136  Recenti Prog Med 2017; 108: 136-140

Riflessioni sui trattamenti per linfertilit

e la possibile insorgenza di carcinomi ovarici
GIOVANNA FERRANTI1, ROMANA PROSPERI PORTA2, VALENTINA LUCIA LA ROSA3,
SALVATORE GIOVANNI VITALE4, ANTONIO SIMONE LAGAN4

1
Dipartimento di Medicina Clinica e Molecolare, Facolt di Medicina e Psicologia, Azienda Ospedaliera SantAndrea, Sapienza Universit
di Roma; 2Dipartimento di Scienze Ginecologico-Ostetriche e Scienze Urologiche, Azienda Universitaria/Ospedaliera Policlinico Umberto
I, Sapienza Universit di Roma; 3Unit di Psicodiagnostica e Psicologia Clinica, Universit di Catania; 4Unit di Ginecologia ed Ostetricia,
Dipartimento di Patologia Umana dellAdulto e dellEt Evolutiva G. Barresi, Universit di Messina.
Pervenuto il 31 ottobre 2016. Accettato dopo revisione il 14 novembre 2016.

Riassunto. Nellultima decade si assistito a un signifi-
cativo aumento dellutilizzo delle tecniche di procreazione
medicalmente assistita (PMA) che, per un miglioramento
della qualit delle procedure e del management delle pa-
zienti, ha portato ad outcome progressivamente migliori.
Parallelamente, gli ultimi dati in letteratura segnalano un
aumento dellincidenza del carcinoma ovarico, di cui a oggi
non stato identificato un protocollo con alta sensibilit e
specificit per la diagnosi precoce. Considerate le crescen-
ti evidenze circa letiologia del carcinoma ovarico, stata
postulata una correlazione tra il crescente utilizzo di trat-
tamenti farmacologici necessari e propedeutici alla PMA
e laumento dellincidenza di tale neoplasia. Nonostante i
dati attuali presenti in letteratura non permettano di trarre
conclusioni definitive, lo scopo di questo lavoro quello
di proporre un breve commento sul possibile rapporto fra
trattamenti per linfertilit e linsorgenza di carcinoma ova-
rico, in particolare in donne portatrici di mutazioni BRCA.
Reflections on treatments for infertility and the possible
occurrence of ovarian carcinomas.
Summary. In the last decade the use of assisted reproduc-
tion techniques (ART) significantly increased and, due to the
improved quality of the procedures and management of pa-
tients, it has led to progressively better outcomes. In paral-
lel, the latest literature data show an increased incidence of
ovarian cancer, that to date does not have a protocol with
high sensitivity and specificity for early diagnosis. Consider-
ing the accumulating evidence about the etiology of ovar-
ian cancer, it has been postulated a correlation between
the increasing use of necessary and propaedeutic pharma-
cological treatments for ART and the increased incidence of
this tumor. Despite the current data in the literature do not
allow to draw definitive conclusions, the aim of this work
is to propose a brief comment on the possible correlation
between fertility treatments and the occurrence of ovarian
cancer, particularly in women with BRCA mutations.

Parole chiave. BRCA, carcinoma ovarico, infertilit. Key words. BRCA, infertility, ovarian cancer.

molti considerato anche un effetto a lungo termine

Introduzione
Secondo alcuni autori1,2, l1,2-2,3% dei bambini nati
nel mondo occidentale sono concepiti con tecniche
di fecondazione assistita ed stato valutato che entro
il 2025 il numero delle donne in et fertile che annual-
mente si sottoporranno a terapie per linfertilit negli
USA sar tra i 5,4 e i 7,4 milioni3.
Le cause di tale aumento sono sicuramente da
ricercarsi nella crescente posticipazione dellet del-
la riproduzione che a tuttora considerata la causa
prima dellaumento della sterilit nel mondo. La di-
minuzione della fertilit legata allet femminile do-
vuta alla riduzione irreversibile della quantit e della
qualit degli ovociti presenti nellovaio. Laumento
dellinfertilit ha portato a un uso crescente di strate-
gie per migliorare la fertilit delle donne che sempre
di pi, per motivi socio-economici, procrastinano la
data della gravidanza4.
