Curr Top Microbiol Immunol . Autor manuscrito; disponible en PMC 2010 15 Jul.

PMCID: PMC2904604
Publicado en forma editada final como: NIHMSID: NIHMS217220
Curr Top Microbiol Immunol. 2009; 333: 369-393.
doi: 10.1007 / 978-3-540-92165-3_18

Las vacunas basadas en microagujas

Mark R. Prausnitz , John A. Mikszta , Michel Cormier y Alexander K. Andrianov
Mark R. Prausnitz, Facultad de Ingeniera Qumica y Biomolecular del Instituto de Tecnologa de Georgia, 311 Ferst Drive, Atlanta, GA
30332 hasta 0.100, Tel: (404) 894 hasta 5135, Fax: (404) 894 a 2291, prausnitz @ gatech.edu ;
Informacin colaborador .

Aviso de copyright y exencin de responsabilidad

Versin editada definitiva del editor de este artculo est disponible en Curr Top Microbiol Immunol
Ver otros artculos en PMC que citar el artculo publicado.

Abstracto Ir:

La amenaza de una pandemia de gripe y otras necesidades de salud pblica que motiva el desarrollo de
mejores sistemas de administracin de vacunas. Para abordar esta necesidad, las microagujas se han
desarrollado en forma de agujas a escala micromtrica fabricadas usando mtodos de fabricacin de bajo
costo que administrar la vacuna en la piel usando un dispositivo simple que puede ser adecuado para la
autoadministracin. Entrega utilizando microagujas macizas o huecas puede conseguirse mediante (i) la
perforacin de la piel y luego la aplicacin de una formulacin de vacuna o parche sobre la piel
permeabilizadas, (ii) recubrimiento o encapsulacin de la vacuna sobre o dentro de microagujas para una
rpida o retardada, disolucin y liberar en la piel y (iii) la inyeccin en la piel usando una jeringa o una bomba
modificada. Amplia experiencia clnica con la viruela, la tuberculosis y otras vacunas ha demostrado que la
administracin de vacunas en la piel usando inyeccin intradrmica convencional es generalmente seguro y
eficaz y con frecuencia provoca las mismas respuestas inmunes a dosis ms bajas en comparacin con la
inyeccin intramuscular. Los experimentos con animales utilizando microagujas han demostrado beneficios
similares. Las microagujas se han utilizado para entregar el virus completo inactivado; trivalente dividida
vacunas de antgeno; y el plsmido de ADN que codifica la hemaglutinina de la gripe a los roedores y
encontraron fuertes respuestas de anticuerpos. Adems, ChimeriVax -JE contra la fiebre amarilla se
administr a los primates no humanos y gener niveles protectores de anticuerpos neutralizantes ms de siete
veces mayor que la administracin subcutnea; Antgeno de superficie de hepatitis B de codificacin de ADN
de plsmido se administr a ratones y gener anticuerpos y respuestas de clulas T al menos tan fuerte como
inyecciones hipodrmicas; antgeno protector recombinante de Baccilus anthracis se administr a conejos y
proporcion una proteccin completa de aerosol letal desafo ntrax de esporas a una dosis menor que la
inyeccin intramuscular; y el plsmido de ADN que codifican cuatro vaccinia genes del virus se administr a
ratones en combinacin con electroporacin generan anticuerpos neutralizantes que aparentemente incluan
tanto respuestas Th1 y Th2. Dosis ahorradores con microagujas se estudi especficamente en ratones con la
vacuna ovoalbmina modelo. A la dosis baja (1 g), los ttulos de anticuerpos especficos de microagujas eran
un orden de magnitud mayor que la inyeccin subcutnea y dos rdenes de magnitud mayor que la inyeccin
intramuscular. En dosis ms altas, las respuestas de anticuerpos aumentaron para todos los mtodos de
entrega. En los niveles ms altos (20-80 g), la va de administracin no tuvo efecto significativo sobre la
respuesta inmune. Respecto a la seguridad, no hay infecciones u otros eventos adversos graves se han
observado en ms de 1000 inserciones de microagujas en sujetos humanos y animales. Sangrado
generalmente no se produce para corto microagujas (<1 mm). Muy localizada, suave y con frecuencia se
observa eritema transitorio. Dolor de microagujas ha sido reportado como inexistente a leve, y siempre mucho
menos que un control de la aguja hipodrmica. En general, estos estudios sugieren que las microagujas pueden
proporcionar un mtodo seguro y eficaz para suministrar vacunas con posibles atributos aadidos de requerir
vacunas ms bajas dosis, lo que permite la fabricacin de bajo costo, y que permite la distribucin y
administracin simple.

