Revista de Cincias
Farmacuticas
Bsica e Aplicada
Journal of Basic and Applied Pharmaceutical Sciences
Interaes medicamentosas potenciais com
benzodiazepnicos em prescries mdicas de pacientes
hospitalizados
Amanda Martins Viel1; Joo Tadeu Ribeiro-Paes1; Talita Stessuk2; Lucinia dos Santos1,*
1
Universidade Estadual Paulista (UNESP), Faculdade de Cincias e Letras, Departamento de Cincias Biolgicas, Assis, SP, Brasil.
2
Instituto Butantan (IPT), Ps-graduao em Biotecnologia, Universidade de So Paulo (USP), So Paulo, SP, Brasil.
RESUMO
A prtica de associaes medicamentosas comum em
pacientes hospitalizados. Esta prtica muitas vezes
necessria, principalmente em pacientes psiquitricos, uma vez
que, juntamente com as doenas neuropsiquitricas, podem
ocorrer outras comorbidades. Entretanto, esta prtica pode
favorecer a ocorrncia de interaes medicamentosas com
consequente potencializao de diferentes efeitos adversos.
Diante deste quadro, o presente trabalho teve como objetivo
avaliar a ocorrncia de potenciais interaes medicamentosas
com os benzodiazepnicos, prescritos aos pacientes internados
na Clnica Psiquitrica do Hospital Regional de Assis SP, a
fim de gerar informaes que contribuam para a eficcia do
tratamento estabelecido ao paciente. Para isso, foi realizada uma
anlise de 100 prescries mdicas, nas quais foram avaliadas
as possibilidades de ocorrncia de interaes medicamentosas
entre os diferentes frmacos da classe dos benzodiazepnicos
administrados concomitantemente, bem como com outras
classes de frmacos. Por meio deste estudo, verificou-se que
das 100 prescries mdicas analisadas 93 apresentaram a
possibilidade de ocorrncia de interaes farmacolgicas entre
benzodiazepnicos e com outras classes de frmacos, totalizando
356 possveis interaes. Desse total, destacam-se as associaes
dos benzodiazepnicos com os antipsicticos, anti-histamnicos,
antiepilpticos e antidepressivos, as quais podem potencializar
a manifestao de inmeros efeitos adversos, em destaque, a
exacerbao do efeito depressor do sistema nervoso central,
com repercusses que podem variar desde a manifestao
clnica leve at risco de xito letal. Neste contexto, busca-se
com este trabalho contribuir para uma melhor compreenso,
reconhecimento e interveno precoce ou profiltica em
situaes clnicas decorrentes de interaes farmacolgicas
entre diferentes classes de frmacos com os benzodiazepnicos.
Palavras-chave: Benzodiazepinas. Ansiolticos. Interaes
de medicamentos. Prescries.
Autor correspondente: Lucinia dos Santos, Departamento de Cincias
Biolgicas, Faculdade de Cincias e Letras, Universidade Estadual Paulista
UNESP. Avenida Dom Antnio,2100 Bairro: Parque Universitrio CEP.
19.806900 Assis So Paulo Brasil. E-mail: lucineia@assis.unesp.br
Rev Cinc Farm Bsica Apl., 2014;35(4):589-596
ISSN 1808-4532
INTRODUO
A associao medicamentosa uma prtica rotineira
em ambientes hospitalares. Essa conduta comumente
necessria para que se possa tratar a patologia de base que
motivou a internao do paciente, bem como possveis
comorbidades associadas (Marcolin et al., 2004; Moura et
al., 2007). Esta prtica, entretanto, implica muitas vezes
na reduo da eficcia teraputica, e no significativo
aumento da incidncia de reaes adversas (Basile &
Basile, 2002; Marcolin et al., 2004; Cruciol-Souza
&Thomson, 2006; Baxter, 2010), podendo comprometer
o quadro clnico e elevar a taxa de hospitalizao (Patel et
al., 2007; Kongkaew et al., 2008).
Os benzodiazepnicos surgiram na dcada de 60
e rapidamente se tornaram medicamentos amplamente
empregados por apresentarem uma ao benfica em
doenas neuropsiquitricas (Mendona & Carvalho,
2005; Sadock & Sadock, 2007; Silva, 2010; Rang et al.,
2011; Brunton et al., 2012). Em 2005, um levantamento
domiciliar realizado no Brasil sobre o uso de drogas
psicotrpicas revelou que 5,6% da populao estudada se
utilizava desses medicamentos (SENAD, 2011).
Em funo do efeito depressor dos
benzodiazepnicos no sistema nervoso central (SNC),
uma interao farmacodinmica potencialmente perigosa
ocorre quando h associao com outros frmacos que
potencializam a sedao e podem levar depresso
respiratria, como os barbitricos, os antidepressivos
tricclicos, os tetracclicos, os antagonistas dos receptores
da dopamina, os opiides e os anti-histamnicos (Sadock
& Sadock, 2007; Guimares, 2010; Silva, 2010).
Vrios estudos tm mostrado que o clonazepam, um
benzodiazepnico, associado ao ltio e a antipsicticos
pode desencadear ataxia e disartria (Sadock & Sadock,
2007).
Interaes farmacocinticas tambm contribuem
para a potencializao dos efeitos depressores dos
benzodiazepnicos. Por inibir o seu metabolismo
heptico, a cimetidina, os inibidores da bomba de
 Interaes medicamentosas
prtons, o dissulfiram, a isoniazida, os estrgenos e
os anticoncepcionais orais provocam aumento das
concentraes plasmticas de benzodiazepnicos, tais
como o diazepam e o clordiazepxido (Sadock & Sadock,
2007; Guimares, 2010; Silva, 2010).
Assim, considerando que em ambientes
