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CONTROL
HORMONAL DEL METABOLIISMO DEL GLUCÓGENO.
Glucógeno es un homopolímero de reserva, que tienen todas las células, pero los hepatocitos y las musculares
son las que mayor concentración tienen.
El glucógeno hepático sirve para dar glucosa al resto de los tejidos.
El músculo es el que más cantidad de glucógeno acumula desde el punto de vista cuantitativo, pero el para su
propio beneficio.
El glucógeno está presente en el citosol.
Extremos
no reductores
La fosforilasa cataliza la eliminación secuencial de residuos glucosílicos desde los extremos no reductores
de la molécula de glucógeno.
El enlace glucosídico entre el C-1 del residuo terminal y el C-4 del residuo adyacente se rompe por el Pi.
La ruptura se hace entre el átomo de carbono C-1 y el átomo de oxígeno glicosídico, de modo que la
configuración α en el C-1 se mantiene.
De la fosforolisis obtenemos una molécula de glucosa 1-fosfato + glucógeno n-1.
-
- La
Para que la enzima siempre este activada debe estar siempre presente en el medio el intermediario.
DESTINOS DE LA GLUCOSA-6-FOSFATO:
La G6P proveniente de la ruptura del glucógeno tiene tres destinos:
1) es el sutrato inicial de la glucolisis
2) puede procesarse por la ruta de las pentosas fosfato para generar
NADPH y derivados de la ribosa.
3) Puede convertirse en glucosa libre para liberarse al torrente
sanguíneo.
Estas transformaciones tienen lugar en el hígado principalmente.
EL HÍGADO CONTIENE GLUCOSA 6-FOSFATASA , UN ENZIMA AUSENTE EN EL MÚSCULO:
Una función muy importante del hígado es mantener relativamente constante el mivel de glucosa en sangre.
La G6P producida en la degradación del glucógeno, al contrario que la glucosa libre , no se transporta con
facilidad fuera de las células.
El hígado tiene un enzima hidrolítico, la glucosa 6-fosfatasa, que escinde el grupo fosforilo y produce
glucosa y Pi. La glucosa 6-fosfatasa se localiza en la cara interna de la membrana del REL.
Para que la G6P se desfosforile debe ser transportada desde el citosol al interior del lúmen del REL por la
proteína transportdora T1.
Una vez en el lúmen la G6P se hidroliza a glucosa gracias a la glucosa 6-fosfatasa, que se encuentra unida a
la membrana.
Para la actividad fosfatasa es esencial la asociación de una proteína estabilizadora (SP) que une Ca2+.
La glucosa y el Pi formado se transportan de nuevo al citosol gracias a un par de transportadores T2 y T3
respectivamente.
La glucosa 1-fosfato y UTP sintetizarán UDP-glucosa, en una reacción catalizada por la UDP-glucosa
pirofosfalasa.
El metabolismo del glucógeno se controla con precisión por múltiples mecanismos interconectados y el
epicentro de control es la glucógeno fosforilasa.
La fosforilasa está regulada por varios efectores alostéricos que reflejan el estado energético de la célula así
como por la fosforilación reversible, a cual responde a hormonas (insulina, glucagón, adrenalina).
Existen diferencias entre la regulación en el músculo y el hígado, debido a la diferente función que le dan a la
glucosa.
- La fosforilasa del músculo se regula por la carga energética intracelular:
La fosforilasa del músculo existe en dos formas interconvertibles:
Fosforilasa a (generalmente activa)
Fosforilasa b(generalmente inactiva
Estas dos formas existen en equilibrio entre un estado relajado activo (R) y
un estado tenso mucho menos activo (T), pero el equilibrio para la fosforilasa
a favorece el estado R y el equilibrio de la fosforilasa b favorece el estado T.
La fosforilasa a y la fosforilasa b se diferencian por un único grupo fosforilo
en cada subunidad.
La fosforilasa b se convierte en fosforilasa a cuando ésta se fosforila en un
único residuo de serina (Serina 14) en cada subunidad.
El enzima regulador fosforilasa quinasa cataliza esta modificación covalente.
La actividad GTPasa inherente unido al proteína G convierte el GTP en GDP, lo que interrumpe la
transducción de señal.