1. Introduccin Ir:

La amenaza de una pandemia de gripe humana ha aumentado considerablemente en los ltimos aos con la
aparicin del virus de influenza aviar altamente virulentos [ 26 ]. Expertos en gripe de acuerdo en que otra
pandemia de gripe es inevitable y tal vez inminente [ 90 ]. Las vacunas son un componente crtico de la
preparacin para una pandemia de gripe, sin embargo, el desarrollo y suministro de tales vacunas pueden estar
limitadas por una serie de problemas, incluyendo la capacidad de produccin inadecuados [ 90 ].

Los resultados preliminares han identificado los subtipos H2, H5, H6, H7 y H9 de la gripe A como los ms
probable es transmitida a los humanos [ 90 ]. La amplia circulacin actual del virus H5N1 en las poblaciones
aviares crea una oportunidad sin precedentes para prepararse para la siguiente amenaza de pandemia. Sin
embargo, la mayor dificultad en el desarrollo de vacunas eficaces sobre la base de estos virus se deriva del
hecho de que, por razones desconocidas, la hemaglutinina (HA) las protenas de los subtipos de virus de
influenza aviar A no son tan inmunognica como las de los subtipos humanos. Por lo tanto, para lograr el nivel
de proteccin de la inmunidad, la cantidad de HA en vacunas contra la pandemia necesita ser aumentado y es
probable que supere los 15 g presente en las vacunas interpandmicas utilizados actualmente [ 83 ]. Dicho
aumento de la dosis pondr presin adicional sobre la capacidad de produccin, que puede conducir a una
disminucin de la disponibilidad de la vacuna en caso de pandemia.

La necesidad de tecnologas en desarrollo, lo que resultara en la reduccin de la dosis de antgeno requerida

para provocar ttulos de anticuerpos protectores, es evidente. El estudio de estas tecnologas dosis
ahorradores incluye el desarrollo de adyuvantes eficaces y el uso de vas alternativas de administracin de la
vacuna, como intradrmica. La inyeccin intradrmica de la vacuna contra la gripe podra ser una estrategia
antgeno ahorradores altamente deseable. Inyeccin convencional de vacuna no pasa por el sistema
inmunolgico de la piel y proporciona el antgeno en el msculo o sub-cutnea de tejido, donde no hay
poblacin residente apreciable de clulas presentadoras de antgeno. Alternativamente, la administracin del
antgeno a la piel, un espacio anatmico que contiene un gran nmero de clulas de Langerhans epidrmicas y
clulas dendrticas drmicas tiene el potencial para una mayor inmunogenicidad. Se cree que las clulas
dendrticas para inducir respuestas inmunes mediadas por clulas. Sin embargo, tambin se han mostrado para
mejorar la produccin de anticuerpos por las clulas B, lo cual es especialmente importante para las vacunas
contra la influenza [ 43 ]. Estudios recientes en adultos jvenes demostraron que la administracin
intradrmica de un quinto de la dosis intramuscular estndar de la vacuna contra la gripe provocada
inmunogenicidad que era similar o mejor que la provocada por la inyeccin intramuscular [ 9 , 42 ].

La inmunizacin intradrmica, sin embargo, se enfrenta a desafos tcnicos que deben ser abordados con el fin
de administrar de manera efectiva dichas vacunas. El enfoque requiere una formacin especial, ya sea de
personal [ 43 ], que puede ser difcil de lograr en entornos clnicos, o el desarrollo de tecnologas que no
implican el uso de agujas convencionales. Para superar la barrera del estrato crneo y aumentar la
permeabilidad de la piel, diversos enfoques alternativos se han explorado, que incluyen tanto las tcnicas
qumicas y fsicas.

El uso de microagujas, estructuras submilimtricas diseado para perforar la piel y entregar vacunas o
medicamentos en la epidermis o la dermis compartimentos, es una opcin especialmente atractiva para
administracin intradrmica [ 73 ]. Tales microagujas se construyen tpicamente como una combinacin de
vacuna o formulacin de frmaco con un material de soporte, tal como metal o polmero, que proporciona la
resistencia mecnica requerida. Formulaciones de vacunas de estado slido pueden estar en la forma de
recubrimientos o incluso pueden constituir la totalidad del microaguja. Estas formulaciones estn diseadas
para disolver o degradar una vez insertado en la piel. Un enfoque alternativo utiliza microagujas huecas a
travs del cual la formulacin lquida se puede infundir o se inyecta en la piel. Independientemente del diseo,
la geometra de las microagujas se modula para permitir el suministro dirigido del antgeno a la capa de la piel,
rico en clulas de Langerhans, y para proporcionar la base para un potencial de ahorro de antgeno
significativa.

