TEMA 49 BIOSÍNTESIS DEL COLESTEROL

PROCEDENCIA DEL COLESTEROL:

Todos los átomos del colesterol provienen del acetato.

La síntesis del colesterol tiene lugar en el citosol y en el

retículo endoplasmático. Se produce en 32 reacciones.

El poder reductor lo aporta el NADPH.

SÍNTESIS DEL MEVALONATO:

Se produce en el citosol.

1) Se condensa dos moléculas de acetil-CoA para dar acetoacetil-CoA.

Reacción catalizada por la β-cetotiolasa.

2) El acetoacetil-CoA se condensa con otro acetil-CoA para dar β-hidroxi-β-metilglutaril-

CoA (HMG-CoA).

Reacción catalizada por HMG-CoA.

3) Reducción del HMG-CoA a mevalonato se produce en el citosol.

Reacción catalizada por la HMG-CoA reductasa de pendiente de 2 NADPH.

Es la reacción limitante en la síntesis del colesterol.

SÍNTESIS DE ISOPRENOS ACTIVADOS:

4) Fosforilación del mevalonato en el C-5, mediante el ATP, formándose 5

fosfomevalonato.

Reacción catalizada por la mevalonato quinasa.

5) Fosforilación del 5-fosfomevalonato en el C-5 mediante el ATP, formándose 5-

pirofosfomevalonato.

Reacción catalizada por la fosfomevalonato quinasa.

6) Fosforilación del 5-pirofosfomevalonato en el C-3 mediante ATP, formándose 3-fosfo-5-

pirofosfomevalonato.

Reacción catalizada por la pirofosfomevalonato quinasa.

7) Descarboxilación de C-1 y desfosforilación de C-3, formándose 3-isopentenil

pirofosfato (isopreno activado).
SÍNTESIS ESCUALENO:

8) Se produce la isomerización del 3-isopentenil pirofosfato formándose

dimetilalilpirofosfato.

Reacción catalizada por la isopentenilpirofosfato isomerasa.

9) Se condensan cabeza-cola el 3-isopentenil pirofosfato y el dimetilalilpirofosfato,

formándo geranilpirofosfato.

Reacción catalizada por la geranilpirofosfato sintasa, se desprende una molécula de

PPi.

10) Condensación cabeza-cola del geranilpirofosfato y el 3-isopentenilpirofosfato,

formándo farnesilpirofosfato.

Reacción catalizada por la farnesilpirofosfato sintasa.

11) Condensación cabeza-cabeza de 2 fanesilpirofosfato formándo escualeno.

Reacción catalizada por la escualeno sintasa dependiente de NADPH.

El esculeno es un aceite poco soluble y precursor de todos los esteroles.

SÍNTESIS DEL LANOSTEROL:

12) Se añade un átomo de oxígeno desde el O2 a los carbonos C-2 y C-3 formándose
epóxido de escualeno.

Reacción catalizada por la escualeno epoxidasa dependiente de NADPH.

13) Ciclación del epóxido de escualeno con la entrada de un protón formándose

protosterol catión (intermediario)

Formación del lanosterol con pérdida de un protón.

Reacción catalizada por la escualeno epóxido lanosterol ciclasa.

SÍNTESIS DEL COLESTEROL:

Se produce en unas 19 reacciones más para las cuales es necesario el oxígeno molecular O2.

• Eliminación del metilo CH3 del C-14 en forma de ácido fórmico.

• Eliminación del CH3 en forma de CO2 de los C-3 y C-4

• Isomerización del doble enlace en C-8 y C-9 a la posición C-5 C-6.

• Reducción del doble enlace del lanosterol en C-27 mediante el NADPH.

BALANCE 10 O2 + 15 NADPH + 2 NAD+ + Cit P450.

La síntesis se produce en diferentes orgánulos por lo que es necesario la existencia de

transportadores para los diferentes intermediarios de las síntesis del colesterol.

REGULACIÓN DE LA BIOSÍNTESIS DEL COLESTEROL:

En mamíferos , la producción de colesterol está regulada por su concentración intracelular y por

las hormonas glucagón e insulina. El paso limitante de la velocidad de la ruta hacia el colesterol
es la conversión de la HMG-CoA a mevalonato por lo tanto está regulado el enzima HMG-CoA
reductasa.

Concentraciones intracelulares elevadas de colesterol activan la ACAT, que aumenta la

esterificación de colesterol para su almacenamiento.

Un nivel elevado de colesterol disminuye la transcripción del gen que codifica el receptor de la
LDL, reducción la producción de receptores y, por tanto, la captación de colesterol desde la
sangre.

Otra forma de regulación es mediante modificación covalente de la HMG-CoA reductasa. El

enzima existe en dos formas:
Fosforilada (INACTIVA)

Desfosforilada (ACTIVA)

El glucagón estimula la fosforilación (INACTIVACIÓN).

La insulina estimula la desfosforilación (ACTIVACIÓN), favoreciendo la síntesis de colesterol.

REGULACIÓN ALOSTÉRICA DE LA HMG-CoA reductasa

OXITERO