hospitalares as interaes medicamentosas ocorrem na
ordem de 5,4% a 69,7% (Moura et al., 2007), buscou-
se com este trabalho avaliar nas prescries mdicas
(receitas), emitidas aos pacientes internados na Clnica
Psiquitrica do Hospital Regional de AssisSP (HRA
SP), a ocorrncia de possveis interaes medicamentosas
entre os benzodiazepnicos com outras classes de
frmacos e entre os prprios benzodiazepnicos, relatando
os possveis mecanismos de ao e efeitos adversos
resultantes destas associaes. Busca-se dessa forma,
contribuir para uma melhor compreenso, reconhecimento
e interveno clnica precoce ou profiltica decorrentes de
possveis manifestaes clnicas causadas por interaes
farmacolgicas entre diferentes classes de drogas com os
benzodiazepnicos.
MATERIAL E MTODOS
Descrio da amostra e caracterizao do Hospital
Regional de AssisSP
O estudo foi desenvolvido na Farmcia Hospitalar
do HRASP. Este hospital foi inaugurado e aberto para
atendimento da populao em 21 de setembro de 1991
e, por meio do Sistema nico de Sade (SUS), atende
aproximadamente 200 mil habitantes de Assis e regio. O
HRASP dispe de um total de 115 leitos de internao
hospitalar nas diversas especialidades e, em 2010, ficou
em nono lugar entre os melhores do Estado de So Paulo,
em uma avaliao realizada pelo SUS (Hospital Regional
de Assis, 2014).
Durante o perodo de janeiro a maio de 2011,
foram analisadas 100 prescries mdicas que continham
um ou mais medicamentos benzodiazepnicos, emitidas
aos pacientes internados na Clnica Psiquitrica do
HRASP, que possui 16 leitos (Hospital Regional de
Assis, 2014). Para maior confiabilidade dos dados, o
nmero de prescries analisadas foi determinado em
considerao aos parmetros numricos fornecidos pelo
prprio hospital, quanto taxa de ocupao (81,46%), o
tempo mdio de permanncia (17,49 dias) e o intervalo de
substituio (1,45 dias) dos leitos oferecidos na Clnica
Psiquitrica, bem como a estimativa do nmero de
pacientes internados (102) no perodo estabelecido para a
realizao do estudo.
Foram respeitados os requisitos quanto
confidencialidade e ao sigilo das informaes, de acordo
com as determinaes feitas pela Resoluo n 466/2012
do Comit de tica do Conselho Nacional de Sade
(Brasil, 2012). A presente pesquisa foi aprovada pelo
Comit de tica em Pesquisa em Seres Humanos do
HRASP, sob o protocolo n 485/2010.
590
Classificao dos medicamentos
Os medicamentos analisados em cada prescrio
mdica foram listados por seus nomes genricos e
classificados obedecendo ao sistema Anatomical
Therapeutic Chemical (ATC) (WHO, 2014). No sistema
de classificao ATC, as substncias so divididas em
diferentes grupos, de acordo com o rgo ou sistema em
que atuam e suas propriedades teraputicas, farmacolgicas
e qumicas.
Os medicamentos que no constavam no banco
de dados da ATC foram classificados conforme o Guia
Farmacoteraputico do Hospital das Clnicas da Faculdade
de Medicina de Botucatu UNESP (2009).
Anlise de interaes medicamentosas
Foram propostos os seguintes indicadores para
anlise e avaliao das prescries mdicas:
- classificao dos medicamentos prescritos;
- nmero de potenciais interaes medicamentosas
entre os benzodiazepnicos prescritos concomitantemente
com outras classes de frmacos;
- diferentes classes dos medicamentos prescritos
que podem sofrer possveis interaes medicamentosas
com os benzodiazepnicos;
- nmero de potenciais interaes medicamentosas
entre os prprios benzodiazepnicos;
- anlise de potenciais interaes medicamentosas
quanto gravidade e possveis efeitos nocivos. Esta foi
realizada por meio da base de dados do site Drugs.com
e de reviso na literatura (Basile & Basile, 2002; Sadock
& Sadock, 2007; Fonseca, 2008; Silva, 2010; Baxter,
2010; Brunton et al., 2012). De acordo com o site Drugs.
com (Drugs, 2014) as interaes so classificadas em: 1)
maiores combinaes clnicas altamente significativas,
nas quais o risco da interao entre os frmacos supera o
benefcio, podendo oferecer perigo de morte e/ou requerer
interveno mdica urgente para minimizar os graves
efeitos adversos que podem ser gerados; 2) moderadas
combinaes clnicas moderadamente significativas que
devem ser usadas apenas em circunstncias especiais, pois
podem resultar em exacerbao de condies patolgicas
do paciente e/ou requerer troca de terapia; 3) leves
combinaes clnicas pouco significativas nas quais
necessrio avaliar os riscos e considerar a possibilidade de
uso de um frmaco alternativo por aumentar a frequncia
e severidade dos efeitos colaterais. Medidas devem ser
tomadas para contornar o risco de interao e/ou instituir
um plano de monitoramento.
RESULTADOS
Medicamentos prescritos e respectiva classificao
Conforme a ATC (WHO, 2014), as 100 prescries
mdicas emitidas aos pacientes internados na Clnica
Psiquitrica do HRASP, durante o perodo de janeiro a maio
de 2011, continham 54 tipos diferentes de medicamentos.
Esta classificao est representada na Tabela 1.
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 Interaes medicamentosas

