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1. Introduccin
11. Resumen
12. Bibliografa
13. Enlaces web
Objetivos
L
a importancia social del envejecimiento radica tanto en el elevado porcentaje
de personas mayores de 65 aos (cerca del 20%) (Figura 1) y el aumento
espectacular de individuos que superan los 80 aos, como en la incidencia
creciente de enfermedades crnicas como Alzheimer, Parkinson, diabetes o cncer,
relacionadas con la edad.
No existe una definicin precisa y exhaustiva del trmino envejecimiento. Se trata
de un fenmeno comn a todos los organismos multicelulares que ha sido descrito
como un declive endgeno y progresivo en la eficacia de los procesos fisiolgicos tras la
fase reproductora de la vida. El mencionado declive ha sido atribuido tradicionalmente
a un programa gentico presente en todos los individuos de la especie (si bien esto est
descartado en la actualidad) o bien a la acumulacin estocstica de errores en las clulas
somticas, lo cual dara lugar a la progresiva prdida de las funciones celulares.
El estudio del envejecimiento se enfrenta entre otros al problema que conlleva separar el
proceso en s de las enfermedades derivadas del mismo. De este modo, se debe diferenciar
el envejecimiento como proceso del proceso de envejecimiento. El envejecimiento como
proceso o envejecimiento normal representa los cambios fisiolgicos universales e
inexorables que se producen por la edad y que no estn afectados por enfermedades
o el entorno (p. ej., la menopausia o el declive en la funcin renal). Por el contrario, el
proceso de envejecimiento est muy influenciado por el entorno, el estilo de vida, hbitos
nutricionales y enfermedades, que a su vez estn relacionadas con el envejecimiento, o
cambian a causa del mismo, pero no se deben al envejecimiento en s.
A medida que un ser vivo envejece, aumenta la probabilidad de que ste muera,
llegando una determinada edad caracterstica para cada especie a la cual todos los
individuos de la misma ya han muerto. En el caso del ser humano, esta vida mxima ha
sido establecida en torno a los 110-120 aos. En la actualidad, hay muchos pases en
los cuales slo unos pocos individuos son capaces de alcanzar la vida mxima debido a
enfermedades infecciosas o como consecuencia de una nutricin pobre o inadecuada.
En los pases industrializados el problema es diferente. Desde 1840, las expectativas de
vida han crecido a razn de aproximadamente tres meses por ao, y de momento no
hay signos que demuestren que esta tendencia vaya a cambiar (Figura 2).
Una buena noticia es que la salud ha mejorado; sin embargo, el coste en salud ha
crecido y, adems, han aparecido enfermedades que hace 100 aos no se conocan,
como el Alzheimer, la degeneracin macular asociada al envejecimiento (que es
la principal causa de ceguera en la actualidad), diversas enfermedades de tipo
cardiovascular, cncer, etc. (Figura 3).
Desde hace no mucho tiempo los cientficos se plantean la cuestin de que si
el envejecimiento es perjudicial para los individuos y aun as le ocurre a todo el
mundo, por qu ocurre? La respuesta podra ser que el envejecimiento es el efecto
colateral de algo ms. As, los genes que retrasan el envejecimiento podran hacerlo
al reprimir la causa que genera el dao asociado al envejecimiento. Un ejemplo de lo
acabado de comentar es la reproduccin. La fecundidad a menudo se reduce tanto
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Captulo 1.34. Bases biolgicas del envejecimiento
Figura 1. Aumento en el porcentaje de individuos con ms de 60 aos en diferentes partes del mundo con relacin a
Espaa. Fuente: INE, 2003.
evolutivamente al disminuir el envejecimiento tados (p. ej., el japons Shigechiyo Izumi, que muri
como mediante mutaciones simples que prolongan en 1986 a la edad de 120 aos y 237 das, o la fran-
la vida. La comida parece ser otra fuente de cesa Jeanne Calment, que muri en 1997 a la edad
dao, ya que muchos de los genes que se hallan de 122 aos).
involucrados en la reduccin del envejecimiento Tambin ha servido para conocer la vida mxi-
estn tambin implicados en la respuesta al cambio ma el estudio del ser humano como especie ani-
en los niveles de nutrientes. Adems, se sabe que la mal, comparando su longevidad con la de especies
reduccin en la ingesta de alimentos disminuye el ms o menos afines, o estudios sobre los lmites
envejecimiento en una variedad de organismos que de multiplicacin de clulas humanas (p. ej., los es-
va desde las levaduras a los mamferos. tudios de Hayflick con cultivos de fibroblastos hu-
manos) o estudios sobre la prdida funcional de
los rganos. Como curiosidad, es interesante indi-
car que este lmite tambin coincide con el expre-
2.Vida media sado en la Biblia: Cuando los hombres se fueron
y vida mxima multiplicando sobre la tierra y engendraron hijas,
La vida mxima representa la edad a la que el in- los hijos de Dios vieron que las hijas del hombre
dividuo ms longevo de una especie determinada eran bellas, cogieron algunas como esposas y se
ha llegado. En el caso del ser humano, sta ha si- las llevaron. Pero el Seor dijo: Mi aliento no du-
do establecida en torno a los 110-120 aos. A esta rar siempre en el hombre; puesto que es de car-
conclusin se ha llegado mediante la utilizacin de ne, no vivir ms que 120 aos (Gnesis, 6, 1-3).
diversos mtodos de estudio, entre los que se en- Por otra parte, la vida media (o expectativa de
cuentran los testimonios histricos bien documen- vida) es la edad a la cual el 50% de los individuos de
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Figura 2. Expectativas de vida al nacimiento en diferentes partes del mundo para el periodo 1995-2000.
Fuente: INE, 2003.
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Captulo 1.34. Bases biolgicas del envejecimiento
parte de este incremento ha tenido lugar en los l- composicin corporal, sobre todo, la disminucin
timos 150 aos. de la densidad sea y masa magra corporal y el au-
Si bien, como se apuntaba en la Introduccin, la mento de porcentaje de la grasa corporal. La esta-
expectativa de vida ha crecido de forma continua- tura suele disminuir progresivamente.
da, la vida mxima sigue mantenindose; as, los 120 La piel se vuelve flcida (pierde su elasticidad),
aos sera la meta mxima a la que se podra llegar aparecen arrugas y su capa externa (epidermis)
si se emplearan los mtodos adecuados. ste es el pierde volumen (aunque mantiene el nmero de
principal objetivo de la ciencia: el conseguir alcan- clulas). Existe menor transpiracin, los vasos san-
zar este lmite vital en las mejores condiciones f- guneos que la riegan se vuelven ms dbiles, tiene
sicas, mentales y emocionales, para despus inten- apariencia de sequedad y disminuye su capacidad
tar sobrepasarlo. para mantener la temperatura corporal. En el en-
vejecimiento de la piel el sol es un factor de gran
importancia. Tambin son caractersticos los cam-
bios faciales asociados al envejecimiento, como la
3. Caractersticas apariencia flcida o lnguida, alargamiento muy le-
fisiolgicas del ve de nariz y orejas, incremento del vello en el o-
envejecimiento do, aparicin de bolsas en los ojos, etc. Finalmente,
otro de los signos ms obvios del envejecimiento
El paso de los aos va abriendo camino a la es la aparicin de canas en el cabello, as como la
vejez y conjuntamente a la aparicin de una gran mayor o menor cada del mismo y disminucin en
variedad de cambios tanto psicolgicos como fi- su velocidad de crecimiento.
siolgicos. Hay que indicar que estos cambios, A continuacin, se exponen algunos de estos
graduales y progresivos, no ocurren siempre a sistemas y algunas de las modificaciones obser-
la misma velocidad, presentndose, adems, dis- vadas.
tintos grados de afectacin. Todo esto explica
la gran variabilidad en el proceso de envejeci-
miento de cada persona (cada persona envejece 3.1. Sistema nervioso
a una velocidad nica).
Se han observado cambios en todas las clulas, A lo largo de la vida son varias las modificaciones
tejidos y rganos corporales, lo cual afecta al fun- estructurales que sufre el cerebro, tanto macros-
cionamiento de todos los sistemas del organismo. cpicas como bioqumicas. Entre stas, se encuen-
Las clulas cambian de tamao, muestran alteracio- tran el descenso del peso del cerebro, disminucin
nes en sus membranas, pierden su capacidad de di- del volumen cerebral con aumento del tamao de
vidirse y reproducirse, suelen presentar pigmentos los surcos y disminucin de las circunvoluciones
y sustancias grasas en mayor proporcin, se produ- cerebrales, atrofia y muerte celular (prdida de
cen anormalidades en su funcin, etc. neuronas), acmulo de lipofucsina, degeneracin
Los tejidos acumulan una gran cantidad de pro- neurofibrilar, alteraciones en los sistemas vascula-
ductos de desecho (como, p. ej., la lipofucsina) y res y en los sistemas de neurotransmisores (snte-
muestran alteraciones en su flexibilidad y en los sis y recepcin), alteraciones metablicas, procesos
mecanismos de intercambio de gases, nutrientes y de desmielinizacin, etc. Gran parte de estas modi-
desechos, pierden masa, etc. Estos cambios conlle- ficaciones tienen lugar tanto en el sistema nervio-
van variaciones a nivel de rganos (disminuye su so central como en el autnomo.
funcionalidad, si bien esto a veces pasa desaperci- La principal consecuencia de estos cambios es
bido, debido a que raramente se necesita un r- un enlentecimiento en la velocidad de transmi-
gano a su mxima capacidad), tambin se alteran sin de los mensajes, con todas las alteraciones
todos los sistemas y, en definitiva, todo el orga- psicolgicas y fsicas que esto pueda conllevar
nismo. (alteraciones en la memoria, percepcin, con-
Son numerosos los cambios fsicos que se ob- trol de diversas funciones reguladoras autonmi-
servan durante el envejecimiento. Uno de los ms cas, con alteracin en el mantenimiento de la ho-
llamativos es el que tiene lugar con relacin a la meostasis, etc.).
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Sin embargo, hay que indicar que todos estos 3.3. Sistema respiratorio
cambios no son iguales para todos los individuos,
sino que algunos experimentarn numerosos cam- Al igual que sucede con el sistema cardiovas-
bios y otros tan slo unos pocos. Por otra parte, a cular, el sistema respiratorio muestra alteraciones
pesar de estas alteraciones, un cerebro viejo (his- asociadas al envejecimiento. En general, se obser-
tolgica y bioqumicamente hablando) no tiene por va una disminucin en la capacidad mxima respi-
qu ser funcionalmente viejo. Esto se consigue gra- ratoria. Los pulmones muestran disminucin en el
cias a una facultad del sistema nervioso conocida nmero de alveolos, as como de capilares y alte-
como plasticidad neuronal, que permite a las neu- raciones en su elasticidad. Al igual que en el siste-
ronas remanentes alterar su sistema de dendritas ma circulatorio, el sistema respiratorio en la vejez
y sinapsis, mantenindose as la eficacia de los cir- muestra una capacidad disminuida para enfrentar-
cuitos neuronales daados. se a cargas extras de trabajo.
