FARMACOLOGIA DOS ANTINEOPLSICOS

I. Agentes alquilantes
Mecanismo de ao :
A partir da reao da mecloretamina(mostarda nitrogenada) com os resduos
de guanina nas cadeias de DNA, ocorre ciclizao intramolecular de primeira
ordem (SN1) de uma cadeia lateral 2-cloroetila. Nesse processo, h liberao
de Cl- e formao de um intermedirio etilenimnio, um composto altamente
reativo(Goodman,2010). (Fig.1 A).

Fonte: Goodman,

Figura 1. Mecanismo de ao

Atravs dessa reao, a amina terciria converte-se em um composto de

amnio quaternrio instvel, que pode reagir com muita avidez, pela formao
de um complexo de transio, possui alta variedade de locais, e um
intermedirio de on carbnio. Tal reao ocorre por substituio nucleoflica de
segunda ordem (SN2). A presena de alquilao do nitrognio 7 dos resduos
de guanina no DNA (Fig.1.B), bastante favorecida, e exerce diversos efeitos
de importncia biolgica. Os resduos de guanina no DNA, ocorrem
predominantemente como tautmero ceto formando assim, pares de bases de
Watson-Crick de acordo com as ligaes de hidrognio com residuos de
citosina. Embora, quando o nitrognio 7 da guanina alquilado, o resduo de
guanina mais cido favorecendo o tautmero enol. A alquilao do nitrognio
7 torna o anel imidazol instvel, ocorre a abertura ou a despurinao pela
retirada de resduos de guanina. Essas condies citadas, danificam a
molcula de DNA necessitando de reparos(Goodman,2010).
Com o uso de agentes alquilantes bifuncionais, como a mostarda nitrogenada,
a segunda cadeia lateral 2-cloroetila pode sofrer ciclizao e alquilar outro
resduo de guanina ou outro componente nucleoflico, formando uma ligao
cruzada de duas cadeias de cidos nuclicos ou na ligao de um cido
nuclico a uma protena(Goodman,2010).
 Fonte: Goodman,

Figura 1. Mecanismo de ao
Efeitos colaterais :
Reao adversa como mielossupresso (leucopenia, trombocitopenia e
anemia), alm de nuseas e vmito(Bonassa; Santana, 2005).

II. Antimetablitos

Mecanismo de ao :
Para participar em reaes de transferncia de um carbono, o folato precisa ser
reduzido pela DHFR, a tetraidrofolato (FH 4). So adicionados enzimaticamente
ao FH4 em diversas configuraes, fragmentos de carbono, e em seguida
transferidos em reaes de sntese especficas. Em um processo metablico
sendo catalisado pela timidilato sintase, o 2-desoxiuridilato (dUMP)
convertido em timidilato, um dos componentes essenciais do DNA. Tal reao,
um grupo de um carbono transferido para o dUMP a partir do 5,10-metileno
FH4 , enquanto que o co-fator folato reduzido, oxida a diidrofolato (FH 2), e assim
para atuar como co-fator desse ser reduzido a FH 4 pela
DHFR(Goodman,2010).
A alta afinidade pela Di-hidrofolato redutase (Ki aproximadamente 0,01-0,1 nM),
como o caso do metotrexato, impede a formao de tetraidrofolato causando
deficincia intracelular aguda de algumas coenzimas de folato, e acmulo de
substrato inibitrio txico, FH2 poliglutamato(Goodman,2010).
A reaes que transferem de carbono, essencias para a sntese de novos
nucleotdeos de purina e de timidilato cessam com interrupo de DNA e
RNA(Goodman,2010).
 Fonte: Goodman,

Efeitos colaterais :
Depresso de medula ssea, dano ao epitlio do tratogastrintestinal e pode
ocorrer pneumonite (Rang; Dale, 2007).