Las células tienen una actividad fosfodiesterasa que convierten el AMPc en AMP.
La PKA establece las condiciones para bloquear la degradación del glucógeno mediante la adición de un
grupo fosforilo a la subunidad α de la fosforilasa quinasa, después de haber fosforilada la subunidad β.
Esta adición de grupos fosforilo convierte al enzima en mejor sustrato para la desfosforilación y la
consiguiente inactivación por el enzima proteína fosfatasa 1 (PP1).
La proteína fosfatasa 1 tasmbén elimina el grupo fosforilo de la glucógeno fosforilasa, lo que convierte al
enzima a su forma b (inactiva).
La glucógeno sintasa se fosforila en múltiples puntos por la acción de la PKA y otras quinasas, que a su vez
están reguladas por diferentes segundos mensajeros (AMPc, Ca2+, diacilglicerol…).
La fosforilación de la glucógeno sintasa convierte su forma a (activa), en su forma b (inactiva).
La forma b fosforilada requiere un alto nivel del activador alostérico glucosa-6-fosfato para activarse.
La forma a es activa esté presente o no la glucosa-6-fosfato.
La degradación y síntesis del glucógeno se regulan recíprocamente por una cascada de AMPc desencadenada
por hormonas, a través de la PKA.
La PKA además de fosforilar y activar a la fosforilasa quinasa, la PKA añade un grupo fosforilo a la
glucógeno sintasa, lo cual da lugar a un descenso de la actividad enzimática.
Este importante mecanismo de control evita que se sintetice y degrade glucógeno a la vez.
Los cambios en la actividad enzimática producidos por las proteínas quinasa puede invertirse por las
proteínas fosfatasas.
La PP1 desactiva a la PKA y a la fosforilasa a por desfosforilación de las enzimas.
La PP1 disminuye la velocidad de degradación del glucógeno: invierte los efectos de la cascada de
fosforilación.
La PP1 también elimina el grupo fosforilo de la glucógeno sintasa b. para convertirla en la forma a
mucho más activa.
De este modo la PP1 acelera la síntesis de glucógeno.
El complejo de la PP1 está compuesto por tres componentes:
o La propia PP1, subunidad catalítica.
o Subunidad RGl, alta afinidad por el glucógeno.
o Inhibidor 1, pequeña subunidad reguladora, cuando está fosforilada, inhibe a la PP1.
La importancia de la RGl radica en acercar la PP1 a sus sutratos y hace que la enzima solamente sea activo
cuando se asocia a las moléculas de glucógeno.
Cuando los niveles de glucosa en sangre son elevados, la insulina estimula la síntesis del glucógeno al
impulsar una vía que activa a la proteína fosfatasa 1 (PP1).
o Cascada de activación de la PP1:
La insulina se une a un receptor de tirosina quinasa de la membrana plasmática.
La unión de la insulina a su receptor lleva a la activación de una proteína quinasa sensible a la
insulina que fosforila la subunidad RGl de la PP1 en un lugar diferente al que lo hace la PKA.
Esta fosforilación conduce a la asociación de la subunidad RGl con PP1 y la molécula de
glucógeno.
La consiguiente desfosforilación de la glucógeno sintasa, la fosforilasa quinasa y la fosforilasa
impulsan la síntesis del glucógeno y bloquean su degradación.
Después de una comida rica en carbohidratos, los niveles de glucosa en sangre aumentan, lo que provoca
un aumento de la síntesis de glucógeno en el hígado. La insulina es la primera señal para la síntesis de
glucógeno, pero en el hígado también funcionan otros mecanismos no hormonales.
La concentración de glucosa en sangre conlleva a que el hígado consuma o libere glucosa.
Cuando se administra glucosa disminuye rápidamente la cantidad de fosforilas a hepática(activa).
Después de un periodo de latencia, el total de glucógeno sintasa a aumenta, lo que da lugar a la síntesis de
glucógeno.
La fosforilasa a es el sensor de glucosa en las células hepática.
La unión de glucosa a la fosforila a desplaza el equilibrio alostérico desde la forma R (activa) a la forma
T (inactiva).
Este cambio conformacional hace del grupo fosforilo de la serina 14 un sustrato de la PP1.