Entre las patologas ms comunes que se pue-
den encontrar en la vejez y que en cierta medida
se asocian con algunas de las alteraciones descri- 3.4. Sistema renal
tas arriba (junto a alteraciones hormonales, entre
otras), se encuentran la demencia, depresin, pr- Existe una prdida de peso en los riones asocia-
dida de memoria severa, Alzheimer, Parkinson, etc. da a la edad, lo cual afecta al nmero y tamao de
las nefronas. Conjuntamente, existen alteraciones
de los vasos sanguneos (se endurecen), lo que con-
3.2. Sistema cardiovascular lleva una disminucin del flujo sanguneo renal. Estos
cambios dan lugar a que la velocidad de filtracin de
El corazn y los vasos sanguneos cambian con- la sangre por parte del rin (tasa de filtracin glo-
forme se envejece. De este modo, el corazn alte- merular) sea ms lenta, con una disminucin de ms
ra ligeramente su tamao (incrementa levemente), del 40% con respecto a individuos de 20-30 aos.
muestra una pared cardiaca ms gruesa, tiene lu- Existen dificultades para concentrar la orina
gar un incremento en los depsitos de lipofucsina, y alteraciones en la capacidad de excrecin y de
un engrosamiento y rigidez en las vlvulas del co- transferencia tubulorrenal. As, la respuesta de un
razn, el msculo cardiaco pierde elasticidad, bom- individuo adulto a cambios orgnicos en la ingesta
bea con menor eficacia y tiene que trabajar ms de lquidos y electrlitos se ve disminuida, lo que,
para cumplir la misma funcin. Asimismo, con la entre otras cosas, puede favorecer la aparicin de
edad existe una alteracin en la frecuencia cardia- deshidratacin.
ca por prdidas de clulas marcapasos y/o desarro- Entre los problemas ms comunes en el ancia-
llo de tejido fibroso y depsitos de grasa. no asociados a este sistema se encuentran la in-
Junto a estos cambios en el corazn se observan continencia urinaria y las insuficiencias renales agu-
cambios en los vasos sanguneos; as, la aorta pierde das o crnicas.
elasticidad al volverse ms gruesa y rgida, lo cual da
lugar a un aumento ligero en la tensin arterial.
A pesar de estos cambios significativos, el cora- 3.5. Sistema esqueltico
zn es lo suficientemente fuerte como para satis- y muscular
facer las necesidades del organismo, y sigue sien-
do capaz de abastecer adecuadamente todas las Con el avance de la edad los huesos tienden a re-
partes del cuerpo. Sin embargo, la capacidad de ducir su tamao y a perder densidad. En general, se
este sistema para enfrentarse a lesiones o deman- observan prdidas de contenido mineral, prdidas
das extras de carga de trabajo causadas por el es- de lquido en los discos intervertebrales, las articu-
trs o por enfermedades, entre otras causas, se laciones se vuelven ms rgidas y menos flexibles,
ve disminuida. aparecen fricciones entre los cartlagos y procesos
Estas alteraciones pueden llegar a causar mlti- de calcificacin en algunas articulaciones.
ples problemas de salud, como hipertensin, arrit- As, los huesos se vuelven frgiles y se rompen
mias, infartos, etc. con facilidad y, debido a estos cambios o altera-
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ciones degenerativas en las articulaciones, funda- Estos cambios, unidos a las alteraciones en los
mentalmente en cadera y rodilla, se puede presen- sentidos de gusto y olfato, van a modificar los pa-
tar inflamacin, dolor, rigidez y deformidades. La trones alimentarios en la vejez y dar lugar en mu-
postura se suele volver ligeramente encorvada y chos casos a desnutricin, as como a la aparicin
el movimiento es ms lento y limitado, con movi- de estreimiento, en mayor o menor grado, y for-
mientos calculados y muchas veces inseguros. macin de divertculos en el intestino grueso.
Por otra parte, como se ha comentado ante-
riormente, se observa una disminucin en la masa
corporal magra. La prdida de masa muscular (sar- 3.7. Sistema endocrino
copenia) a medida que avanza la edad est bien do-
cumentada. En ocasiones, el tejido muscular que se En lo que respecta a alteraciones en la secre-
pierde puede ser reemplazado por tejido fibroso cin hormonal por efecto del envejecimiento, los
duro. Estos cambios implican una disminucin clara datos muestran mayor controversia, ya que se
de la fuerza. En la sarcopenia tienen gran importan- ha observado que algunas hormonas disminu-
cia las alteraciones que ocurren a nivel mitocon- yen (p. ej., aldosterona, calcitonina, renina, hor-
drial, con prdida en la capacidad energtica, etc. mona de crecimiento, testosterona, melatonina),
Estas alteraciones en huesos, articulaciones y otras prcticamente permanecen invariables (p.
masa muscular pueden dar lugar a problemas de ej., insulina, cortisol, hormonas tiroideas T3 y T4) y
salud de gran importancia en el anciano, como la otras aumentan (p. ej., noradrenalina o la hormo-
osteoporosis, artritis, debilidad muscular, etc. na folculo-estimulante).
Sin embargo, lo que s se observan son altera-
ciones en la respuesta a estas hormonas de los te-
3.6. Sistema digestivo jidos diana, debido, fundamentalmente, a una pr-
dida de sensibilidad de los receptores hormonales
Son varios y de importancia los cambios que se correspondientes y/o prdida del nmero de reas
producen en el tracto digestivo con el avance de receptoras en la pared celular. Por ejemplo, aunque
la edad. la secrecin de insulina prcticamente no se altera
En el anciano es normal observar cambios en el durante el proceso de envejecimiento, el nivel nor-
aparato masticador, como prdida de piezas denta- mal de glucosa en ayunas se eleva, lo cual se de-
les, atrofia en el tejido seo bucal, prdida de masa be, como se ha comentado anteriormente, a que
muscular, cambios en la secrecin salival (tanto en las clulas se vuelven menos sensibles a los efec-
composicin como en cantidad), prdida de elasti- tos de la insulina.
cidad en la mucosa oral, etc.
Los movimientos del esfago para tragar los ali-
mentos se hacen ms lentos, as como el paso de 3.8. Sistema inmune
los alimentos digeridos hasta el intestino, debido a
una reduccin en la motilidad gstrica y a un enlen- Otro sistema de gran importancia que tambin
tecimiento en el vaciamiento gstrico. Existen alte- muestra alteraciones durante el proceso de enve-
raciones en la secrecin gstrica (disminucin de la jecimiento es el inmune. En general, se puede de-
acidez y secrecin de factor intrnseco,de gran im- cir que la vejez conlleva una disminucin lenta y
portancia en la absorcin de vitamina B12). permanente en la inmunidad, con un incremen-
En el intestino, al igual que en el estmago, se to en la aparicin de infecciones, alteraciones en
observa una disminucin en los patrones moto- la cicatrizacin de heridas, disminucin en la ca-
res y alteraciones en los patrones secretores. En- pacidad de combatir enfermedades y trastornos
tre otros efectos, existe una reduccin de la acti- autoinmunes. Entre otras alteraciones, se ha ob-
vidad de enzimas intestinales, como, por ejemplo, servado una atrofia del timo (es una de las altera-
la lactasa, y alteracin en la capacidad de absor- ciones que se presenta de modo ms temprano),
cin de nutrientes, lo cual es en parte debido a una disminucin en la cantidad y/o velocidad de for-
disminucin en la superficie absortiva del intesti- macin de anticuerpos protectores, as como al-
no delgado. teraciones en las clulas T (tanto en su prolifera-
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cin como en su efectividad) y en la produccin cin de una multitud de mutaciones puntuales que
de citokinas. alteran la longevidad.
La clula es el pilar del organismo, ya que
cambios a nivel celular implican cambios en los
3.9. rganos sensoriales tejidos y rganos que forman dichas clulas, lo
cual conlleva a su vez cambios en los sistemas y, fi-
Tambin se observan alteraciones de los senti- nalmente, en todo el organismo. Por otra parte, es
dos. Como se ha comentado anteriormente, hay conocida la complejidad que en muchas ocasiones
prdidas de gusto y olfato, aunque los cambios vi- muestra el estudio del envejecimiento en un or-
suales y auditivos suelen ser los ms graves. Con ganismo. Ambos aspectos han dado lugar al inten-
el envejecimiento las estructuras auditivas se de- to de utilizar cultivos celulares bien definidos que
terioran, con lo que la audicin puede declinar le- sirvan como modelos para ver el envejecimien-
vemente. Igualmente, las estructuras oculares cam- to celular, tambin denominado senescencia ce-
bian, por ejemplo, el tamao de la pupila disminuye lular o replicativa, e intentar posteriormente ex-
y el cristalino se vuelve amarillento, menos flexible trapolar estos resultados al envejecimiento del
y opaco. Todo esto conlleva una disminucin ms organismo.
o menos leve en la agudeza visual. Uno de los primeros modelos celulares cono-
Los cambios comentados en este apartado, as cidos fue el de Hayflick y Moorhead. Estos investi-
como otros, son los responsables de lo que se co- gadores trabajaron con fibroblastos humanos, uti-
noce como las cinco caractersticas comunes del lizndolos en cultivo celular como una especie de
envejecimiento en mamferos: incremento de la modelo de envejecimiento. Los resultados obteni-
mortalidad con la edad, cambios bioqumicos en dos en sus estudios mostraban que las clulas (tan-
tejidos, disminucin progresiva de las capacidades to las de este estudio, como muchas otras) pre-
fisiolgicas, reduccin en la habilidad para adaptar sentaban un comportamiento caracterstico e
respuestas a los estmulos ambientales y suscepti- inevitable; un periodo de rpida proliferacin se-
bilidad y vulnerabilidad incrementadas frente a la guido de una disminucin en su velocidad de cre-
enfermedad. cimiento y actividad proliferativa, para, finalmente,
perder su capacidad de proliferacin y entrar en
el estado denominado senescencia celular o se-
nescencia replicativa. Estas clulas presentan para-
4. Modelos experimentales da en la fase G1/S del ciclo celular, lo cual permite
en envejecimiento su diferenciacin de otros estados, como el estado
quiescente, con parada en la fase G0.