Tabela 1 Classificao teraputica dos medicamentos Tabela 2 Possibilidade de ocorrncia de interaes

prescritos conforme a Anatomical Therapeutic Chemical medicamentosas com os benzodiazepnicos em razo do
(ATC). nmero de medicamentos prescritos, nas 100 prescries
mdicas analisadas. Para cada tipo de prescrio com
MEDICAMENTOS
CLASSIFICAO ATC PRESCRITOS possibilidade de ocorrncia de interaes medicamentosas,
est representado entre parnteses o nmero de diferentes
A11G cido ascrbico Vitamina C tipos de interaes possveis que poderiam ter ocorrido.
N04A Agente anticolinrgico Biperideno Nmero de prescries
C02A Agente antiadrenrgico de ao Quantidade de com possibilidade
Clonidina Nmero de prescries em de ocorrncia
central
medicamentos por que consta o de interaes
C03D Agente poupador de potssio Espironolactona prescrio mdica referido nmero de medicamentosas
medicamentos (nmero de diferentes
N02B Analgsico e antipirtico Paracetamol interaes possveis)
N02A Analgsico opiide Tramadol 2 3 2 (1)
Alprazolam, Bromazepam, 3 8 5 (8)
N05B Ansiolticos Clordiazepxido, Diazepam,
Lorazepam 4 15 14 (36)

C09C Antagonistas de angiotensina II Losartana 5 19 18 (59)

A02A Anticido Hidrxido de Alumnio 6 26 25 (92)

J01C Antibacteriano beta-lactmico Amoxicilina 7- 11 29 29 (160)

J01M Antibacterianos quinolonas Ciprofloxacino, Norfloxacino TOTAL 100 93 (356)