In concomitanza a questo fenomeno, si anche
registrato nel mondo occidentale un aumento nellin-
cidenza dei tumori mammari, uterini e ovarici5,6, da
dellaumentato uso dei farmaci per la fertilit7-12.
Entrando nello specifico del carcinoma ovarico, va
detto che questo tumore, sebbene relativamente raro,
avendo unincidenza di circa 13,5/100.000/anno, nel
70% dei casi viene diagnosticato in una fase avanzata
in quanto spesso asintomatico o con una sintomato-
logia subdola13,14. Il carcinoma ovarico il sesto can-
cro femminile pi diffuso a livello mondiale ma rap-
presenta la pi comune causa di morte per neoplasie
ginecologiche, verosimilmente proprio a causa della
sua diagnosi tardiva, e per tale motivo viene conside-
rato un big killer. Purtroppo per questo tumore non
si riusciti ancora a definire una metodica di scree-
ning veramente efficace e neanche, nel migliore dei
casi, ad arrivare a una diagnosi meno tardiva.
Molto poco sanno le donne su questo tumore di
cui poco si parla, a differenza di quello della mam-
mella e del collo dellutero, e in particolare sui suoi
fattori di rischio specifici (familiarit, et tra i 50 e
i 70 anni, ambiente e stili di vita, menarca precoce,
menopausa tardiva, assenza di gravidanza e tumore
mammario pregresso). Al contrario, la pluriparit,
 G. Ferranti et al.: Riflessioni sui trattamenti per linfertilit e la possibile insorgenza di carcinomi ovarici
lallattamento e luso di contraccettivi orali sembrano
essere fattori protettivi15-18.
Tra i nuovi fattori di rischio del carcinoma ova-
rico, si ipotizzato il ruolo delle terapie farmacolo-
giche cui vengono sottoposte le donne con problemi
dinfertilit. Come gi detto, negli ultimi 15-20 anni
sono stati pubblicati vari lavori scientifici sul poten-
ziale legame tra carcinoma ovarico e uso di farmaci
per linduzione dellovulazione. A tuttoggi per non
stato possibile correlare in modo statisticamente
significativo luso di tali farmaci contro linfertilit e
laumentato rischio per carcinoma ovarico8-12,19.
Questi articoli, infatti, mostrano una grande etero-
geneit negli schemi terapeutici, nel follow-up e nella
presenza di fattori di rischio ben noti per il carcinoma
ovarico: tali fattori di confondimento possono avere
pesantemente influenzato i risultati degli studi e ren-
dono conto, seppur parzialmente, della mancanza di
dati robusti sui quali basare il management clinico.
Di fatto questa correlazione, pi volte ipotizzata,
non ancora stata confermata, soprattutto poich,
nella valutazione del rischio oncologico, va conside-
rato leffetto di altri fattori di rischio noti. Nello spe-
cifico, la nulliparit da molti anni considerata un
fattore di rischio per i tumori dellovaio, sebbene, di
fatto, molti studi suggeriscano che questassociazione
dovuta allinfertilit con un possibile rischio aggiun-
to legato alluso dei farmaci per la fertilit.
Sebbene non confermata, questassociazione tra
uso dei farmaci per la fertilit e aumento del rischio
per i tumori ovarici presenta una sua credibilit bio-
logica dovuta al meccanismo dazione di tali farmaci
che stimolano lovulazione, fattore di per s implicato
nelletiologia del carcinoma ovarico.
Tre teorie etiopatogenetiche sono state ipotizzate
per spiegare lo sviluppo dei tumori ovarici.