El hecho de que el envejecimiento ocurra en La concentracin de especies sobre las que se
prcticamente todos los seres vivos podra hacer realizan estudios de envejecimiento ha dado lugar
pensar que cualquier especie capaz de crecer en el a diversos problemas. Por ejemplo, en el caso de
laboratorio puede ser un buen modelo para estu- los estudios con ratones, en su mayora se han cen-
diar el envejecimiento. Sin embargo, esto no es as. trado en una cepa concreta, la C57BL/6. Esto signi-
De hecho, los estudios de envejecimiento se cen- fica que la mayor parte de la investigacin con ra-
tran en su mayora en cuatro o cinco especies que, tones se ha llevado a cabo en un nico genotipo, lo
debido a su rpida capacidad de desarrollo, tamao que equivale a que todos estos estudios se hubie-
de sus camadas, complejidad de su genoma, etc., re- sen realizado en una misma persona.
sultan muy apropiadas para dichos estudios. Estas Los modelos experimentales para estudiar el
especies son la levadura Saccharomyces cerevisiae, envejecimiento tienen como meta aproximarse a
el nematodo Caenorhabditis elegans, la mosca de la lo que ocurre en el ser humano. Esto represen-
fruta Drosophila melanogaster, el ratn de laborato- ta un problema si se tiene en cuenta que los mo-
rio Mus musculus y la rata de laboratorio Rattus nor- delos disponibles estn filogenticamente alejados
vegicus. Esta concentracin ha dado lugar a un no- del ser humano (Figura 4). Como consecuencia
table progreso en el conocimiento molecular de la de esto, algunos aspectos importantes del enveje-
senescencia, principalmente debido a la identifica- cimiento humano, tales como los patolgicos, bio-
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Captulo 1.34. Bases biolgicas del envejecimiento
qumicos o fisiolgicos, no han podido ser estu- ma rama filogentica y podra tratarse de una pe-
diados de forma conveniente en dichos modelos culiaridad propia de dicha rama. Sin embargo, el
experimentales. descubrimiento de un fenmeno tal como la ex-
Una segunda consecuencia de la distancia evo- tensin de la vida mediante el aumento de la ex-
lutiva entre los modelos es la duda acerca de si presin del gen Sir2 en levaduras o su homlogo
los cambios y mecanismos observados en D. me- en C. elegans sugiere que el efecto de este gen tie-
lanogaster o C. elegans, por ejemplo, son extrapo- ne un origen filogentico antiguo, probablemente
lables a lo que ocurre en mamferos, lo cual se an- existente en el ancestro comn de ambas especies,
toja ms bien una cuestin de fe. pertenecientes a ramas filogenticamente distintas,
En cualquier caso, los modelos experimentales y por tanto extendido tambin en animales taxo-
existentes estn ah, y la informacin que propor- nmicamente alejados.
cionan es muy valiosa. El hecho de conocer los ge- Conocer bien los modelos experimentales tam-
nomas de la mayora de ellos (y la relativa facili- bin es muy til de cara a lo que se quiere investi-
dad con que dichos genomas son manipulables), gar. Por ejemplo, el caso de D. melanogaster, cuyas
as como numerosas mutaciones debidas al enve- camadas presentan un alto grado de variabilidad in-
jecimiento, proporcionan numerosas ventajas. Tan terindividual, al igual que ocurre en humanos, sera
slo hay que situarse en un contexto filogentico til desde este punto de vista para estudiar el efec-
apropiado y saber interpretar la importancia relati- to de esa variabilidad en relacin con el envejeci-
va que tienen los distintos hallazgos. En este senti- miento. En cambio, se debe saber que C. elegans, de
do, el descubrimiento de un determinado fenme- naturaleza hermafrodita, procrea individuos con un
no que sea compartido por C. elegans y Drosophila alto grado de uniformidad gentica, lo que sin du-
revelar poco acerca de la generalidad del fenme- da constituye una herramienta muy til cuando se
no, ya que estas dos especies pertenecen a la mis- trata de investigar mutaciones.
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cipal fuente de produccin de radicales libres a nivel La parte de la CTEmt que procesa el oxgeno es
celular, as como el orgnulo que ms directamen- el complejo IV, la CcOX. Esta enzima utiliza cuatro
te sufre este dao, el cual parece que condiciona en molculas de citocromo c reducido para quitarle
gran medida el grado de envejecimiento celular. Por a cada una un electrn y drselos a una molcu-
tanto, se considera necesario prestar especial aten- la de oxgeno. Este proceso de reduccin tetrae-
cin a esta teora y a sus fundamentos. lectrnica del oxgeno no se puede hacer de golpe,
La mitocondria tiene dos membranas, una ex- sino electrn a electrn. Debido a esta reduccin
terna, que es porosa, y otra interna, muy rica en gradual, el complejo proteico debe asegurar que
protenas y que es una barrera de permeabilidad el oxgeno parcialmente reducido, altamente txi-
para los iones. Ambas membranas, al igual que to- co, no sea liberado al medio antes de ser conver-
das las membranas biolgicas, se componen de lpi- tido a agua.
dos y protenas. Sin embargo, la membrana interna
mitocondrial es muy diferente al resto de membra-
nas biolgicas por cuanto su contenido en prote- 6.1. La mitocondria como
nas supera el 80% (mientras que en la mayora de fuente de estrs oxidativo
las membranas no supera el 50%). Algunas prote-
nas estn ntimamente unidas a la superficie de la El anin superxido (O2.-) y el perxido de hi-
membrana y otras se hallan embebidas como una drgeno (H2O2) son, respectivamente, el produc-
parte integral de las mismas. Por su importancia y to de la reduccin univalente y bivalente del ox-
significado dentro del contexto del estrs oxidati- geno. Ambos son producidos de forma habitual
vo merecen ser destacados los complejos protei- durante el metabolismo aerbico, fundamental-
cos que forman la cadena de transporte electrni- mente, a nivel mitocondrial (ver Captulo 1.19). Se
co mitocondrial (CTEmt). ha estimado que entre un 1 y un 5% del oxge-
La CTEmt se encarga en los organismos aerbi- no total consumido por la mitocondria no es re-
cos de la produccin metablica de la energa ne- ducido enteramente a agua y es transformado en
cesaria para la vida. Bsicamente, los alimentos son O2.-, el cual, de manera espontnea o como con-
oxidados mediante la prdida de electrones, los secuencia de la accin de la superxido dismutasa,
cuales son aceptados por transportadores elec- es convertido a su vez en H2O2. Aunque la CcOX
trnicos tales como la nicotinamida adenina dinu- es la que se ocupa de la reduccin del oxgeno,
cletido (NAD+) y flavinas (flavn mononucletico, apenas genera radicales libres; por el contrario, las
FMN, y flavn adenina dinucletido, FAD). La nico- dos principales regiones de la CTEmt con capaci-
tinamida adenina dinucletido reducida (NADH) y dad para producir ROS son el complejo I y el com-
las flavinas reducidas (FMNH2 y FADH2) son oxi- plejo III (Figura 5).
dadas de nuevo por el oxgeno, produciendo gran- Lo que ocurre es que, durante el paso de los
des cantidades de ATP. El proceso de oxidacin se electrones de un complejo a otro, algunos de ellos
lleva a cabo mediante pequeos saltos, de modo escapan y se unen directamente al oxgeno circun-
que la energa se libera gradualmente. Esto se lle- dante, generndose O2.-. Adems, en la membra-
va a cabo por la CTEmt (ver Captulo 1.2, aparta- na mitocondrial externa hay una fuente adicional
do 3.1.2). de ROS proveniente de la desaminacin de ami-
Desde un punto de vista funcional (Figura 5), nas bigenas por monoamino oxidasas, las cuales
la CTEmt se compone principalmente de cuatro a travs de una reduccin dielectrnica producen
complejos enzimticos lipoproteicos: H2O2 partiendo de O2 (Figura 6).
Complejo I, NADH: ubiquinona oxidorreduc- El nivel fisiolgico de produccin de ROS a ni-
tasa. vel de CTEmt depende del estado metablico
Complejo II, succinato: ubiquinona oxidorre- mitocondrial. As, el estado de reposo mitocon-
ductasa. drial (estado 4), caracterizado por un nivel bajo
Complejo III, ubiquinol: ferrocitocromo c oxi- de respiracin y no disponibilidad de ADP, se aso-
dorreductasa. cia a una elevada produccin de ROS, tal vez co-
Complejo IV, ferrocitocromo c: oxidorreducta- mo consecuencia del alto grado de reduccin de
sa o citocromo c oxidasa (CcOX). los componentes de la cadena. Por otro lado, el
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Captulo 1.34. Bases biolgicas del envejecimiento
Figura 5. La cadena de transporte electrnico mitocondrial. Se destacan los diferentes complejos que la forman, as como los
principales lugares de produccin de radicales libres.
estado mitocondrial activo (estado 3), caracteri- ponen. El dao oxidativo a los lpidos de la mem-
zado por un alto consumo de oxgeno y elevada brana se puede realizar de forma directa mediante
disponibilidad de ADP, muestra una produccin su iniciacin por ROS, como los radicales hidroxi-
de ROS relativamente baja. Por ltimo, en el es- lo o el anin superxido, o bien de forma indirecta
tado de anoxia (estado 5), caracterizado por una mediante algunos productos de la propia peroxida-
limitacin en el suministro de oxgeno y una au- cin lipdica como son ciertos aldehdos altamente
sencia de respiracin, no se observa produccin reactivos que a su vez potencian el fenmeno. En
de ROS. cualquier caso, y sea de un modo u otro, la oxida-
cin de los lpidos de la membrana mitocondrial da
lugar a la alteracin de los mismos y a cambios en
6.2. La mitocondria como la fluidez de la misma, a variaciones en su relacin
blanco del estrs oxidativo con las protenas adyacentes y, como consecuencia
de todo lo anterior, a alteraciones en su funcin.
Las membranas biolgicas en general son muy Adems, en el caso concreto de la mitocondria hay
sensibles al estrs oxidativo debido a la presen- un lpido presente en la membrana interna llama-
cia de enlaces dobles de tipo carbono-carbono en do cardiolipina, altamente insaturado y por consi-
las colas lipdicas de los fosfolpidos que las com- guiente de elevada susceptibilidad a la oxidacin.
1170
J.L. Quiles Morales | J.J. Ochoa Herrera
Figura 6. Principales fuentes de produccin de radicales libres a nivel mitocondrial, as como los objetivos ms importantes del
dao por dichos radicales libres.