N06A Antidepressivos
A07F Antidiarrico
N03A Antiepilpticos
M01A Anti-inflamatrio e anti-
reumtico no esteride
P02C Anti-helmntico
R06A Anti-histamnico para Uso
Sistmico
A07D Antipropulsivo
N05A Antipsicticos
N07C Antivertiginoso
A06A Constipao
A03B Derivado simples da beladona
C03A Diurtico tiazdico
R05C Expectorantes
C09A Inibidor da Enzima Conversora
da Angiotensina - ECA
B03A Preparao de ferro
H03A Preparao para tireide
A11H Preparao vitamnica
A10B Reduo da glicose sangunea
A02B lcera pptidica e refluxo
gastroesofgico
A11D Vitamina B1
B03B Vitamina B12 E cido flico
Amitriptilina, Clomipramina,
Fluoxetina, Sertralina
Saccharomycesboulardii
cido Valprico, Carbamazepina,
Clonazepam, Fenobarbital,
Topiramato
respectivamente. No total, 568 medicamentos foram
Diclofenaco Sdico contabilizados nas 100 prescries mdicas, sendo estes
Mebendazol representados por 57 tipos diferentes.
Dexclorfeniramina, Prometazina
Nmero de potenciais interaes medicamentosas
Loperamida entre os benzodiazepnicos prescritos concomitantemente
Carbonato de Ltio, Clorpromazina, com outras classes de frmacos
Haloperidol, Levomepromazina,
Olanzapina, Risperidona, Tioridazina Os medicamentos benzodiazepnicos prescritos
Cinarizina durante o perodo do estudo foram: alprazolam,
Bisacodil bromazepam, clonazepam, clordiazepxido, diazepam e
Butilescopolamina lorazepam. Baseados em relatos da literatura (Basile &
Hidroclorotiazida
Basile, 2002; Sadock & Sadock, 2007; Fonseca, 2008;
Silva, 2010; Baxter, 2010; Brunton et al., 2012) e do
Bromexina, Iodeto de Potssio
site Drugs.com (Drugs, 2014) que descrevem interaes
Captopril farmacolgicas dos benzodiazepnicos, foi possvel
Sulfato Ferroso constatar que no total, das 100 prescries mdicas
Levotiroxina analisadas, 93 apresentaram a possibilidade de ocorrncia
Piridoxina de interaes medicamentosas desses medicamentos
Metformina
com outras classes de frmacos. Alm disso, os dados
mostraram que, dentre as prescries que continham de
Omeprazol, Ranitidina dois a onze medicamentos, o nmero contabilizado das
Tiamina possveis interaes foi de 356, sendo a possibilidade de
Cianocobalamina, cido Flico interao medicamentosa sempre proporcional ao nmero
de medicamentos contidos em cada prescrio. Os dados
aqui descritos esto apresentados na Tabela 2.

Classes dos medicamentos prescritos que

Os medicamentos cefalexina, dipirona e periciazina,
por no constarem no banco de dados da ATC, foram
classificados conforme o Guia Farmacoteraputico do
Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina de
Botucatu UNESP (2009), como antibacteriano da classe
das cefalosporinas, analgsico e antipirtico, e antipsictico,
poderiam ter sofrido interaes medicamentosas com os
benzodiazepnicos
A Tabela 3 descreve 14 diferentes classes
teraputicas, contidas nas prescries mdicas analisadas,
que estavam associadas e poderiam interagir com os
diferentes benzodiazepnicos prescritos, bem como a
frequncia de ocorrncia de cada associao nas 100

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 Interaes medicamentosas

Tabela 3 Frequncia de ocorrncia da associao Tabela 6 Frequncia da ocorrncia de potenciais interaes

medicamentosa entre benzodiazepnicos com outras classes medicamentosas moderadas, em decorrncia da associao
de frmacos, com potenciais interaes nas 100 prescries de benzodiazepnicos com outras classes de frmacos, por
analisadas. meio da base de dados Drugs.com.