1. Quella storica di Fathalla dellovulazione inces-
sante, dovuta a ripetuti microtraumi allepitelio
ovarico durante lovulazione20. Nelle donne nulli-
pare questo danno incessante, tale da portare a
danni del DNA con conseguente trasformazione
delle cellule in tumorali.
2. La teoria delle tube di Falloppio di Kurman ipo-
tizza un impianto dellepitelio della tuba sulla su-
perficie ovarica dopo lovulazione con successiva
attivazione e secrezione degli ormoni steroidei che
possono stimolare la trasformazione maligna21.
3. La teoria gonadotropinica, secondo la quale un
aumentato livello di FSH e LH, come succede du-
rante la menopausa, determina uniperstimola-
zione dellepitelio ovarico con successivo aumen-
to dei livelli locali di estrogeni22.
A confondere questo tipo dindagine, c il legame tra
linfertilit e lendometriosi, associate entrambe ai tu-
mori ovarici anche in modo indipendente, portando
spesso ambedue la donna affetta a trattamenti per
linfertilit23.
I dati riportati dalla letteratura sono a tuttoggi
molto discordanti sul legame tra luso dei farmaci per
la fertilit nelle nullipare e lo sviluppo del carcinoma
137
epiteliale invasivo dellovaio, mentre c una maggiore
concordanza con la comparsa dei tumori sierosi bor-
derline (OR 2,43; 95% CI 1,01-5,88)24-27. Molti studi pe-
r sono gravati da una serie di bias: un numero limi-
tato di casi, non omogeneit nei trattamenti (tipo di
farmaco e dosaggi), un limitato periodo di follow-up
e linfluenza non sempre valutata di altri fattori che
potrebbero avere un effetto indipendente sul rischio.
Metodi
Considerando largomento di questa breve revisio-
ne narrativa della letteratura, abbiamo interrogato il
database PubMed/MEDLINE utilizzando le seguenti
parole-chiave: Ovarian cancer AND Ovulation in-
duction, Ovarian cancer AND fertility drugs, Ova-
rian cancer AND Assisted Reproductive Technolo-
gies. Non stato utilizzato un range temporale defini-
to per linclusione/esclusione degli articoli. Sono stati
selezionati solo articoli in lingua inglese e italiana.
Va fatta una menzione a parte per quanto riguarda
un sottogruppo costituito dalle donne ad alto rischio
genetico per carcinoma ovarico (BRCA mutate) sotto-
poste a trattamento con farmaci stimolanti lovulazio-
ne. A tal proposito, i dati disponibili in letteratura, rela-
tivi a questo gruppo di pazienti, sono limitati. In parti-
colare, alcuni autori suggeriscono che la presenza delle
mutazioni BRCA possano sottendere una normale ri-
sposta ovarica durante i cicli di IVF28, sebbene questo
dato non sia unanimemente condiviso in letteratura29.
Risultati
Al meglio delle nostre conoscenze stato possibile in-
dividuare pochi studi sullargomento: uno retrospet-
tivo su una coorte estremamente limitata (4 pazienti)
di unica etnia (Ebraica) non ha evidenziato mutazioni
BRCA nei casi sottoposti a tecniche IVF e che hanno
successivamente sviluppato un carcinoma ovarico30.
A parte questo studio estremamente limitato,
dati pi recenti sembrano confermare che pazienti
BRCA1 o BRCA2 positive sottoposte a IVF non hanno
un aumento significativo del rischio di sviluppare un
carcinoma ovarico31,32.
Sappiamo che il carcinoma ovarico colpisce pi
frequentemente le donne in et avanzata, con unin-
cidenza massima tra i 50 e i 65 anni di et. Il 5-10% dei
tumori dellovaio ha come fattore di rischio principale
lereditariet (mutazione genetica in BRCA1/BRCA2).
Sebbene tali mutazioni conferiscano un alto rischio
per carcinoma ovarico, la grandezza media di questo
rischio incerto e potrebbe dipendere dal contesto.