1171
Captulo 1.34. Bases biolgicas del envejecimiento
te ha sido considerado de una elevada susceptibi- de mitocondrias y clulas, lo cual permite la ampli-
lidad a ser atacado oxidativamente. Durante mu- ficacin de las consecuencias fisiolgicas del dao.
cho tiempo se pens que la mitocondria careca de Adems, el dao al DNAmt podra ser incluso ms
un sistema de reparacin de DNA. En la actuali- importante que el dao al DNA nuclear, ya que to-
dad, se reconoce la existencia de un sistema de re- do el genoma mitocondrial codifica genes que son
paracin del DNAmt, del cual, aunque todava es expresados, mientras que el nuclear contiene una
un gran desconocido, se sabe que es capaz de re- gran cantidad de secuencias no transcribibles.
parar el dao oxidativo (p. ej., dao a bases y rotu- El estrs oxidativo puede afectar al DNAmt de
ras de una sola cadena). Adems, se conoce que la diversas formas, entre las cuales las ms conocidas
va de reparacin de excisin de bases juega un pa- son la alteracin oxidativa de bases, el aumento en
pel predominante dentro del sistema de reparacin el nivel de delecciones y la aparicin de mutaciones
de DNAmt. puntuales. La forma ms comn hasta la fecha de es-
Segn muchos indicios, el dao oxidativo al tudiar la alteracin oxidativa de bases de DNA es
DNAmt es ms importante desde el punto de vista mediante el anlisis de la 8-hidroxi 2-deoxiguanosi-
del envejecimiento que el ejercido sobre lpidos y na por HPLC con deteccin electroqumica. Nume-
protenas. Esto se debe a que el DNAmt daado se rosos laboratorios han hallado niveles ms elevados
puede propagar debido a la capacidad de divisin de este biomarcador a nivel mitocondrial con res-
1172
J.L. Quiles Morales | J.J. Ochoa Herrera
pecto al encontrado en el ncleo durante el enve- propuesta como el nexo de unin entre la acu-
jecimiento. mulacin del dao oxidativo producido por las
En relacin con las delecciones de DNA, se ha des- ROS dependientes de la edad y las alteraciones
crito que stas aumentan con la edad en una varie- en la funcin fisiolgica asociadas con el envejeci-
dad de tejidos posmitticos en numerosas especies, miento. De este modo, diversas evidencias expe-
incluyendo humanos, monos, roedores y nematodos. rimentales indican que la mitocondria es uno de
Adems, el aumento en el porcentaje de delecciones los principales blancos del proceso del envejeci-
se correlaciona de forma directa con la elevacin miento. Entre dichas evidencias, se pueden enu-
del dao oxidativo. Entre todas las delecciones es- merar las siguientes:
tudiadas, existe una que por su frecuencia de apari- Acumulacin de grandes delecciones y muta-
cin ha sido llamada delecin comn (Figura 7) ciones puntuales en el DNAmt y descenso en el
y que se ha comprobado que aumenta hasta 2 y 3 nmero de copias de DNAmt en algunos tejidos.
veces con la edad en tejidos como el cerebro. No Descenso con la edad de la actividad enzim-
obstante, dado que el porcentaje en que se eleva el tica de la cadena de transporte electrnico mito-
grado de delecciones no supera el 2-3%, se especula condrial.
sobre la importancia fisiolgica que este fenmeno Aumento en la produccin de radicales libres,
tiene desde el punto de vista del envejecimiento. probablemente como consecuencia de las altera-
Las mutaciones del DNAmt son la base de un ciones anteriores.
nmero importante de patologas humanas, lo que Cambios en la morfologa mitocondrial y des-
ha abierto un nuevo y emocionante campo en la in- censo del potencial de la membrana mitocondrial.
vestigacin mitocondrial. El DNAmt tiene un tipo Estas evidencias corroboran que la funcin mi-
de transmisin maternal; adems, hay numerosas tocondrial sufre importantes alteraciones duran-
copias de la molcula en una clula (poliplasmia) te el envejecimiento y deberan ser consideradas
y existe la posibilidad de que una mutacin expe- las causantes del fenotipo de envejecimiento, ms
rimente diferentes grados de heteroplasmia. Todo que considerar al envejecimiento como una conse-
esto hace que para que una lesin se manifieste fe- cuencia de tales alteraciones. Hay una serie de ob-
notpicamente es necesario que alrededor del 80% servaciones que apoyan esta relacin causa-efecto:
del DNAmt de una clula deba estar mutado. Bsi- Cuando se microinyectan mitocondrias proce-
camente, las consecuencias fenotpicas de una mu- dentes de fibroblastos de rata vieja en clulas de
tacin del DNAmt deben ser defectos en la ma- ratas jvenes estas ltimas sufren de forma rpida
quinaria implicada en la fosforilacin oxidativa de la un proceso de senescencia y degeneracin.
mitocondria, y este tipo de defectos son en cierto Existe una relacin inversa entre el nivel de
modo la base de las alteraciones asociadas al pro- produccin mitocondrial de hidroperxidos y la vi-
ceso normal de envejecimiento. da mxima de las especies.
La administracin de diversos antioxidantes,
como glutatin, vitamina C, N-acetil cistena o
6.3. Implicacin de la mitocondria coenzima Q, es capaz de disminuir o eliminar el es-
en el envejecimiento trs oxidativo inducido por las mitocondrias y pro-
voca un aumento de la vida media y mxima en di-
Segn lo visto en los dos epgrafes anteriores, versas especies.
el estrs oxidativo mitocondrial es de suma im- Diferencias en la funcionalidad mitocondrial pue-
portancia dentro de la fisiologa de los organismos. den ser importantes para lograr un envejecimien-
Adems, este orgnulo, como consecuencia de esa to adecuado o inadecuado. Esto se puede deducir
actividad oxidativa, juega un papel primordial en el del estudio de determinados grupos de poblacin
proceso del envejecmiento. en diversas partes del mundo. As, por ejemplo, se
Uno de los eventos comunes al envejecimiento ha visto que una variante hereditaria de una lnea
es la prdida progresiva de la funcionalidad mito- germinal de DNAmt (halogrupo J) se asocia con
condrial, pudindose considerar de forma gene- un envejecimiento mejor y una mayor longevidad
ral este orgnulo como una especie de reloj bio- en la poblacin italiana. Por otro lado, en Japn se
lgico del envejecimiento. La mitocondria ha sido han descubierto tres mutaciones asociadas a una l-
1173
Captulo 1.34. Bases biolgicas del envejecimiento
nea germinal de DNAmt halladas con una elevada los gemelos heterocigticos. Por ltimo, han sido
frecuencia en personas centenarias de esta parte descritas numerosas mutaciones gnicas en espe-
del mundo. cies como nematodos, moscas de la fruta y levadu-
Otro punto importante a tener en cuenta con ras, que tienen como consecuencia variaciones en
respecto a la relacin de la mitocondria y el en- la longevidad. En cualquier caso, se ha estimado en
vejecimiento es que dicho orgnulo no slo es la un 25% el peso relativo que los genes tienen sobre
planta energtica celular y la principal fuente de la duracin de la vida en humanos.
ROS, sino que, adems, muchas seales convergen El hecho de que el envejecimiento no ocurre
en la mitocondria, la cual puede a su vez modificar prcticamente en los animales salvajes es un argu-
y ajustar su metabolismo en respuesta a dicha in- mento importante para rebatir lo que fue la prime-
formacin. De este modo, se debe considerar tam- ra explicacin evolutiva del envejecimiento. Dicha
bin la mitocondria como un elemento de control explicacin deca que el envejecimiento est gen-
de la expresin gnica nuclear. As, se ha descu- ticamente programado con objeto de limitar el ta-
bierto que un nmero elevado de protenas con mao de la poblacin y evitar la superpoblacin.
papel regulador o de adaptacin se hallan localiza- Esta idea resultaba atractiva en principio, pues su-
das en la mitocondria o bien son traslocadas a ella gera la existencia del llamado gen del envejeci-
para su activacin. ste es el caso de Nur77/TR3, miento.
p53, PKC , JNK/SAPK, algunas caspasas y miem- Sin embargo, existen numerosas pruebas que in-
bros citoplasmticos de la familia del Bcl2, tales co- vitan a descartar la existencia de genes que con-
mo Bid, Bax o Bim. trolen el envejecimiento. En primer lugar, al no
Con relacin al papel de la mitocondria en el en- existir envejecimiento en la vida salvaje, difcilmen-
vejecimiento, el control de los procesos de apop- te ste puede servir para controlar el tamao de
tosis por parte de estos orgnulos resulta de suma las poblaciones. En segundo lugar, como los anima-
importancia. Dicho control se pierde a menudo en les salvajes mueren jvenes, la seleccin natural no
las clulas viejas, las cuales por otro lado presen- ejerce una influencia directa sobre el proceso de
tan una mayor susceptibilidad al estrs oxidativo. senescencia, por tanto, difcilmente podr evolucio-
Las ROS disminuyen el potencial de membrana mi- nar un gen del envejecimiento. En tercer lugar, en
tocondrial, lo que permite la apertura del poro de los estudios realizados con modelos experimenta-
transicin, saliendo al exterior mitocondrial iones les se han encontrado genes que alteran el grado
calcio y otros sustratos. Esta secuencia de reaccio- de envejecimiento, pero ninguno de ellos consigue
nes da lugar a apoptosis en linfocitos, hgado y ce- evitarlo en su totalidad.
rebro en el caso de ratones viejos. En lugar de estar programados para morir, co-
mo sugiere el concepto del gen del envejecimien-
to, los organismos parecen estar programados pa-
ra sobrevivir. Sin embargo, lo que ocurre es que
7. Evolucin gentica esta programacin no es lo suficientemente buena
y envejecimiento para vivir de manera indefinida.
Lo anterior se entiende observando los pa-
Entre los aspectos ms importantes del estudio trones de supervivencia en animales. As, el 90%
del envejecimiento se encuentra averiguar la im- de una poblacin de ratones salvajes muere a la
portancia de la contribucin gentica a la longevi- edad de 10 meses, por lo que cualquier inversin
dad, cmo evoluciona dicha contribucin y cules en programar la supervivencia por encima de esta
son sus mecanismos. Est claro que el envejeci- edad slo estara beneficiando al 10% de la pobla-
miento y la longevidad se ven afectados por los ge- cin. Por tanto, la ventaja evolutiva sera escasa. Es-
nes. Esto se comprueba al observar que diferentes te argumento se ve fortalecido cuando se obser-
cepas de una misma especie de animal de labora- va que los mecanismos necesarios para mejorar la
torio presentan vidas medias y mximas diferentes. supervivencia requieren que los ratones combatan
Tambin se comprueba en los estudios con geme- el deterioro extrnseco (dao al DNA, oxidacin
los, en los que se observa que los monocigticos de protenas, etc.), lo cual a su vez necesita recur-
presentan longevidades ms similares entre s que sos metablicos.
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J.L. Quiles Morales | J.J. Ochoa Herrera
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Captulo 1.34. Bases biolgicas del envejecimiento
diferencialmente a lo largo de la vida. Dichos ge- slo extiende la vida, sino que adems retarda el en-
nes constituyen algo as como un fenotipo secun- vejecimiento.
dario de la longevidad. Hasta la fecha se han des- El gen RAS2 participa al menos en dos cascadas
crito numerosos genes que afectan a la longevidad de sealizacin diferentes, una implica la estimu-
en levaduras. lacin de la adenilato ciclasa y la otra es una cl-
Los genes LAG: el gen LAG1 (Longevity-Assu- sica ruta del tipo MAP kinasa. Estas rutas pueden
rance Gene 1: gen 1 de los que aseguran la longe- regular la actividad metablica y la proliferacin
vidad) y el gen LAG2 se expresan de forma pre- celular, as como la respuesta frente al estrs. Re-
ferente en clulas jvenes, indicando que sus sulta evidente, por tanto, que el control de la du-
productos ejercen un efecto especfico en esta racin de la vida pasa por un aumento en la capa-
etapa de la vida (si bien el efecto exacto se des- cidad metablica en la levadura, ya que dicha vida
conoce). La delecin en el gen LAG1 produce un se mide por el nmero de divisiones o clulas hi-
aumento en la capacidad replicativa de las clulas. jas producidas.