CLASSES TERAPUTICAS FREQUNCIA DE OCORRNCIA INTERAES MEDICAMENTOSAS MODERADAS

Nmero de ocorrncia
Agente antiadrenrgico de ao central 3 Benzodiazepnicos Outros frmacos dessas associaes nas
prescries analisadas
Agente anticolinrgico 19
Haloperidol, Omeprazol,
Agente poupador de potssio 2 Alprazolam 03
Prometazina
Analgsico opiide 1 Amitriptilina,
Ansiolticos 7 Biperideno, Captopril,
Carbamazepina,
Antagonista de angiotensina II 1 Carbonato de Ltio,
Clonazepam Clorpromazina, 96
Anticido 12 Fenobarbital, Fluoxetina,
Haloperidol, Prometazina,
Antidepressivos 38 Risperidona, Sertralina,
Tramadol
Antiepilpticos 45
Alprazolam,
Antipsicticos 120 Amitriptilina,
Biperideno, Captopril,
Anti-histamnicos 68 Carbamazepina,
Diurtico tiazida 1 Clonazepam,
Clordiazepxido 37
Clorpromazina,
Inibidor da ECA 31 Diazepam, Haloperidol,
Hidroclorotiazida,
lcera pptica e refluxo Omeprazol, Prometazina,
8 Risperidona, Sertralina
gastroesofgico
TOTAL 356 cido Valprico,
Amitriptilina,
Biperideno, Captopril,
Carbamazepina,
Clomipramina, Clonidina,
Tabela 4 Frequncia do nmero de prescries contendo Diazepam Clordiazepxido, 166
diferentes associaes entre benzodiazepnicos nas 100 Clorpromazina,
Espironolactona,
prescries mdicas analisadas. Fenobarbital, Fluoxetina,
Haloperidol, Losartana,
NMERO DE Omeprazol, Prometazina,
ASSOCIAES DE BENZODIAZEPNICOS Risperidona, Tioridazina
PRESCRIES
Carbamazepina,
Alprazolam 2mg/dia + Diazepam 20 mg/dia 1 Clonidina,
Lorazepam 09
Clorpromazina,
Bromazepam 9mg/dia + Clonazepam 4mg/dia 1 Haloperidol, Prometazina
Bromazepam 9mg/dia + Diazepam 10mg/dia 1 TOTAL 311
Clonazepam 2mg/dia + Clordiazepxido 75mg/dia 1
Clonazepam 2mg/dia +Diazepam 15mg/dia 1
Clonazepam 2mg/dia +Diazepam 20mg/dia 1
Clonazepam 4mg/dia + Diazepam 10mg/dia 2
Clonazepam 6mg/dia +Diazepam 20mg/dia 1
Clordiazepxido 25mg/dia + Diazepam 40mg/dia 1
Clordiazepxido 100mg/dia + Diazepam 10mg/dia 1
Clordiazepxido 150mg/dia + Diazepam 10mg/dia 1
Clordiazepxido 175mg/dia + Diazepam 10mg/dia 1
Diazepam 20mg/dia +Lorazepam 2mg/dia 1
Tabela 7 Frequncia da ocorrncia de potenciais interaes
Diazepam 20mg/dia + Lorazepam 4mg/dia 1
medicamentosas leves em decorrncia da associao de
TOTAL 15
benzodiazepnicos com outras classes de frmacos, por
meio da base de dados Drugs.com.
Tabela 5 Frequncia da ocorrncia de potenciais interaes
INTERAES MEDICAMENTOSAS LEVES
medicamentosas graves em decorrncia da associao de
benzodiazepnicos com outras classes de frmacos, por Benzodiazepnicos Associaes
Nmero de ocorrncia
dessas associaes nas
meio da base de dados Drugs.com. prescries analisadas
INTERAES MEDICAMENTOSAS GRAVES Alprazolam,
Clonazepam, Hidrxido de Alumnio 5
Nmero de ocorrncia Clordiazepxido
Benzodiazepnicos Outros frmacos dessa associao nas
prescries analisadas Carbonato de Ltio,
Diazepam Hidrxido de Alumnio, 16
Diazepam, Lorazepam Olanzapina 04 Sertralina
TOTAL 04 TOTAL 21