III Produtos Naturais Antineoplsicos:

O crescimento de diversos tipos de cncer depende da presena ou regulao
de hormnios. Alguns anlogos e antagonistas hormonais, desenvolvidos
atravs de pesquisas, se mostraram uteis para o tratamento de certos
cnceres. Essas molculas interrompem o eixo estimulador criado por
reservatrios sistmicos de andrognios e estrognios, inibem a produo de
hormnios ou a ligao a seus receptores e, por fim, bloqueiam a complexa
expresso de genes que promovem o crescimento e a sobrevida de tumores.
Esses frmacos demonstraram ser efetivos para aumentar o tempo de
sobrevida do paciente ao retardar ou impedir a recidiva do tumor.
A seguir esto listados uma srie de agentes hormonais antineoplsicos,
juntamente ao seu mecanismo de ao e efeitos adversos (colaterais).
Glicocorticoides:
Em virtude de seus efeitos linfolticos e de sua capacidade de suprimir a mitose
nos linfcitos, os glicocorticoides so utilizados como agentes citotxicos no
tratamento da leucemia aguda em crianas e do linfoma maligno em crianas e
adultos (GOODMAN et al. 1755 ).
Mecanismo de Ao:
Os glicocorticoides so utilizados em uma srie de tratamentos teraputicos,
seu mecanismo de ao sobre clulas neoplsicas ainda no bem elucidado no
entanto sabe-se que eles atuam realizando ligaes a um receptor fisiolgico
especfico, o qual translocado para o ncleo e induz respostas
antiproliferativas e apoptticas nas clulas sensveis.
Efeitos Colaterais:
Os glicocorticoides podem desencadear uma srie de problemas metablicos
incluindo cetose, liplise, hipoglicemia (imediatamente aps o tratamento) e
resistncia insulina (mais tarde, depois do tratamento).
Progestinas:
Tm sido utilizados como terapia hormonal de segunda linha no cncer de
mama metasttico dependente de hormnio, bem como no controle do
carcinoma endometrial previamente tratado com cirurgia e radioterapia
(GOODMAN 1755).
Assim como os glicocorticoides, as progestinas, no possuem seu mecanismo
de ao bem elucidado. O livro em questo no apresentou uma clara resposta
ao mecanismo nem aos efeitos adversos causados por estas substncias.
Estrognios e Andrognios:
So valiosos em determinadas doenas neoplsicas, notavelmente as que
acometem a prstata e a glndula mamria, visto que esses rgos dependem
de hormnios para seu crescimento, sua funo e sua integridade morfolgica
(GOODMAN 1756).
Segundo GOODMAN e colaboradores, o citrato de tamoxifeno o tratamento
antiestrognico mais amplamente estudado no cncer de mama.
Mecanismo de Ao:
O tamoxifeno um inibidor competitivo da ligao do estradiol ao RE. Existem
dois subtipos de receptores de estrognio: o Rea e o RE, que apresentam
diferentes distribuies teciduais e que podem sofrer homo ou
heterodimerizao. A ligao do estradiol e dos MSRE aos stios de ligao do
estrognio dos RE desencadeia uma mudana na conformao do RE,
dissociao do RE das protenas de choque trmico e inibio da dimerizao
do RE. A dimerizao facilita a ligao do RE a elementos de resposta ao
estrognio (ERE) especficos do DNA, na vizinhana dos genes regulados
pelos estrognios. As protenas correguladoras interagem com o receptor,
atuando como correpressores ou coativadores da expresso gnica.
Efeitos Colaterais:
As reaes adversas comuns ao tamoxifeno consistem em sintomas
vasomotores (ondas de calor), atrofia do revestimento da vagina, queda dos
cabelos, nuseas e vmitos (GOODMAN 1758).
Obs: O toremifeno um derivado trifeniletileno do tamoxifeno, com perfil
farmacolgico semelhante. O toremifeno est indicado para o tratamento do
cncer de mama em mulheres com tumores RE+ ou com presena ou
ausncia no estabelecida do receptor.
Outra substncia citada pelo autor o fulvestranto um infrarregulador seletivo
dos receptores de estrognio. O fulvestranto foi aprovado pelo U.S. Food and
Drug Administration (FDA) para mulheres na ps-menopausa portadoras de