La delecin del gen LAG2 en una cepa haploide no Existen nuevas pruebas que redundan en la im-
afecta al crecimiento pero causa una drstica re- portancia del control metablico sobre la longevi-
duccin en la vida. Sin embargo, la sobreexpresin dad. As, se ha descubierto cierta interaccin entre
de LAG2 aumenta de forma importante la longevi- el gen PHB1, homlogo del gen humano de la pro-
dad en la levadura. hibitina, y el gen RAS2 con relacin al control de la
En general, se desprende de los numerosos ex- duracin de la vida. Esta interaccin se ha observa-
perimentos realizados, que el nivel y tiempo de do slo en las levaduras petite, cuyas mitocondrias
expresin de LAG2 a lo largo de la vida son im- no son funcionales. Por tanto, parece que existe
portantes para la longevidad de la levadura. Se ha una conexin entre estos dos genes y las mitocon-
propuesto que la protena derivada del gen, la lag2, drias en cuanto a los ajustes metablicos que de-
acta a nivel mitocondrial. Tambin se ha propues- terminan la longevidad.
to una interaccin de LAG2 con la ruta del Ras- Los genes SIR y el silenciado de la cromati-
AMPc. na se han revelado como claves del envejecimien-
Los genes RAS (1 y 2) forman parte de la ru- to. El silenciado es un proceso por el cual regiones
ta de sealizacin celular implicada en la deteccin enteras de un cromosoma con bloques de genes se
del estado nutricional de la clula y en la respuesta convierten en transcripcionalmente inactivas. En le-
a diferentes tipos de estrs. Estos genes estn alta- vaduras, dicho proceso se lleva a cabo por un com-
mente conservados en muchos organismos y son plejo de protenas reguladoras de la informacin
funcionalmente intercambiables entre las clulas silente, las llamadas protenas Sir, del ingls Silent
de levadura y humanas. Information Regulator. Se trata, en concreto, de las
Las dos protenas Ras son molculas regulado- Sir2, Sir3 y Sir4, que actan a nivel de telmeros.
ras clave en una importante ruta de sealizacin El primer nexo de unin entre el silenciado
celular (son reguladores de la adenilato ciclasa), es- de genes y el envejecimiento se estableci tras la
tableciendo un vnculo entre el estatus nutricio- identificacin de la mutacin de longevidad SIR4-
nal y los niveles intracelulares de AMPc con el cre- 42, la cual redirige el complejo Sir2/3/4 lejos de los
cimiento y la divisin celulares. Cualquiera de los telmeros y los loci HM hacia la regin del genoma
dos genes por s solo es suficiente para que la clu- que codifica para el RNA ribosmico (DNAr). Pos-
la sea viable; sin embargo, la delecin de los dos a la teriormente, se ha confirmado que la cantidad de
vez tiene consecuencias letales. Los mutantes Ras2 Sir2 en el DNAr sirve para predecir la longevidad,
no son capaces de crecer sobre una fuente de car- de modo que las cepas con una delecin en SIR2
bono no fermentable. tienen una vida ms corta que las salvajes, mientras
Los genes RAS estn implicados en la longevidad que las cepas con una copia extra de este gen pre-
de S. cerevisiae, pero presentan un comportamiento sentan una longevidad mucho mayor.
diferente cada uno de ellos. As, la sobreexpresin Hasta hace poco tiempo el modo de actuacin,
de RAS1 no tiene efecto sobre la vida de la levadu- as como el papel bioqumico de Sir2 han perma-
ra, mientras que su delecin la aumenta en aproxi- necido ocultos. Las primeras observaciones mos-
madamente un 30%. La sobreexpresin de RAS2 no trando que una sobreexpresin de Sir2 causaba
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J.L. Quiles Morales | J.J. Ochoa Herrera
la deacetilacin global de histonas indujo a pen- de los ms activos y crea defectos en el comporta-
sar que esta protena era una histona deacetilasa. miento y la fisiologa de la alimentacin. Tales de-
Sin embargo, hoy se sabe que su principal activi- fectos reducen la ingesta de alimento: se tratara de
dad es como ADP ribosil transferasa NAD depen- algo as como de un proceso de restriccin ener-
diente, si bien esta funcin sirve en efecto para gtica. Estos genes son capaces de extender la vida
activar una potente actividad histona deacetilasa del nematodo en un 50%.
al parecer de gran importancia en el proceso de
silenciado.
8.3. Estudios en
Drosophila melanogaster
8.2. Estudios en
Caenorhabditis elegans Estudios sobre mutaciones gnicas. Muta-
ciones en genes especficos tambin pueden au-
Se han descrito tres mecanismos genticos que mentar la longevidad en la mosca de la fruta al igual
controlan el grado de envejecimiento en este ne- que ocurre en C. elegans y S. cerevisiae. As, una mu-
matodo. tacin en el gen mth o methuselah (matusaln) au-
El primer mecanismo implica a genes que menta la vida de estas moscas en aproximadamen-
afectan la ruta por la cual se detiene el desarrollo te un 35%. Por tanto, en el fenotipo salvaje, este
cuando las condiciones ambientales no son las ade- gen lo que hace es acortar la vida. Sin embargo, los
cuadas. En estas condiciones se forman larvas re- individuos sin el gen mth mueren antes de llegar a
sistentes (dauer) y ocurre, por ejemplo, cuando se la vida adulta, lo que sugiere que dicho gen tiene un
reduce el aporte de nutrientes o un exceso de po- importante papel durante el desarrollo.
blacin. Estas larvas, ms pequeas que las norma- Los mutantes mth son resistentes a diferentes ti-
les, se encuentran en una especie de letargo en el pos de estrs tales como el ayuno, las altas tem-
que no comen. Su formacin tiene lugar por expo- peraturas y el paraquat (un generador de radicales
sicin a una determinada feromona (cuando la ra- libres). Este gen codifica para un receptor de mem-
tio entre esta feromona y la cantidad de comida brana acoplado a una protena G, lo que sugiere que
disponible aumenta hasta un punto concreto). es una ruta de sealizacin celular la que regula la
Los genes Age-1, daf-2 y spe-26 son genes muta- longevidad y la resistencia al estrs en este animal.
dos en el sistema dauer. Estos genes afectan al de- Otra mutacin de un gen individual da lugar a
sarrollo mediante la formacin del estado de laten- un aumento de casi el doble en la vida media de
cia en el estado L2 del desarrollo larvario y como la Drosophila adulta sin alterar su fertilidad y acti-
consecuencia dan lugar a individuos ms longe- vidad fsica. Se trata del gen Indy (Im not dead yet:
vos en su estado posdauer. Los genes menciona- Todava no estoy muerto), que tiene su homo-
dos controlan la situacin mediante una cascada loga en mamferos en una protena de membrana
de sealizacin similar a la de la insulina, la cual a con funcin de cotransportador implicada en el
su vez regula la actividad del factor de transcrip- transporte de intermediarios del ciclo de Krebs.
cin daf-16. Se piensa que la mutacin en el gen Indy puede ge-
El segundo mecanismo est formado por nerar un estado metablico similar al de la restric-
los llamados genes reloj (clock-genes), en concreto, cin energtica.
los clk-1, clk-2, clk-3 y gro-1. Si bien su accin es me- Estudios con transgnicos. Numerosos
nos conocida, est claro que afectan al metabolis- estudios han sido realizados en Drosophila median-
mo y que aumentan la longevidad a travs de una te el empleo de transgnicos. stos han permiti-
reduccin en el ritmo vital. Esta caracterstica hace do generar moscas con genes modificados en su
a este mecanismo diferente de los otros dos estu- estructura o nmero. As, partiendo de hiptesis
diados, en los cuales el aumento de la vida se pro- tales como la del estrs oxidativo, se han produ-
duce a tasas metablicas normales. cido mutantes que son capaces de defenderse me-
El tercer mecanismo que extiende la vida jor de este estrs, con el fin de estudiar si esta ma-
en C. elegans se controla a travs de los genes eat, yor capacidad de defensa da lugar a una extensin
que son muy numerosos. El mutante eat-2 es uno de la vida.
1177
Captulo 1.34. Bases biolgicas del envejecimiento
En la lnea acabada de describir, se han disea- ms sanos y, por tanto, menos expuestos a los efec-
do los mutantes sod y cat, a los cuales se les dot tos de la apoptosis.
con tres copias de cada uno de esos genes, que co- Los ratones enanos Snell (Snell dwarf mice)
difican respectivamente para superxido dismuta- presentan una mutacin que altera el desarrollo de
sa y catalasa. Los resultados obtenidos mostraron la hipfisis, evitando la produccin de hormona de
que tales mutantes vivan un 30% ms que los res- crecimiento, tirotropina y prolactina. Estos enanos
pectivos controles salvajes. Se demostr, adems, presentan una longevidad superior en un 25-50%
que para ese aumento de longevidad era necesa- con respecto a los ratones normales, si bien son
ria la manipulacin de ambos genes y no slo de mucho ms pequeos que stos.
uno de ellos.