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 Interaes medicamentosas
prescries analisadas, e que juntas totalizaram as 356
possveis interaes medicamentosas citadas anteriormente.
Nmero de potenciais interaes medicamentosas
entre os benzodiazepnicos prescritos concomitantemente
Embora em menor frequncia, notou-se em algumas
prescries a associao de dois benzodiazepnicos
diferentes, o que poderia ter potencializado a ao depressora
dessa classe de ansiolticos no organismo, podendo gerar
efeitos indesejveis. Na Tabela 4, podem-se verificar as
associaes e doses administradas de benzodiazepnicos,
aos pacientes internados na Clnica Psiquitrica do HRA-
SP, assim como o nmero de prescries que continham
essas associaes.
Anlise de potenciais interaes medicamentosas
quanto gravidade
Nas tabelas 5, 6 e 7, esto listados,
respectivamente, os medicamentos que poderiam ter
causados interaes medicamentosas graves, moderadas
e leves quando foram associados aos benzodiazepnicos,
de acordo com a classificao do site Drugs.com (Drugs,
2014) e o nmero de ocorrncia dessas associaes nas
100 prescries mdicas analisadas. De acordo com esta
classificao, foram totalizadas 336 possveis interaes
medicamentosas.
Em complemento s informaes obtidas no
banco de dados do site Drugs.com (Drugs, 2014), por
meio de reviso na literatura, mais 20 possveis interaes
medicamentosas foram detectadas. Desse total, dez fazem
referncia s associaes entre benzodiazepnicos e
dexclorfeniramina (Fonseca, 2008; Brunton et al., 2012),
levomepromazina, periciazinha (Basile & Basile, 2002;
Sadock & Sadock, 2007; Baxter, 2010; Brunton et al.,
2012), ranitidina (Basile & Basile, 2002; Baxter, 2010;
Brunton et al., 2012) e ao topiramato (Brunton et al., 2012).
As outras dez possveis interaes com o benzodiazepnico
bromazepam, que tambm no fazem parte do banco de
dados do site Drugs.com (Drugs, 2014), so referentes s
associaes deste frmaco com ansiolticos, antipsicticos
e anti-histamnicos (Brunton et al., 2012).
DISCUSSO
Os medicamentos benzodiazepnicos so frmacos
depressores do SNC que se destacam pela ao sedativa
e hipntica, sendo sobretudo eficazes no tratamento de
ansiedade e distrbios do sono (Sadock & Sadock, 2007;
Brunton et al., 2012).Todavia, em decorrncia do seu perfil
farmacocintico e farmacodinmico, esta classe de frmacos
apresenta a propriedade de interagir farmacologicamente
com diferentes grupos de medicamentos, tais como: os
antidepressivos, os anticonvulsivantes, os anti-inflamatrios,
os anticoagulantes orais e os antiulcerognicos (Santos
et al., 2009). Esta interao farmacolgica tambm
favorecida ao considerarmos que os benzodiazepnicos so
comumente empregados na clnica mdica e a associao
Rev Cinc Farm Bsica Apl., 2014;35(4):589-596
desta classe de medicamentos comum e muitas vezes
necessria, visto que os pacientes psiquitricos manifestam
muitas vezes diferentes distrbios neurolgicos, ou ainda
outras comorbidades (Basile&Basile, 2002; Baxter, 2010).
Em consonncia aos relatos da literatura (Basile & Basile,
2002; Sadock & Sadock, 2007; Fonseca, 2008; Baxter,
2010; Brunton et al., 2012; Drugs, 2014), nossos resultados
mostraram que, das 100 prescries avaliadas no setor de
psiquiatria do HRASP, todas continham benzodiazepnicos
e 93 dessas apresentaram a possibilidade de ocorrncia de
interaes medicamentosas.
Em complemento, considerando que a possibilidade
de ocorrncia das interaes medicamentosas por
prescrio proporcional ao nmero de medicamentos
administrados ao paciente (Brunton et al., 2012), foi
possvel contabilizar que at 356 interaes diferentes
poderiam ter ocorrido nas 100 prescries analisadas,
representadas na Tabela 2. Isto porque nas prescries
mdicas avaliadas o nmero de medicamentos por
prescrio variou de dois a onze, existindo a possibilidade
de ocorrncia de at 12 tipos diferentes de interaes
medicamentosas em uma mesma prescrio, quando esta
apresentava dois benzodiazepnicos.
Quanto associao de diferentes benzodiazepnicos
na mesma prescrio, os dados mostraram que das 100
prescries avaliadas 15 apresentavam esse tipo de
associao, de acordo com a Tabela 4. A administrao
concomitante de dois medicamentos ansiolticos que
possuem aes farmacolgicas semelhantes no organismo
resulta na potencializao dos efeitos e, no caso dos
benzodiazepnicos, aumenta a depresso do SNC (Basile
& Basile, 2002; Baxter, 2010; Brunton et al., 2012).
Portanto, esses medicamentos, quando administrados
simultaneamente, promovem o aumento da sedao,
comprometendo as funes cognitivas e motoras (Basile &
Basile, 2002; Baxter, 2010).
Embora as associaes medicamentosas sejam
imperiosas, em funo do estado clnico dos pacientes e
comorbidades associadas patologia de base, devem
ser monitoradas quando benzodiazepnicos estiverem
prescritos concomitantemente a outros medicamentos,
pois favorecem a ocorrncia de efeitos adversos que vo
