for malina. Estos autores demostraron que en el
sitio donde se inyect la formalina se produca una disminucin de la
respuesta a estmulos tctiles (hipoestesia) mientras que est mulos
aplicados fuera del sitio de la inyeccin aumentaban su respuesta e incluso
el estmulo doloroso desenmascaraba un CR de mayor extensin. Por tanto,
la actividad neuronal de los NCD podra contribuir en el procesamiento de la
informacin nociceptiva y a la reor ganizacin de los CRs que ocurren
durant e este tipo de estimulacin, como por ejemplo durante la alodinia
(Costa y Nez 2004).

Los resultados demuestran que la corteza SI tambin ejerce un control

sobr e estos estmulos nociceptivos. La hipoestesia del punto de la inyeccin
de for malina no fue afectada por el bloqueo de la corteza SI sugiriendo que
este efecto hipoestesia no se genera por la actividad cortical. En cambio, la
reorganizacin de los CRs si disminuy cuando se bloque la corteza SI con
lidocana, sugiriendo que las proyecciones corticofugales pueden jugar un
papel muy importante en la reor ganizacin de los CRs. Estos datos
contradicen resultados previos de Panetsos et al. (1995) en la que
demuestran que la reorganizacin de los CRs despus de la
desafer entizacin perifrica puede ocurrir en los NCD de for ma
independiente de la corteza SI. Esto puede deberse a que en nuestros
experimentos la reorganizacin no se produce por desaferentizacin sino
por la estimulacin de afer encias dolorosas.

5.- Control cortical de la actividad oscilatoria de las neuronas de los NCD

Numerosas estructuras del SNC muestran una actividad oscilatoria en

diferentes condiciones, cubriendo un amplio rango de frecuencias (Singer
1993, Steriade 1993). Estas actividades oscilatorias se generan por la
combinacin de propiedades electrofisiolgicas intrnsecas de las neuronas
y por las interacciones sinpticas dentro de una red neur onal. En la mayora
de los casos se sugiere que la actividad oscilatoria contribuye a la
sincronizacin de diferentes neuronas y, por tanto, aumenta la sumacin
espacial y temporal en las mismas (Steriade et al. 1993, Singer y Gray 1995,
Nez y Amzica 2004).

La contribucin de la actividad oscilatoria en el procesamiento de la

informacin somatosensorial ha sido sugeri da a todos los niveles de la va
somestsica (Amassian y Giblin 1974, Murthy y Fetz 1992, 1996, Panetsos

90
et al. 1998, Nez et al. 2000). En el sistema trigeminal una actividad a 7-12
Hz aparece tanto en los ncleos del trigmino como en el tlamo y la corteza
SI durante estados de inmovilidad atenta y pr ecediendo el movimiento de
las vibrisas (Nicolelis et al. 1995).

En los NCD tambin se han descrito actividades rt micas en el rango de las

frecuencias delta o a frecuencias ms altas tanto en neuronas de proyeccin
talmica como en posibles interneuronas (Amassian y Gi blin 1974, Mario et
al. 1996, 1999, Panetsos et al. 1998, Nez et al. 2000). Las neuronas de
proyeccin del tipo tipo I muestran actividad oscilatoria durante la
estimulacin de su CR, en cambio, las posibles interneuronas tipo II
presentan una actividad rtmica tanto en condiciones espontneas como
durant e la estimulacin del CR (Panetsos et al. 1998, Nez et al. 2000,
resultados presentados en esta Tesis Doctoral). Estas oscilaciones permiten
sincronizar neuronas con el mismo CR por lo que su eficacia sinptica sobre
las neuronas talmicas va a ser mucho mayor.

Las proyecciones corticofugales tambin facilitan la oscilacin de las

neuronas de los NCD. La estimulacin de la corteza SI en un rea con un CR
similar al de las neuronas de los NCD facilita su actividad rtmica, tanto a
las neuronas tipo I durant e la estimulacin tctil como a las neuronas tipo
II. Por tanto, la proyeccin corticofugal tambin contribuye a la
sincronizacin de las neuronas de los NCD con un CR comn facilitando la
transmisin del estmulo tctil desde la periferia hacia el tlamo.

6.- Consideraciones funcionales

La plasticidad sinptica es una respuesta adaptativa de la neurona.

Dependiendo de la for ma temporal en que ocurren los estmulos
presinpticos, la clula postsinptica decidir como va a ser su respuesta. La
integracin de estmulos separados dentro de una ventana temporal
estrecha es como se define un detector de coincidencia (Roy y Alloway
2001). Numerosos trabajos han demostrado la importancia de los
detectores de coincidencia en el procesamiento de la informacin (Mooney
et al. 1996, Rudolf y D estexhe 2003, Schaafer et al. 2003, Perez-Orive et
al. 2004, Kar mar kar y Dan 2005) o en el aprendizaje y en los procesos de
memoria (Tang et al. 1999, Tsien 2000, Christodoulou et al. 2002), tanto
durant e el desarrollo como en ani males adultos. Los detectores de
coincidencia se han descrito tanto a nivel molecular como a nivel de
circuitos neuronales y en todos los casos per miten asociar diferentes

91
estmulos para dar una respuesta que no tiene que ser exactamente la suma
de ambos estmulos. Por ejemplo, el proceso de potenciacin a largo plazo,
conoci do como LTP, es induci do por una breve esti mulacin tetnica que
generalmente dura menos de un segundo pero que cambia la eficacia
sinptica durante horas debi do a cambios en la concentracin de Ca2+
intracelular (Bliss y Collingridge 1993).