Otro ejemplo de mutantes transgnicos con alta
capacidad de resistencia al estrs por ayuno, altas
temperaturas y radicales libres son los relaciona- 9. Senescencia
dos con la sobreexpresin de la chaperona hsp70. celular replicativa
Mutantes con 12 copias para este gen son capaces
de vivir entre un 8 y un 12% a temperaturas nor- Como se ha mencionado en el apartado corres-
males cuando previamente se les ha aplicado un li- pondiente, uno de los modelos para estudiar el en-
gero estrs por calor. vejecimiento consiste en el uso de cultivos celula-
res. Tambin se ha comentado la caracterstica que
hace tiles los cultivos celulares para el estudio del
8.4. Estudios en mamferos envejecimiento, su limitada capacidad de dividirse.
Esta limitacin en el nmero de divisiones celula-
Bsicamente, los estudios genticos en mamfe- res se conoce como limite de Hayflick, y en cier-
ros se han limitado al ratn. En ste se ha estudia- to modo lo que indica es que la clula envejece tal
do con profundidad una mutacin que afecta al gen y como lo hace el organismo, ya que la clula se-
que codifica para la protena p66shc. La protena nescente, aunque muestra cambios (tanto funcio-
p66shc pertenece a la familia de las llamadas prote- nales como morfolgicos), sigue estando activa o
nas adaptadoras, las cuales transmiten la seal mi- viva, incluso puede mantenerse aos en este es-
tognica desde los factores de crecimiento extra- tado no proliferativo. Por lo tanto, el envejecimien-
celulares al interior celular. Esta protena contiene to se podra ver, desde este punto de vista, como
los mismos dominios que sus parientes ms cor- la suma de las alteraciones en las clulas individua-
tos (p52shc y p46shc), as como una regin especfi- les del organismo.
ca amino terminal. Al igual que los mencionados Como se ha indicado, las clulas senescentes
parientes, la p66shc puede ser fosforilada en tres permanecen metablicamente activas, pudindo-
tirosinas tras su activacin por factores de cre- se mantener en cultivos celulares por periodos de
cimiento hasta formar complejos estables con la tiempo ms o menos largos (aos en el caso de fi-
protena Grb2, el siguiente componente de la cas- broblastos o semanas en el caso de clulas de en-
cada mitognica. dotelio vascular). Al parecer, este tiempo guarda
La mutacin de la p66shc aumenta de forma signi- relacin con la frecuencia apopttica de cada ti-
ficativa la resistencia al estrs oxidativo en los ra- po celular, ya que la muerte celular es su desti-
tones que la poseen, adems de dar lugar a un in- no final.
cremento en la longevidad de aproximadamente La principal caracterstica de las clulas senes-
un 30%. No est claro cul es el mecanismo a tra- centes es su incapacidad para responder a estmu-
vs del cual la p66shc ejerce sus efectos. Una posibi- los mitticos, aunque tambin presentan numero-
lidad es que en el tipo salvaje la prdida de clulas sas alteraciones en su morfologa y funciones. Se
como resultado de la apoptosis inducida por estrs han observado incrementos en el tamao celular,
acelere el envejecimiento. Como dicha apoptosis nuclear y lisosomal, una mayor masa mitocondrial,
es bloqueada en los mutantes p66shc, se produce un alteraciones en el citoesqueleto, disminucin de la
aumento de la longevidad. Otra posibilidad es que fluidez de membrana, menor proporcin de migra-
los mutantes sufran menos estrs oxidativo, estn cin, acumulacin de lipofucsina, etc.
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J.L. Quiles Morales | J.J. Ochoa Herrera
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Captulo 1.34. Bases biolgicas del envejecimiento
ms cortos en ciertos tejidos en gente anciana que res y en ninguno de los 50 tejidos somticos es-
en gente joven. Adems, en determinadas enfer- tudiados. Finalmente, mostr actividad en ovarios
medades con un marcado envejecimiento prema- y testculos, aunque no en tumores benignos.
turo (progeria de Hutchinson-Gillford, sndrome Los estudios anteriores han demostrado adems
de Werner y sndrome de Down, p. ej.) se ha de- que la actividad telomerasa est inhibida en tejidos
mostrado la existencia de telmeros ms cortos y/ somticos normales pero se reactiva en situacio-
o un acelerado acortamiento de los mismos. Por nes de cncer, en donde es necesaria la presencia
otro lado, existen las llamadas clulas inmortales. de clulas inmortales para mantener el crecimien-
Las clulas germinales y embrionarias, las clulas to tumoral. En segundo lugar, que la inhibicin de la
eucariotas unicelulares (como el paramecio) y las telomerasa inhibe la capacidad proliferativa de c-
clulas tumorales escapan de este reloj biolgico lulas embrionarias y hematopoyticas y disminuye
gracias a que poseen una estructura capaz de res- la proliferacin celular y/o incrementa la muerte
taurar la secuencia del telmero que les permite celular mediante apoptosis en cultivos celulares de
prolongar la vida de la clula manteniendo su capa- clulas inmortalizadas o cancergenas. Por el con-
cidad para multiplicarse. Esta estructura es la deno- trario, la induccin artificial en la expresin de te-
minada telomerasa. lomerasa previene del acortamiento de telmeros
y la senescencia en fibroblastos humanos, clulas
endoteliales de la retina y otras.
9.2.Telomerasa
La telomerasa es un complejo ribonucleopro- 9.3. Otros factores que hay
teico que acta como una transcriptasa inversa que considerar en la
especializada y que es capaz de adicionar secuen- senescencia replicativa
cias telomricas repetidas sobre el extremo 3 so-
bresaliente (el utilizado como primer por la DNA Existen otros mecanismos no telomricos
polimerasa), permitiendo as adicionar secuencias (aunque en algunos casos asociados a stos) que
telomricas perdidas. Este complejo est consti- tambin inducen senescencia celular (aunque pa-
tuido por al menos tres componentes: la subu- recen ser menos claros que los dependientes de
nidad cataltica, denominada transcriptasa inver- telmeros).
sa telomerasa; una protena, denominada protena As, un gran nmero de protenas ha sido asocia-
1 asociada a la telomerasa; y la subunidad de RNA do a los telmeros, mostrando diversos estudios
telomerasa, constituida en humanos por 445 nu- su importancia en el mantenimiento de la integri-
cletidos con una secuencia de 11 nucletidos re- dad de los mismos. Por otra parte, si bien la longi-
petidos y codificados para la secuencia repetida de tud del telmero es importante, tanto o ms lo es
los telmeros. Aunque la protena 1 asociada a la su estructura, por ejemplo, se ha observado la for-
telomerasa no parece regular la actividad de la en- macin de una especie de bucle o lazo al final del
zima, s parece presentar una importante funcin telmero que protege el extremo 3 sobresaliente
en el anclaje de la subunidad cataltica y el RNA de de la degradacin y adems parece limitar el acce-
la telomerasa. so al telmero por parte de la telomerasa. Existen
Existe un gran nmero de estudios, tanto in vi- ciertas protenas reguladoras o puntos de control
tro como in vivo, que soportan la hiptesis de que senescentes. En este sentido, se ha observado que
la activacin o inhibicin de las telomerasas da lu- la telomerasa es incapaz de prevenir la entrada en
gar en la clula a distintas vas de inmortalizacin o la senescencia replicativa inducida por disfunciona-
senescencia. En primer lugar, estudios sobre la acti- lidad en los telmeros (bien por acortamiento o
vidad de esta enzima en cultivos celulares y tejidos por alteraciones estructurales en los mismos) de
humanos mostraron que estaba presente en prc- algunas clulas endoteliales humanas salvo que se
ticamente el total de las poblaciones de clulas in- suprima la expresin de la protena p16, una pro-
mortales estudiadas y en ninguna de las poblacio- tena supresora tumoral.
nes de clulas normales. Asimismo, era activa en A lo anteriormente comentado se une el hecho
90 de 101 biopsias de 12 tipos diferentes de tumo- de que la respuesta senescente por disfuncin te-
1180
J.L. Quiles Morales | J.J. Ochoa Herrera
lomrica requiere intactas las vas del p53 y pRb, 9.4. Senescencia replicativa,
ambas consideradas protenas supresoras de tu- envejecimiento y cncer
mores. p53 y pRb son reguladores crticos en las
vas de parada del ciclo celular o apoptosis. Muta- Segn lo visto hasta ahora, la respuesta senes-
ciones en sus vas pueden dar lugar a que la clu- cente celular es bastante compleja. Implica cese en
la no responda correctamente a las seales que in- la proliferacin, prdida o alteracin en el material
dican inhibicin proliferativa cuando los telmeros gentico, activacin de genes senescentes y desac-
comienzan a ser demasiado cortos o no funciona- tivacin de genes de longevidad, acumulacin de
les. Adems, se ha observado que estas protenas productos de desecho, etc.
inhiben la actividad telomerasa. Una pregunta que queda por responder es: c-
La mayora de las clulas responde frente a la mo pueden contribuir las clulas en senescencia re-
disfuncionalidad telomrica mediante su entrada plicativa al proceso de envejecimiento del organis-
en el estado de senescencia replicativa, para lo cual mo? Para contestar a esta pregunta sera necesario
se requieren intactas las vas del p53 y de pRb. En considerar dos aspectos de gran importancia: prime-
algunas ocasiones, se observan alteraciones en los ro que las clulas senescentes presentan un patrn
puntos de control de este estado senescente. As, de comportamiento y expresin gnica alterado con
cuando aparecen mutaciones a este nivel, el p53 respecto a las clulas en divisin. En segundo lugar,
asegura la muerte de estas clulas senescentes por se ha observado su acumulacin con la edad. As, la
apoptosis, lo cual constituye una segunda respues- contribucin de la senescencia replicativa al enveje-
ta celular frente a la disfuncin telomrica (ver Ca- cimiento podra encontrarse en el fenotipo resultan-
ptulo 1.32). te de esta parada en el ciclo celular y en la acumula-
Una tercera opcin, la cual est condicionada cin de clulas en estado de senescencia.
por la inactivacin de las vas anteriormente cita- El fenotipo senescente celular lleva asociados
das (p53 y pRb), es un mayor acortamiento de los cambios funcionales en la clula y, por tanto, en
telmeros, por debajo del lmite de Hayflick, en- sus patrones secretores. Estos cambios, unidos a la
trando entonces la clula en un estado de gran acumulacin de clulas que los presentan, pueden
inestabilidad genmica denominado crisis. Las influenciar de diversas maneras en la funcionalidad
clulas en crisis intentan proliferar, y aunque en e integridad de los tejidos. A esto hay que aadir
la mayora de los casos la clula muere debido a el hecho de que un nmero limitado de divisiones
que tanto el acortamiento de los telmeros co- podra alterar la funcin del tejido en los ltimos
mo la inestabilidad del DNA son bastante graves, compases de la vida.
en algunas ocasiones las clulas son capaces de en- Son varios los vnculos que se han sugerido en-
contrar vas que les permiten estabilizar sus tel- tre senescencia replicativa in vitro y envejecimien-
meros. Una de estas vas consiste en la expresin to in vivo. Entre stos se encuentran la observacin
de telomerasas o recombinaciones homlogas que de que la vida media in vitro de clulas provenien-
permiten mantener o elongar los telmeros. En es- tes de diversas especies de mamferos se correla-
te caso, se mantiene la capacidad de proliferacin ciona con sus vidas medias in vivo. Adems, est el
indefinida, si bien existe una alta probabilidad de hecho de que clulas provenientes de individuos
transformacin maligna. que presentan desrdenes asociados a un enveje-
As, las consecuencias de la disfuncin telomri- cimiento prematuro (sndrome de Werner, proge-
ca podran ser tres: la senescencia, la muerte celu- ria y sndrome de Down) tienen una vida media in
lar y la inestabilidad genmica. La inestabilidad ge- vitro menor que las clulas procedentes de indivi-
nmica predispone claramente a las clulas hacia duos normales. Tambin se ha observado que ra-
un fenotipo maligno, por lo que la senescencia y tones que han sido genticamente manipulados
la muerte celular se consideraran como una res- para perder su actividad telomerasa muestran una
puesta supresora del tumor que previene la proli- disminucin en su vida media, as como una reduc-
feracin o supervivencia de clulas con riesgo de cin en su capacidad para responder a diversos ti-
desarrollar inestabilidad genmica. La Figura 10 pos de estrs.