cncer de mama metasttico positivo para receptores hormonais, que
progrediu a despeito da administrao de tamoxifeno.
Mecanismo de Ao:
O fulvestranto liga-se ao RE com afinidade> 100 vezes em comparao com o
tamoxifeno. O frmaco inibe a ligao do estrognio, mas tambm altera a
estrutura do receptor, de tal modo que o receptor passa a ser um alvo de
degradao proteassmica. O fulvestranto tambm pode inibir a dimerizao
do receptor ao contrrio do tamoxifeno, que estabiliza ou at mesmo aumenta
a expresso do RE, o fulvestranto diminui o nmero de molculas de RE nas
clulas, tanto in vitro quanto in vivo. Em consequncia dessa infrarregulao
dos RE, a transcrio dos genes dependentes de estrognio mediada por RE
abolida pelo frmaco.
Efeitos Colaterais:
Em geral, o fulvestranto bem tolerado, e os eventos adversos mais comuns
consistem em nuseas, astenia, dor, vasodilatao (ondas de calor) e cefaleia.
Inibidores da Aromatase:
Os inibidores da aromatase (IA) bloqueiam a funo da enzima aromatase, que
converte andrognios em estrognios. Atualmente, os IA so considerados
como padro para o tratamento adjuvante de mulheres na ps-menopausa
portadoras de cncer de mama com receptores hormonais positivos. A seguir
tem-se alguns representantes desta classe de substncias.
Anastrozol:
O anastrozol um IA triazlico potente e seletivo.
Mecanismo de Ao:
Liga-se competitivamente e de modo especfico ao heme da CYP19. O
anastrozol, na dose de 1 ou 1 O mg, administrada 1 vez/dia durante 28 dias,
reduz a aromatizao dos andrognios corporais totais em 96,7 ou 98,1 %,
respectivamente. Alm disso, o anastrozol diminui a aromatizao nos grandes
tumores de mama RE+.
Efeitos Colaterais:
Esta substncia pode causar sangramento e corrimento vaginais, ondas de
calor, cncer endometrial, eventos vasculares cerebrais isqumicos, eventos
tromboemblicos venosos e trombose venosa profunda, incluindo embolia
pulmonar.
Letrozol:
O letrozol foi aprovado para terapia hormonal adjuvante inicial em mulheres na
ps-menopausa com cncer de mama de estgio inicial e como tratamento
para o cncer de mama avanado.
Mecanismo de Ao:
Ele inibe a aromatizao do estrognio em 99% e reduz a aromatizao local
dentro dos tumores. O frmaco no exerce nenhum efeito significativo sobre a
sntese de esteroides suprarrenais ou dos hormnios tireoidianos e no altera
os nveis de vrios outros hormnios. O letrozol tambm reduz os marcadores
celulares de proliferao em grau significativamente maior do que o tamoxifeno
em tumores humanos dependentes de estrognio.
Efeitos Colaterais:
O letrozol bem tolerado, e os eventos adversos mais comuns relacionados ao
tratamento consistem em ondas de calor, nuseas e adelgaamento dos
cabelos.
Exemestano
O exemestano, administrado por via oral, um anlogo mais potente do
substrato natural da aromatase, a androstenediona, e diminui os nveis de
estrognio mais efetivamente do que o seu predecessor, o formestano.
Mecanismo de Ao:
Ele inativa de modo irreversvel a enzima e designado como substrato
suicida. Sua administrao em doses de 25 mg/dia inibe a atividade da
aromatase em 98% e reduz os nveis plasmticos de estrona e de estradiol em
~ 90% em mulheres na ps-menopsausa.
Efeitos Colaterais:
Em geral, o exemestano bem tolerado. Foi relatada a ocorrncia de ondas de
calor, nuseas, fadiga, aumento da sudorese, edema perifrico e aumento do
apetite.
Antiandrognios:
Os antiandrognios ligam-se aos RA e inibem competitivamente a ligao da
testosterona e da diidrotestosterona. Os principais representantes deste grupo
encontramse listados a seguir.
Flutamida:
O seu principal metablito, a hidroxiflutamida, biologicamente ativo; existem,
pelo menos, cinco outros metablitos menores (Goodman apud, Luo e cols.,
1997). Os efeitos colaterais comuns consistem em diarreia, hipersensibilidade