Per il carcinoma ovarico il rischio cumulativo medio
nelle donne portatrici di mutazione BRCA1 entro i 70
anni del 39% (18%-54%) e dell11% per quanto ri-
guarda la mutazione in BRCA233.
Gronwald et al.31 hanno pubblicato recentemente
un matched case-control study sulluso di farmaci per
linfertilit e il rischio di tumori ovarici, mettendo a
138 Recenti Progressi in Medicina, 108 (3), marzo 2017
confronto 941 coppie di donne portatrici di mutazio-
ne per BRCA1 e BRCA2 con e senza diagnosi di cancro
dellovaio. Questo studio multicentrico internaziona-
le lo studio pi ampio sul rapporto tra portatrici di
questa mutazione e trattamenti per linfertilit. Anche
in questo caso non si trovata unassociazione certa
tra la predisposizione genetica, i trattamenti per lin-
fertilit e lo sviluppo del carcinoma ovarico. La de-
bolezza di questo importante studio sta nel numero
esiguo di donne che di fatto avevano utilizzato farma-
ci per linfertilit (3%) o che erano state sottoposte a
IVF (0,6%).
Sappiamo inoltre che lambiente e gli stili di vita
(esposizione al talco e allasbesto, eccesso di alcol e di
diete ricche di grassi animali, obesit) costituiscono
dei fattori di rischio noti da anni34-37. A questi possono
associarsi cause endocrine quali menarca precoce e
menopausa tardiva, assenza di gravidanza, sindrome
dellovaio policistico ed endometriosi. La presenza di
eventuali tumori pregressi, come il tumore mamma-
rio, aumenta il rischio di sviluppo successivo di tu-
more ovarico38,39.
Discussione
In Italia, il 7 ottobre del 2005 stato istituito con De-
creto Ministeriale (DM) il Registro Nazionale della
Procreazione Medicalmente Assistita (PMA) allin-
terno dellIstituto Superiore di Sanit che monitoriz-
za tutti i centri di PMA autorizzati. Tra gli elementi
minimi di conoscenza necessari alla formazione del
consenso informato in caso di richiesta di accesso alla
PMA, previsto dallArt.1 punto h che la coppia sia
informata sui rischi per la madre e per il/i nascituro/i,
accertati o possibili, quali evidenziabili dalla lettera-
tura scientifica.
Questo DM sancisce in modo inequivocabile il
dovere dei medici di informare in modo esaustivo
le donne che afferiscono a questi centri sui possibili
rischi legati alle terapie utilizzate nella PMA. Quindi,
lo scopo ultimo di questo counseling di permettere
alle donne/coppie infertili di comprendere e riflettere
durante la proposta di trattamento sulle implicazioni
che questo potrebbe avere per loro, per le loro famiglie
e per gli eventuali figli. Questo tipo di consulenza do-
vrebbe essere disponibile prima di ogni trattamento4.
Purtroppo, talvolta arrivano alla nostra osserva-
zione clinica pazienti affette da neoplasie per lo pi
mammarie/ovariche, sottoposte a PMA, cui non era-
no stati dati, in sede di valutazione clinica, uninfor-
mazione completa e un counseling adeguato. Una
possibile spiegazione potrebbe essere legata al fatto
che, in Italia, molti centri di PMA sono privati e quindi
poco interessati a scoraggiare le donne a rischio nel
loro progetto di maternit.
Alcune raccomandazioni cliniche sembrano ne-
cessarie al fine di identificare il rischio specifico della
donna infertile che abbiamo davanti.
In primis, raccogliere unaccurata anamnesi fami-
liare, investigando la presenza nelle donne della fa-
miglia di neoplasie ginecologiche, soprattutto ovaio/
mammella. In caso di positivit familiare, prendere
in considerazione la possibilit di effettuare il test del
BRCA1/BRCA2 prima sulla parente affetta e poi even-
tualmente sulla donna in studio. Questo momento
molto delicato e prevede un counseling effettuato da
operatori esperti, meglio se con approccio multidisci-
plinare, che diano sia informazione/consulenza sulle
varie problematiche che si possono presentare sia un
supporto psicologico. Le donne sane che presentano
mutazione su BRCA1/BRCA2 spesso vivono questa
condizione come se fossero gi malate, anche se sap-
piamo che quello che loro ereditano non la malattia,
ma il rischio di svilupparla.