muestra de manera esquemtica un resumen de lo Otra posible pregunta sera: por qu las clu-
comentado en todo este apartado. las entran en senescencia? La senescencia se ve
1181
Captulo 1.34. Bases biolgicas del envejecimiento
como un mecanismo evolutivo para disminuir la Para finalizar, hay que indicar que, al igual que
aparicin de cncer. Al mismo tiempo, se ha co- ocurre con la mayora de las teoras que intentan
mentado que la senescencia replicativa tambin explicar el envejecimiento, la teora de los telme-
contribuye al envejecimiento. Esto claramente ros presenta numerosas lagunas. As, la senescencia
constituye un ejemplo de pleiotropa antagonis- replicativa se basa en la incapacidad de proliferar,
ta que podra entrar dentro de la teora evolutiva pero no todos los sistemas del organismo presen-
del envejecimiento. As, la parada del ciclo celular tan una alta tasa de turnover celular. De este modo,
por senescencia podra ser un aspecto seleccio- la senescencia replicativa es ms aplicable a aque-
nado para evitar la aparicin de tumores durante llos sistemas que muestran una alta proporcin de
la juventud. Sin embargo, el fenotipo alterado de divisin celular y que, por lo tanto, podran verse
estas clulas sera el aspecto negativo, que, si bien limitados por este estado celular. Ahora bien, en-
pasara desapercibido en organismos jvenes, de- tre estos sistemas se encuentran algunos de los
bido al bajo o nulo nmero de clulas senescen- ms importantes involucrados en el envejecimien-
tes, sera notable en la vejez, por la acumulacin to, tales como el sistema inmune, el hematopoyti-
de las mismas. Tambin este incremento contri- co, piel, sistemas de reparacin de tejidos y clulas,
buira a la mayor proporcin de cncer asociada etc. Incluso, clulas de vital importancia sin capaci-
a la edad (Figura 3). dad de replicacin como las neuronas, dependen
1182
J.L. Quiles Morales | J.J. Ochoa Herrera
en parte de clulas que s se dividen, como son los de restriccin energtica y en la suplementacin
astrocitos. con sustancias antioxidantes. Ms recientemente,
se han realizado estudios encaminados a estudiar
el papel de la grasa de la dieta desde el punto de
vista del estrs oxidativo como terapia antienve-
10.Terapias jecimiento (ver Captuo 3.14).
antienvejecimiento
El envejecimiento como proceso presenta un 10.1.1. Restriccin energtica
grado de variabilidad individual muy alto. As, por
ejemplo, cuando hay predisposicin gentica para El papel de la restriccin energtica o, lo que
sufrir una patologa relacionada con la edad, como es lo mismo, de la limitacin de la ingesta de ali-
ocurre en el caso de individuos portadores de dos mentos, fue descrito por primera vez en 1935
copias del alelo -4 para el gen de la apolipopro- por McCay et al. Desde entonces, se ha descri-
tena E, lo que les confiere mayor predisposicin a to que la restriccin energtica aumenta la vida
sufrir Alzheimer, slo se produce un pequeo au- media en un amplio rango de especies y en roe-
mento en la probabilidad de sufrir demencia. Esto dores, adems, disminuye la velocidad con que
plantea el hecho de que un determinado grado de aparecen determinadas enfermedades relaciona-
envejecimiento o la aparicin de una patologa aso- das con la edad. Este efecto se lleva a cabo a tra-
ciada al mismo tiene lugar como consecuencia de vs de una reduccin en el estrs oxidativo. Esto
la interaccin entre genes y hbitos de vida. se sustenta, entre otras cosas, en la observacin
Anteriormente ya se ha comentado la estima- de que ratones a los que se restringe la energa
cin en un 25% del peso relativo que la carga gen- de la dieta generan un menor estrs oxidativo
tica tiene sobre la duracin de la vida. Esto significa, que sus homlogos alimentados ad libitum, pro-
por tanto, que el 75% de la responsabilidad recae duciendo adems un menor ndice de oxidacin
sobre variables relacionadas con los hbitos de vi- de lpidos, protenas y DNA.
da, tales como la nutricin y ejercicio fsico, adems La restriccin energtica adems previene
de factores ambientales propios del lugar donde se muchos de los cambios que tienen lugar a nivel
vive, la sanidad, conflictos sociales, etc. de expresin gnica durante el envejecimiento,
El hecho de que los hbitos de vida y el ambien- entre los que se incluyen la elevacin en la ex-
te puedan influir de modo tan determinante en el presin de las protenas de shock trmico y la
proceso del envejecimiento ha dado lugar a la bs- atenuacin de la expresin de la protena indu-
queda de sustancias que retrasen su aparicin o cida por estrs Hsp70. La restriccin energtica
que aumenten la duracin de la vida. Para referir- podra ser una potente arma teraputica para lu-
se a estas sustancias se ha acuado el trmino de char contra el envejecimiento, ya que, en princi-
geroprotectores, es decir, sustancias que defien- pio, cumple con los requisitos exigibles de efec-
den del envejecimiento. stas deben ser distingui- tividad frente a la reduccin del estrs oxidativo
das de los frmacos empleados en geriatra, que y al retardo del envejecimiento y de las enfer-
son prescritos a las personas ancianas para tratar medades asociadas al mismo. No obstante, la po-
sus dolencias, mientras que los otras deben ser to- sible aplicacin de la restriccin energtica co-
mados, durante la vida joven o adulta, de un modo mo terapia antienvejecimiento en la poblacin
ms bien preventivo. humana acarrea tales dificultades ticas y de ti-
po prctico que hacen prcticamente inviable su
puesta en marcha.
10.1. La nutricin como terapia
antienvejecimiento
10.1.2. Antioxidantes
Desde hace mucho tiempo se ha relaciona-
do la nutricin con el envejecimiento. Esta rela- Como se ha puesto de manifiesto en los puntos
cin se ha centrado bsicamente en los estudios anteriores, el estrs oxidativo desempea un pa-
1183
Captulo 1.34. Bases biolgicas del envejecimiento
pel muy significativo en el proceso global del en- rida de forma mayoritaria. De este modo, si un in-
vejecimiento y, por tanto, la suplementacin con dividuo ingiere mayoritariamente grasa de origen
antioxidantes podra ser de utilidad como posible animal, sus membranas sern ms ricas en cidos
terapia antienvejecimiento. Entre los primeros es- grasos saturados que las de otro individuo cuya
tudios, cabe destacar los de Miquel y Ecnomos fuente grasa mayoritaria sea de origen vegetal.
en relacin a la capacidad del carboxilato de tia- Por otro lado, se han descrito de forma contun-
zolidina de aumentar la vitalidad y prolongar la vi- dente cmo se producen adaptaciones del sistema
da media en ratones. Posteriormente, Furukawa et de transporte electrnico mitocondrial con rela-
al. mostraron el papel protector de la administra- cin al tipo de grasa de la dieta, con mayor o me-
cin oral de glutatin frente al declive de la fun- nor repercusin sobre los diversos complejos del
cin inmune asociada al envejecimiento. Muchos sistema. Adems, el estrs oxidativo est relaciona-
otros antioxidantes han sido probados en rela- do con la composicin lipdica de las membranas
cin con el envejecimiento, con resultados ms o biolgicas, de modo que una fuente grasa poliin-
menos positivos. Entre dichos antioxidantes cabe saturada (aceite de girasol, p. ej.) generar mem-
destacar las vitaminas E y C, el coenzima Q, ex- branas ms susceptibles al dao oxidativo que una
tractos herbales ricos en flavonoides y polifenoles, fuente saturada (grasa animal) o monoinsaturada
y otros. Si bien los resultados obtenidos con estos (aceite de oliva), lo cual ha sido ampliamente de-
antioxidantes han sido exitosos en cuanto a la ate- mostrado en numerosas situaciones fisiolgicas y
nuacin del estrs oxidativo mediado por la edad patolgicas y empleando numerosos modelos ani-
o por enfermedades asociadas a la misma, han te- males y humanos.
nido poco o ningn xito con relacin al aumen- Los resultados obtenidos en este campo apun-
to de la longevidad. tan las siguientes conclusiones: el envejecimiento,
Tal vez para tener un mayor xito con la terapia entendido como un proceso endgeno y progre-
basada en antioxidantes se debera profundizar en sivo, da lugar a lo largo de la vida a alteraciones
el conocimiento de las propiedades farmacolgicas en la mitocondria y componentes de la misma co-
de las sustancias empleadas, sobre todo en lo con- mo el DNAmt (alteraciones que tienen un eleva-
cerniente a la absorcin, distribucin tisular y me- do componente oxidativo). Estas alteraciones de-
tabolismo de las mismas. Adems, no se debe olvi- terioran la estructura y funcin mitocondriales, y
dar el papel que las ROS tienen en la sealizacin dependiendo de la capacidad del tejido en concre-
celular, de modo que la dosis de antioxidante debe to para reparar el dao o eliminar la clula altera-
ser muy bien ajustada para evitar cambios en el es- da, la funcin tisular se ver afectada en mayor o
tado redox que pudieran alterar la funcin celular. menor grado.
Los problemas anteriores estn siendo soluciona- As, los tejidos con capacidad regenerativa como
dos en parte mediante el uso de una nueva genera- el hgado parecen ser capaces de tamponar el dao
cin de sustancias antioxidantes sintticas, mimti- ocasionado, tal y como sugiere la ausencia de pr-
cos de la superxido dismutasa y la catalasa. Estas dida de funcin mitocondrial en trminos de acti-
sustancias estn siendo ensayadas con cierto xito, vidad citocromo oxidasa. Sin embargo, se produce
habindose mostrado efectivas en el aumento de la una prdida de funcin en tejidos posmitticos co-
longevidad en ratones y C. elegans. mo el msculo esqueltico o el corazn, sin capaci-
dad para reemplazar clulas y probablemente con
un sistema de reparacin de dao menos efectivo
10.1.3. cidos grasos de la dieta (existen diferencias entre hgado y corazn en re-
lacin con el sistema de reparacin de DNAmt).