das mamas e dos mamilos. Com menos frequncia, ocorrem nuseas, vmitos
e hepatotoxicidade (GOODMAN apud, Wysowski e Fourcroy, 1996; Wysowski e
cols., 1993).
Bicalutamida:
A bicalutamida bem tolerada em doses maiores, sendo rara a ocorrncia de
efeitos colaterais adicionais. A bicalutamida administrada diariamente (em dose
baixa ou alta) significativamente inferior em comparao com a castrao
cirrgica ou clnica (GOODMAN apud, Bales e Chodak, 1996; Tyrrell e cols.,
1998).
Nilutamida:
Os efeitos colaterais comuns consistem em nuseas leves, intolerncia ao
lcool (5-20%) e diminuio da adaptao escurido (25-40% ); raramente,
ocorre pneumonite intersticial (GOODMAN apud. Decensi e cols., 1991;
Pfitzenmeyer e cols.,1992). E metabolizada a cinco produtos conhecidos, todos
eles excretados na urina. A nilutamida parece no oferecer nenhum beneficio
em relao aos agentes de primeira gerao e apresenta um perfil de
toxicidade menos favorvel (GOODMAN apud. Dole e Holdsworth, 1997).
Inibidores da Tirosinocinase:
As proteinocinases so componentes crticos das vias de transduo de sinais,
que regulam o crescimento celular e a adaptao ao meio extracelular. Essas
vias de sinalizao influenciam a transcrio gnica e/ ou a sntese de DNA,
bem como os eventos citoplasmticos (GOODMAN).
Em um nmero crescente de neoplasias humanas, as mutaes que ativam
constitutivamente protenas de tirosinocinases esto implicadas na
transformao maligna; por isso, essas tirosinocinases constituem alvos para a
terapia do cncer (GOODMAN).
As substncias dessa categoria, compreende principalmente o imatinibe,
dasatinibe e nilotinibe. Eles possuem como alvo a BCR-ABL tirosinocinase, que
est na base da leucemia mielgena crnica (LMC).O imatinibe e os
compostos correlatas, o dasatinibe e o nilotinibe, induzem remisses clnicas e
moleculares em> 90% dos pacientes com LMC na fase crnica da doena.
Mecanismo de Ao:
Os estudos cristalogrficos e de mutagnese indicam que o imatinibe e o
nilotinibe se ligam a um segmento do domnio da cinase que fixa a enzima em
um estado fechado ou no funcional, no qual a protena incapaz de se ligar a
seu substrato/doador de fosfato, o ATP (Weisberg e cols., 2005, apud
Goodman). Os trs inibidores da BCR-ABL cinase diferem na sua potncia de
inibio, nas suas especificidades de ligao e na sua suscetibilidade s
mutaes de resistncia na enzima-alvo.
O imatinibe bem absorvido aps administrao oral e alcana concentraes
plasmticas mximas em 2-4 h. A meiavida de eliminao do imatinibe e a de
seu principal metablito ativo, o derivado N-desmetil, so de ~ 18 e 40 h,
respectivamente.
O dasatinibe tambm bem absorvido aps administrao oral. A exemplo de
outros inibidores da BCR-ABL cinase, a biodisponibilidade do dasatinibe
significativamente reduzida no pH gstrico neutro que resulta do uso de
anticidos e bloqueadores H2, porm no afetada pela presena de alimento.
Cerca de 30% de uma dose oral de nilotinibe (400 mg 2 vezes/dia) so
absorvidos aps a administrao do frmaco, que alcana concentraes
mximas no plasma em 3 h aps a sua administrao. Ao contrrio dos outros
inibidores da BCR-ABL, a biodisponibilidade do nilotinibe aumenta
significativamente na presena de alimento (Kantarjian e cols., 2006, apud
Goodman). O frmaco apresenta uma meia-vida plasmtica prolongada (~ 17
h), e as concentraes plasmticas s alcanam um estado de equilbrio
dinmico depois de 8 dias de doses dirias. As doses> 400 mg/dia esto
associadas a aumentos no lineares das concentraes sricas medianas,
indicando uma saturao da absoro GI.
Efeitos Colaterais:
O imatinibe, o dasatinibe e o nilotinibe causam distrbio GI (diarreia, nuseas e
vmitos ), porm esses sintomas so, em geral, facilmente controlados. Todos
os trs frmacos promovem reteno de lquido, podendo resultar em edema
dependente e edema periorbitrio. O dasatinibe pode causar derrames
pleurais.