Non meno importante e sempre pi frequente il
caso di donne precedentemente sottoposte a terapie
oncologiche, libere da malattia e desiderose di prole.
Sembra comunque ragionevole evitare, in ogni
caso, esposizioni a lunghi periodi di induzione dello-
vulazione, in particolare al clomifene citrato, per di-
minuire il peso della iperstimolazione ovarica soprat-
tutto in quelle donne definite ad alto rischio.
Lanamnesi personale fisiologica e patologica della
donna ci permette quindi di avere tutte le informa-
zioni utili per poter definire la categoria di rischio cui
appartiene la donna e successivamente informarla
e riflettere insieme a lei sui potenziali rischi legati ai
trattamenti farmacologici che in quel caso andiamo
a proporre.
Infine, sarebbe importante monitorizzare regolar-
mente e per lunghi periodi le donne sottoposte a PMA
con percorsi protetti, soprattutto per quelle pazienti
che hanno fallito il concepimento, perch per questo
gruppo stato rilevato un rischio maggiore40,41.
Spesso le donne che si sottopongono a questi trat-
tamenti, sia che abbiano avuto un figlio sia che ab-
biano fallito con la PMA, tendono a non effettuare i
successivi controlli ginecologici nello stesso Centro e
spesso, a causa della mancanza di una adeguata sen-
sibilizzazione, non riferiscono nelle visite successive
di questi trattamenti effettuati per linfertilit.
Conclusioni
Abbiamo la percezione forte che nel nostro Paese,
non ci siano comportamenti sufficientemente codifi-
cati e univoci da parte degli operatori nel campo del-
la PMA. In considerazione di un numero sempre pi
crescente di donne che si sottopongono a PMA in et
sempre pi avanzata, riteniamo che possa aumentare
il numero di donne in cui insorga una patologia neo
plastica secondaria a questi trattamenti e quindi sia
doveroso un approccio pi rigoroso possibile sulla
valutazione del rischio oncologico secondario a trat-
tamenti per linfertilit.
A tal fine sarebbe opportuno promuovere listi-
tuzione di un Registro Nazionale dei casi di carcino-
ma ovarico insorti in donne sottoposte a PMA con
follow-up a lungo termine. Molto importante diventa
la sensibilizzazione dei giovani ginecologi, durante
 G. Ferranti et al.: Riflessioni sui trattamenti per linfertilit e la possibile insorgenza di carcinomi ovarici
il curriculum formativo, non dimenticando il ruolo
centrale delle societ scientifiche, opportunamente
incoraggiate alla stesura di linee-guida su counseling
pre-PMA, sullutilizzazione di protocolli che utilizza-
no cicli spontanei per il prelievo degli ovociti, sulla
pianificazione di pi stretti controlli e di interventi
pi tempestivi in presenza anche di sospetti minimi,
specialmente in donne ad alto rischio per il carcino-
ma ovarico.
In conclusione, sarebbe pertanto auspicabile che
lassociazione fra trattamenti per linfertilit e linsor-
genza di cancro dellovaio in donne portatrici delle
mutazioni BRCA continuasse a essere monitorizzata
con studi prospettici pi ampi, basati su dati maggior-
mente dettagliati riguardo al tipo, alla dose e alla lun-
ghezza dei trattamenti.
Conflitti di interesse: gli autori dichiarano lassenza di conflitti di in-
teresse.
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Indirizzo per la corrispondenza:
Dott. Valentina Lucia La Rosa
Unit di Psicodiagnostica e Psicologia Clinica
Universit di Catania
Via Santa Sofia 78
95123 Catania
E-mail: psicolarosa@gmail.com
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