El tipo de grasa de la dieta condiciona de mane- Esta prdida de funcin se refleja en el descenso
ra importante numerosos parmetros bioqumicos brusco de la actividad citocromo c oxidasa, lo que
en la membrana mitocondrial. La importancia del da lugar a un desacoplamiento de la CTEmt, con la
tipo de cidos grasos de la dieta reside en el hecho consiguiente ineficacia bioenergtica y el aumento
de que la membrana mitocondrial (y, en general, to- en la produccin de ROS.
das las membranas biolgicas) es capaz de adaptar Las mitocondrias de los tejidos posmitticos
la composicin de sus fosfolpidos a la grasa inge- tratan de atenuar la situacin desfavorable median-
1184
J.L. Quiles Morales | J.J. Ochoa Herrera
1185
Captulo 1.34. Bases biolgicas del envejecimiento
circadiana de los ritmos fisiolgicos tiene con res- da media, s han mostrado aumentos importantes
pecto a la longevidad. Adems, se ha visto que cuan- en la vida mxima de los roedores cuando su dieta
do se extirpa la glndula pineal a animales de labora- fue suplementada con succinato sdico, as como un
torio se reduce la vida de los mismos, mientras que descenso en la aparicin de tumores espontneos.
la suplementacin con melatonina alarga la vida me-
dia y mxima en roedores.Tambin el descubrimien-
to de la capacidad antioxidante de la melatonina jue- 10.4.2. Frmacos contra la diabetes
ga a favor de su aplicacin como geroprotector, as
como la observacin de que reduce ligeramente la Se trata de sustancias del grupo de las biguanidas
temperatura corporal de los animales. tales como fenformina, buformina y metformina. s-
No obstante lo anterior, hay controversia en re- tas, junto a sus efectos hipoglucemiantes, poseen la
lacin a la aparicin de diversos tipos de tumor capacidad de mejorar la utilizacin tisular de glucosa,
tras el uso continuado de melatonina, si bien diver- de reducir la utilizacin de cidos grasos libres como
sos estudios apuntan la capacidad antitumoral de sustrato energtico, de inhibir la gluconeognesis, de
esta sustancia. En cualquier caso, estos resultados reducir los niveles sricos de triglicridos, colesterol
impiden el uso generalizado de melatonina en la te- e insulina, y de reducir el peso corporal en animales
rapia frente al envejecimiento. de experimentacin y humanos. Dichas propiedades,
junto a su capacidad para disminuir la inmunodepre-
sin metablica, han servido como base para sugerir
10.3. Ejercicio fsico su uso como geroprotectores. As, en experimentos
con animales, los medicamentos contra la diabetes
Los beneficios que reporta la prctica de ejerci- han conseguido aumentar la vida media y mxima de
cio fsico y en general una actividad fsica adecuada roedores hasta en un 26% y reducir la aparicin es-
han sido ampliamente documentados. De este mo- pontnea de tumores. No obstante, an no se han
do, la prctica de ejercicio en s podra ser conside- realizado experimentos en humanos.
rada como una terapia antienvejecimiento en tanto
en cuanto se consiga mantener dentro de una nor-
malidad fisiolgica parmetros cardiovasculares, 10.4.3. Inmunomoduladores
antropomtricos, oxidativos, inmunolgicos, etc.,
cuyo desajuste segn todos los indicios contribuye Las disfunciones del sistema inmune con la
a la aparicin ms o menos temprana del fenotipo edad dan lugar a un descenso en la capacidad de
de envejecimiento. defensa frente a las infecciones y a un aumento
del riesgo de sufrir tumores, as como enfermeda-
des autoinmunes. En un intento de paliar las men-
10.4. Otras sustancias cionadas disfunciones, se han llegado a implantar,
en ratones viejos, linfocitos y timo o preparacio-
10.4.1. cido succnico nes de timo.
En una serie de investigaciones se ha compro-
Durante el envejecimiento tiene lugar una pr- bado que diversas preparaciones a base de po-
dida de eficacia energtica a nivel mitocondrial, de lipptidos procedentes del timo de animales j-
modo que entre otros eventos tiene lugar un im- venes aumentan la vida en ratones y ratas. Se
portante descenso en los niveles de oxidacin de necesitan, no obstante, futuros estudios que faci-
succinato, como consecuencia de la cada en la ac- liten la aplicacin clnica de estas sustancias como
tividad de la succinato deshidrogenasa. Dado que el geroprotectores.
mantenimiento de la funcionalidad celular es impor-
tante para posponer, en la medida de lo posible, la
aparicin del fenotipo del envejecimiento, una hip- 10.4.4. Enteroabsorbentes
tesis de trabajo podra ser la suplementacin con
succinato. As, diversos estudios en ratas, si bien Se han publicado diversos artculos en los que
mostraron poco efecto a nivel de aumento de la vi- se muestra la capacidad que tienen diversos ente-
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Captulo 1.34. Bases biolgicas del envejecimiento
11. Resumen
El envejecimiento es un declive endgeno rutas que parecen regular ciertos aspectos del
y progresivo en la eficacia de los procesos envejecimiento, as como diversas mutaciones
fisiolgicos tras la fase reproductora de la vida en estos genes que modifican la longevidad en
comn a todos los organismos multicelulares. Su modelos experimentales.
importancia radica tanto en el elevado porcentaje
de personas mayores de 65 aos como en el La senescencia replicativa conduce a la teora de
elevado nmero de enfermedades asociadas. La los telmeros. Dicha teora implica que la clula
vida mxima es la edad a la que el individuo ms pierde su capacidad de multiplicacin conforme
longevo de una especie determinada ha llegado se acortan dichas estructuras cromosmicas. La
(110-120 aos en humanos). La vida media o telomerasa, presente en clulas que no pierden
expectativa de vida es aquella a la cual el 50% la capacidad de replicacin, alarga los telmeros.
de una especie determinada sobrevive (unos 75 La senescencia replicativa parece tener gran
aos en el ser humano, en la actualidad). importancia en la prevencin del cncer, pero
evolutivamente conduce a envejecimiento en
El envejecimiento conlleva cambios psicolgicos las etapas adultas de la vida.
y fisiolgicos, graduales y progresivos, que no
ocurren siempre a la misma velocidad y son Los hbitos de vida y el ambiente influyen
muy variables entre individuos. Estos cambios en el envejecimiento. Por esto, se buscan
ocurren a nivel de clulas, tejidos y rganos sustancias que retrasen su aparicin o que
corporales. El envejecimiento se estudia en aumenten la duracin de la vida. Se trata de
modelos experimentales como la levadura S. geroprotectores, entre los que se hallan
cerevisiae, el nematodo C. elegans, la mosca de nutrientes, hormonas y frmacos.
la fruta D. melanogaster, el ratn M. musculus y
la rata R. norvegicus. Se deben conocer estos
modelos en profundidad para interpretar de
forma correcta los experimentos realizados y
su posible extrapolacin a humanos.
1188
J.L. Quiles Morales | J.J. Ochoa Herrera
12. Bibliografa
Beckman KB, Ames BN. The Free Radical Theory of Aging Kirkwood TBL, Austad SN. Why do we age? Nature 2000; 408:
Matures. Physiological Reviews 1998; 78: 547-81. 233-8.
Interesante artculo que describe con detalle los aspectos de Artculo inicial del especial de la revista Nature, que muestra de
mayor inters en la teora de los radicales libres en el enveje- modo conciso los conocimientos existentes sobre el envejeci-
cimiento. miento y que despus se desarrollarn en los diversos artculos
de este nmero especial.
Campisi J, Kim S, Lim C, Rubio M. Cellular senescence, cancer
and aging: the telomere connection. Experimental Gerontology Kirkwood TBL. Evolution of ageing. Mechanisms of Ageing and
2001; 36: 1619-37. Development 2002; 123: 737-45.
Artculo que muestra de un modo claro y conciso cmo la Artculo que muestra, de un modo conciso, la evolucin de los
senescencia replicativa puede afectar al desarrollo del cncer y estudios sobre el envejecimiento y, por lo tanto, de los cono-
al proceso de envejecimiento del organismo. cimientos existentes sobre este proceso.
Cutler RG, Rodrguez H (eds.). Critical Reviews of Oxidative Mahan LK, Stump SE (eds.). Krauses Food, Nutrition and Diet
Stress and Aging: Advances in Basic Science, Diagnostics and Therapy, 11th ed. Saunders. Philadelphia, Pennsylvania, 2004.
Intervention. Ed. World Scientific. New Jersey, 2003. Libro de conocimientos generales sobre Nutricin, con el cor-
Aunque en ingls, este libro es de gran inters para profundi- respondiente apartado de nutricin en edad avanzada.
zar en el conocimiento de cmo el estrs oxidativo afecta al
proceso de envejecimiento desde diversos puntos de vista. Mataix J (ed.). Nutricin y alimentacin humana. Ed. Ergon.
Madrid, 2002.
De Pinho RA. The age of cancer. Nature 2000; 408: 248-53. Libro de conocimientos generales sobre Nutricin tanto en
Interesante artculo que muestra cmo diversos tipos de situaciones fisiolgicas, como, por ejemplo, en la edad avanzada,
cncer incrementan su aparicin conforme avanza la edad. como patolgicas. Tambin contiene informacin sobre las alte-
Forma parte de un especial de la revista Nature sobre el raciones que tienen lugar para el desarrollo de las patologas o
envejecimiento. las alteraciones fisiolgicas en diversos estadios de la vida, como
la gestacin, el envejecimiento, etc.
Finkel T, Holbrook NJ. Oxidants, oxidative stress and the
biology of ageing. Nature 2000; 408: 239-47. Mataix J, Ochoa JJ, Quiles JL. Olive oil, dietary fat and ageing,
Al igual que el anterior, este artculo forma parte del especial de a mitochondrial approach. Grasas y aceites 2004; 55: 84-91.
Nature sobre el envejecimiento, aunque centrado en el papel Interesante artculo que muestra un abordaje novedoso del pro-
llevado a cabo por el estrs oxidativo y cmo ste puede afectar ceso del envejecimiento, consistente en cmo este proceso puede
a las funciones del organismo durante este proceso. ser modulado mediante la manipulacin de la grasa alimentaria.
Guarente L, Kenyon C. Genetic pathways that regulate ageing Morin GB. Telomere control of replicative lifespan.
in model organisms. Nature 2000; 408: 255-62. Experimental Gerontology 1997; 32: 375-82.
Otro artculo del especial de la revista Nature, centrado en la Este artculo muestra de modo claro los aspectos ms relevan-
revisin de diversos estudios que muestran cmo vas genticas tes del control que los telmeros ejercen sobre el arresto de la
de gran inters se ven alteradas durante el proceso de enve- proliferacin celular.
jecimiento.
Quiles JL, Ochoa JJ, Huertas JR, Mataix J. Aspectos mitocondriales
Halliwell B, Gutteridge JMC. Free Radicals in Biology and del envejecimiento. Papel del tipo de grasa de la dieta y el estrs
Medicine, 3rd ed. Oxford University Press. Oxford, 1999. oxidativo. Endocrinologa y nutricin 2004; 51: 107-20.
Libro que se centra en el estudio del efecto del estrs oxidativo Artculo en espaol que muestra de un modo claro y conciso los
en la enfermedad, con un apartado relacionado con el enveje- aspectos ms importantes acerca del papel llevado a cabo por la
cimiento. mitocondria en el proceso de envejecimiento.
1189