FARMACOLOGIA DO TRATO GASTRINTESTINAL:

O Trnsito dos alimentos atravs do intestino pode ser facilitado por vrios
tipos de frmacos, como laxativos, emolientes fecais e purgativos estimulantes.
Tais podem aliviar a constipao ou evacuar o intestino antes da cirurgia ou
exame (RANG, 2007).

II.I. Agentes osmoticamente ativos:

Incluem a metilcelulose e alguns extratos de plantas, tais como sterculia, gar,
farelo e palha de ispaghula. So polmeros polissacardicos que no se
degradam pelos processos normais de digesto na parte alta do trato
gastrintestinal (RANG, 2007).
Os laxativos osmticos consistem em solutos pouco absorvidos, os purgativos
salinos e a lactulose. Os sais mais utilizados so o hidrxido de magnsio,
sulfato de magnsio, citrato de magnsio ou fosfato de sdio. A ao catrtica
resulta da reteno de gua mediada osmoticamente, que estimula a
peristalse, outros mecanismos podem contribuir para esses efeitos, inclusive na
produo de mediadores inflamatrios. Os sais de fosfato so mais absorvidos
que compostos base de magnsio, visto que precisam ser administrados em
doses maiores para induzir catarse (GOODMAN, 2016).
As preparaes que contm fosfato e magnsio devem ser administradas com
cuidado ou evitadas em pacientes com insuficincia renal, doena cardacas,
distrbios eletrolticos (GOODMAN,2016).

II.II.Laxantes estimulantes (irritantes):

Exercem efeitos direto nos entercitos, neurnios intestinais e na musculatura
lisa do Trato Gastrintestinal. Os frmacos induzem inflamao branda e
limitada dos intestinos delgado e grosso, acumulando gua e eletrlitos e
assim, estimula a motilidade intestinal.
Mecanismo de ao:
Ativao da via das prostaglandinas-AMP cclico e do NO-GMP cclico; a
produo do fator de ativao plaquetria, e ainda pode inibir Na +, K+-ATPase.

II.III. Laxantes antraquinnicos:

So derivados das plantas como alo, sena e cscara-sagrada. O nome
referente ao ncleo antracnico tricclico modificado por grupos hidroxila, metila
ou carboxila para formar monoantronas como frngula e rhein.
REFERNCIAS :
Bonassa EMA, Santana TR. Enfermagem em Teraputica Oncolgica. 3.ed.
So Paulo: Atheneu, 2005.
Goodman & Gilman. As bases farmacolgicas da teraputica. 10. ed. Rio de
Janeiro: McGraw-Hill Interamericana do Brasil, 2010. 1614 p.
RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,
2007;