Los resultados presentados sobr e la influencia de las proyecciones

corticofugales desde la corteza SI sobre las neuronas de los NCD
demuestran que esta proyeccin funciona como un detector de coinci dencia
creando una ventana t emporal despus de la activacin cortical que facilita
la transmisin hacia el tlamo de deter minadas respuestas tctiles e inhi be
otras respuestas.

Debi do a que la proyeccin corticofugal selecciona qu tipo de estmulos van

a ser facilitados, es muy probable que la proyeccin corticofugal pueda
jugar un papel fundamental en la atencin selectiva. La atencin selectiva es
definida como la funcin cognitiva que per mite orientar los elementos
implicados en el procesami ento sensorial hacia estmulos que se consideran
relevantes mientras que se ignoran otros estmulos que se consideran
irrelevantes (Hillyard et al. 1973, Moran et al. 1985, Vidyasagar 1998,
Reynolds et al. 1999, Smith et al. 2000, Vanduffel et al. 2000, Alenda y
Nez 2004). Los resultados pr esentados en la presente Tesis Doctoral
demuestran que el sistema corticofugal modula las respuestas de las
neuronas de los NCD a estmulos tctiles facilitando deter minados
estmulos e inhibiendo otros y, adems, enfocando el CR. Este mismo
mecanismo tambi n ocurre en otras vas sensoriales y a todos los niveles de
la va sensorial. Por tanto, se puede considerar que las proyecciones
corticofugales actan como un filtro atencional.

Segn los resultados el estmulo doloroso induce cambios evi dentes en los
CRs tctiles de las neuronas de los NCD, con un aumento claro de las
respuestas tctiles en reas vecinas del rea donde se ha produci do dolor.
En la clnica se ha descrito ampliamente cmo en las reas perilesionales se
producen los fenmenos de hiperalgesia y alodinia (e.j. Tal y Bennett 1994;
Arevalo et al. 2003; Scanlon et al. 2006). En las reas perilesionales
(alrededor del sitio de inyeccin de for malina) encontramos un evidente
aumento de la respuesta a los estmulos tctiles. Creo que es plausible la
posibilidad de que el gran aumento, debi do a los mecanismos antes
descritos, de las aferencias que llevan informacin de las reas
perilesionales puede ser interpretado como dolor por centros superiores y

92
por tanto producir hiperalgesia y alodinia. Este razonamiento podra sugerir
que estimulando zonas de SI adyacentes al rea de alodinia (en el mapa de
representacin cortical) podra disminuir la aferencia tctil y quiz la
hiperalgesia y la alodinia.

93
94
CONCLUSIONES

95
96
1.- Los ncleos de la columna dorsal tienen dos poblaciones neuronales con
propiedades electrofisiolgicas diferenciadas. De las dos, las clulas tipo I
son neuronas de proyeccin talmica, mientras que las tipo II son neuronas
de proyeccin local.

2.- La corteza somestsica primaria, mediante una pr oyeccin corticofugal

directa, tiene capacidad para activar ortodrmicamente a las neuronas de
los ncleos de la columna dorsal. La activacin es mayor en aquellas neuronas
cuyo campo receptivo coincida con el rea cortical estimulada.

3.- La estimulacin elctrica de una deter minada rea de la corteza

somestsica primaria aumenta la respuesta a estmulos tctiles en aquellas
neuronas de los ncleos de la columna dorsal cuyo campo receptivo coincida
con el suyo. Sin embargo, inhibe a aquellas neuronas de los ncleos de la
columna dorsal cuyo campo receptivo sea distinto. Mediant e estos procesos,
la corteza puede modificar el campo receptivo de las neuronas de los
ncleos de la columna dorsal.

4.- Los efectos corticofugales producen cambios duraderos en la actividad

de las neuronas de los ncleos de la columna dorsal mientras que la entrada
perifrica a travs de la columna dorsal no tiene este efecto. El efecto
facilitador corticofugal es plstico, ya que se puede abolir si se estimula
otra rea cortical.

5.- Las aferencias corticofugales a los ncleos de la columna dorsal son

glutamatr gicas y actan sobre receptor es no NMDA y NMDA. Sin
embargo, las aferencias del cordn posterior, tambin glutamatrgicas,
actan slo sobre receptor es no-NMDA.

6.- El efecto inhibitorio de la corteza sobre las neuronas de los ncleos de

la columna dorsal lo realiza a travs de interneuronas, y utiliza como
neurotransmisor efector final el GABA.

7.- La estimulacin de una det er minada rea de la corteza somest sica

primaria induce fenmenos de sincronizacin en las neuronas de los ncleos
de la columna dorsal con su mismo campo receptivo, y desincroniza a
aquellas cuyo campo receptivo no coincide.

8.- El estmulo doloroso provoca una disminucin de la respuesta al estmulo

tctil en las neuronas de la columna dorsal, en el rea donde se realiza, y un
aumento de dicha respuesta en las reas adyacentes. Dicho aumento de

97
respuesta requier e la integridad de la funcin cortical. Sin embargo la
disminucin en el rea del estmulo doloroso ocurr e aunque la corteza est
anulada.

Estos resultados demuestran que la corteza somestsica primaria controla

el flujo de informacin somestsica en la primera estacin de relevo de esta
va sensorial, facilitando la transferencia de deter minados estmulos
relevantes e inhibiendo otros estmulos irrelevantes.

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