desde manifestaes clnicas sutis, na maioria das vezes
no detectadas, at complicaes graves que podem
comprometer a eficcia do tratamento de transtornos
psiquitricos, com consequente aumento do tempo de
internao (Cassiani, 2005; Patel et al., 2007; Kongkaew
et al., 2008).
Assim, por meio da anlise dos dados contidos nas
prescries avaliadas foi possvel constatar a associao de
14 classes diferentes de frmacos com os benzodiazepnicos
que poderiam resultar em efeitos adversos decorrentes dos
processos de interaes farmacolgicas (Tabela 3). Dentre
as principais classes de frmacos que foram prescritas com
maior frequncia em associao aos benzodiazepnicos,
destacam-se os antipsicticos. Foi constatado que, desta
associao, em quatro prescries, poderiam ter resultado
593
 Interaes medicamentosas
interaes medicamentosas com efeitos adversos graves,
conforme apresentado na Tabela 5. As demais interaes
constatadas com esta associao (Tabela 6) poderiam ter
gerado efeitos adversos com gravidade moderada (Drugs,
2014). Os antipsicticos, de uma maneira geral, so
antagonistas da dopamina e, por efeito aditivo, potencializam
a depresso do SNC promovida pelos benzodiazepnicos,
exacerbando os efeitos de sedao, reduzindo a atividade
motora e aumentando o risco de depresso respiratria
(Basile & Basile, 2002; Sadock&Sadock,2007; Baxter,
2010; Brunton et al., 2012).
Neste estudo, verifica-se que a segunda classe
de frmacos que aparece em maior nmero associada
aos benzodiazepnicos, com possibilidade de interagir
farmacologicamente, faz referncia aos anti-histamnicos:
maleato de dexclorfeniramina e a prometazina (Tabela
3). Apesar de essas associaes oferecerem riscos ao
organismo em grau moderado (Tabela 6), devem ser
monitoradas. Isto porque os frmacos anti-histamnicos
bloqueiam os receptores H1 no SNC e, em decorrncia
do efeito aditivo, podem comprometer as atividades
motoras causando tontura, zumbido, cansao, fadiga, viso
embaada, nervosismo, insnia e tremores (Fonseca, 2008;
Brunton et al., 2012).
A alta frequncia de associaes de
benzodiazepnicos com antiepilticos, demonstrada
na Tabela 3, deve ser considerada, visto que os efeitos
resultantes dessas interaes podem promover a depresso
respiratria e o coma (Fonseca, 2008). Estudos descritos
na literatura mostram que o cido valprico, verificado
em associao aos benzodiazepnicos em trs prescries
mdicas, capaz de deslocar esses medicamentos das
protenas plasmticas, aumentando a frao livre destes
no plasma, o que favorece o seu processo de distribuio
e consequentemente o seu efeito farmacolgico (Sandson
et al., 2006; Fonseca, 2008). Alm disso, o cido valprico
estimula a atividade da enzima que sintetiza o GABA,
a descarboxilase do cido glutmico, e inibe a enzima
GABA transaminase, responsvel pela sua degradao
(Brunton et al., 2012). O fenobarbital, em associao
aos benzodiazepnicos em cinco prescries mdicas
analisadas, tambm se mostra capaz de potencializar os seus
efeitos, pois atua intensificando as correntes de cloreto para
o interior do neurnio induzidas pelo GABA e prolongando
o tempo em que esses canais de cloreto permanecem
abertos (Sadock & Sadock, 2007; Fonseca, 2008; Brunton
et al., 2012). J o topiramato, administrado conjuntamente
com os benzodiazepnicos em quatro prescries, bloqueia
os canais de sdio, alm de potencializar as correntes de
cloreto mediadas pelo GABA A (Brunton et al., 2012).
Diferente dos demais antiepilticos, a carbamazepina,
observada em associao com benzodiazepnicos em 22
prescries mdicas, diminui a eficcia desses frmacos.
Atuando como um indutor da enzima metablica CYP3A4,
a carbamazepina acelera o processo de biotransformao e
eliminao dos benzodiazepnicos (Fonseca, 2008; Brunton
et al., 2012).
594
Em quarto lugar de ocorrncia na classificao das
possveis interaes medicamentosas, os benzodiazepnicos
aparecem associados aos antidepressivos (Tabela 3). Dezoito
associaes foram constatadas com os antidepressivos
tricclicos, amitriptilina e clomipramina, e 20 com os
inibidores seletivos da recaptao da serotonina, fluoxetina
e sertralina. Os tricclicos, bem como os inibidores seletivos
da recaptao da serotonina, inibem as enzimas metablicas
CYP2C19 E CYP3A4, promovendo o aumento dos nveis
plasmticos e dos efeitos dos benzodiazepnicos no
organismo (Brunton et al., 2012). Desta forma, quanto ao
risco a ser gerado ao paciente, esta associao considerada
como moderada (Tabela 6) e distrbios motores decorrentes
da associao de antidepressivos com benzodiazepnicos
tem sido descritos (Fonseca, 2008).
Por fim, nas prescries analisadas, foram
constatadas outras importantes associaes entre diferentes
classes de frmacos com benzodiazepnicos que podem
potencializar a ao depressora desses medicamentos
(Tabela 3). O benzodiazepnico clonazepam foi prescrito
conjuntamente com o tramadol, um analgsico opiide que
tambm promove a depresso do SNC, por hiperpolarizar
as clulas nervosas em nvel de receptores pr e ps-
sinpticos (Silva, 2010; Brunton et al., 2012). Outros
frmacos encontrados em associao nas prescries
analisadas foram a espironolactona, um agente poupador
de potssio, o omeprazol e a ranitidina, utilizados no
tratamento da lcera pptica e refluxo gastroesofgico que,
por inibirem as enzimas metablicas CYP3A4, responsveis
pelo metabolismo heptico dos benzodiazepnicos, podem
promover o aumento de seus nveis plasmticos e causar
ataxia e fraqueza muscular por deprimir diferentes
regies enceflicas do SNC (Basile & Basile, 2002;
Baxter, 2010; Brunton et al., 2012). A losartana, um
antagonista dos receptores de angiotensina II, a clonidina,
um antiadrenrgico e o captopril, um inibidor da ECA,
prescritos concomitantemente com os benzodiazepnicos
nas prescries analisadas, tambm potencializam o
efeito depressor desses frmacos por diminurem a
atividade noradrenrgica. Prescrito conjuntamente com o
clonazepam ou diazepam, o biperideno, um anticolinrgico
central, por bloquear os receptores muscarnicos em nvel
central e perifrico e impedir a recaptao de dopamina
pelos terminais nervosos, capaz de promover sedao
e confuso mental, assim como os benzodiazepnicos
(Silva, 2010; Brunton et al., 2012). Em direo oposta, o
anticido hidrxido de alumnio, observado em associao
com alprazolam, clonazepam, clordiazepxido ou
diazepam, retarda o esvaziamento gstrico, o que resulta
na diminuio da velocidade de absoro e na eficcia dos
benzodiazepnicos (Fonseca, 2008).
Das prescries mdicas analisadas da Clnica
Psiquitrica do HRASP, 93% apresentaram a
possibilidade de ocorrncia de interaes medicamentosas.
As associaes observadas com os benzodiazepnicos, de
modo geral, poderiam exacerbar os efeitos depressores
desses medicamentos no SNC, podendo aumentar a
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 Interaes medicamentosas
incidncia de efeitos adversos nos pacientes e prolongar o
tempo de internao.
Diante desta situao, pode-se concluir que apesar
da imperiosa necessidade de associaes medicamentosas
com benzodiazepnicos em diferentes situaes clnicas,
imprescindvel o estudo dessas possveis interaes em
pacientes hospitalizados a fim de garantir a eficcia do
tratamento com benzodiazepnicos e associaes.
Em complemento, fica evidente que nas instituies
hospitalares, torna-se necessrio um maior cuidado e
ateno entre os profissionais que prestam assistncia
aos pacientes internados, para que possam atuar
prontamente e/ou profilaticamente quando houver sinais
ou risco de toxicidade resultantes das interaes com
benzodiazepnicos.
AGRADECIMENTOS
Ao servio de Farmcia do Hospital Regional de
AssisSP, pelo auxlio na coleta de dados das prescries
mdicas.
ABSTRACT
Potential drug interactions with benzodiazepines in
medical prescriptions of hospitalized patients
The practice of drug combinations is common
in hospitalized patients. This practice is often
necessary, especially in psychiatric patients, since
other comorbidities may occur in parallel with
neuropsychiatric disorders. However, this practice
may favor the occurrence of drug interactions with
consequent increase of different adverse effects. Facing
this situation, the present study aimed to evaluate
the occurrence of potential drug interactions with
benzodiazepines prescribed to hospitalized patients at
the Psychiatric Clinic of the Hospital Regional de Assis
- SP, in order to generate information that contributes
to the effectiveness of the treatment provided to patient.
To this end, an analysis of 100 medical prescriptions
was performed, in which were evaluated the possibility
of drug interactions between the different medications
from the class of benzodiazepines concomitantly
administered, as well as other classes of drugs. By
means of this study, it was verified that the 100 analyzed
prescriptions 93 presented the possibility of different
pharmacological interactions between benzodiazepine,
and with other classes of drugs, totaling 356 possible
interactions. Of this total stand out the associations of
benzodiazepines with antipsychotics, antihistamines,
antiepileptics and antidepressants, which can enhance
the expression of numerous adverse effects, highlighted
the exacerbation of depressant effect on the central
nervous system, with effects that can range from mild
clinical manifestation until risk of lethal outcome.
In this context, it seeks in this work to contribute
Rev Cinc Farm Bsica Apl., 2014;35(4):589-596
to a better understanding, recognition and early or
prophylactic intervention in clinical situations arising
from interactions between different pharmacological
classes of drugs with benzodiazepines.
Keywords: Benzodiazepines. Anxiolytics. Drug
Interactions. Prescriptions.
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Recebido em 30 de agosto de 2014

Aceito em 29 de maio 2015

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