El avance de microagujas para el suministro de vacunas contra la gripe pandmica puede incluir otros
beneficios importantes. En primer lugar, el uso de microagujas que contienen formulaciones de administracin
de vacunas de estado slido puede resultar en una mejora significativamente la vida til de tales sistemas de
administracin debido a la inherentemente mejor estabilidad de formulaciones de protenas de estado slido en
comparacin con sus homlogos de solucin convencional. Como resultado, las distribuciones ms eficientes
y capacidades de accin-viruta, tan necesarios para las vacunas contra la gripe pandmica, se anticipan. En
segundo lugar, matrices de microagujas potencialmente puede ser auto-administrado y dispuesto de forma
segura de, que puede ser crtica en el caso de escasez de personal mdico.

El estado actual de la tecnologa de microagujas, as como su papel potencial en el desarrollo de vacunas

eficaces contra la gripe pandmica, se trata en este captulo.

2. diseos de microagujas y conceptos de entrega Ir:

Cuatro diseos de microagujas diferentes se han desarrollado para la entrega mnimamente invasiva de
vacunas y otros compuestos farmacuticos a la piel, como se discuti en anteriores artculos de revisin [ 12 ,
17 , 19 , 55 , 71 - 75 , 77 , 81 ]. La mayora de los diseos de microagujas se han realizado utilizando
herramientas de fabricacin adaptados de la industria de la microelectrnica o otras tcnicas establecidas que
se prestan a la produccin en masa barata como un solo uso, dispositivo desechable. Materiales de
microagujas son generalmente metales y polmeros que ya estn aprobados por la FDA para la implantacin o
suministro parenteral para otras aplicaciones.

El primer diseo desarrollado implica matrices de cientos de microagujas que sobresalen unos pocos cientos
de micras a partir de un sustrato de base que se han utilizado ya sea para perforar o para raspar agujeros
microscpicos en la capa externa de la piel del estrato crneo, que mide solo 10 a 20 m de espesor, pero
proporciona barrera dominante de la piel para la absorcin percutnea ( Fig. 1 ) [ 13 , 76 ]. Por perforacin
de la piel, la permeabilidad transdrmica se ha aumentado por tanto como cuatro rdenes de magnitud y se
muestra para entregar compuestos que incluyen protenas (por ejemplo, albmina de suero bovino), material
gentico (por ejemplo, oligonucletidos y ADN plasmdico) y partculas de ltex de dimensiones virales en
vitro e in vivo [ 11 , 15 , 20 , 35 , 48 , 51 , 56 , 67 , 69 , 85 , 87 , 95 , 96 ]. Por el raspado de la piel,
protena (por ejemplo, el antgeno recombinante de proteccin de Bacillus anthracis ), el plsmido de ADN
(por ejemplo, antgeno de superficie de codificacin de la hepatitis B) y vivir virus atenuado (por ejemplo,
vector viral que codifican antgenos de la encefalitis japonesa) vacunas han sido entregados a los modelos
animales , como se discute ms adelante [ 23 , 57 , 59 ]. Estos mtodos hacen agujeros a escala micromtrica
en la piel, que son mucho ms grandes que el tamao de sub-unidad, as como vacunas virales, pero no
obstante deben ser lo suficientemente pequeo para evitar problemas de seguridad, lo que es consistente con
la falta de dolor o complicaciones observado en los estudios de sujetos humanos y animales [ 28 , 32 , 41 , 57
].

Higo. 1
Microagujas slido usado ya sea para perforar o para raspar agujeros
microscpicos en la piel. Se muestra de izquierda a derecha:
microagujas de silicio recubierto de platino de medicin de 170 m de
altura (imagen cortesa de James Birchall, universidad de Cardiff);
microagujas metlicas ...

Microagujas slidas tambin se pueden preparar con recubrimientos de vacunas secas ( Fig. 2 ). Estos
recubrimientos se pueden aplicar utilizando condiciones suaves a temperatura ambiente con disolventes
acuosos y excipientes aprobados para administracin parenteral [ 29 , 30 ]. Aunque se muestra a ser estable
durante el almacenamiento durante hasta meses, estos revestimientos pueden disolver de microagujas en la piel
en una escala de tiempo de segundos. Usando este enfoque, varios compuestos modelo, incluyendo las
protenas, el ADN y los virus, se han recubierto y entregado a la piel in vitro; una vacuna modelo,
ovoalbmina (OVA), tambin ha sido entregado a los animales in vivo, como se discute ms adelante [ 18 , 29
- 31 , 37 , 54 , 80 , 92 , 97 ].

Higo. 2
Microagujas slida recubierta con compuestos modelo. De izquierda a
derecha: microagujas de metal que miden 225 m de altura revestido
con aproximadamente (a) 1,4 ng y (b) 19 ng de la ovoalbmina y se ve
desde arriba, mirando desde sus puntas hacia abajo sus ejes ...

En contraste con las microagujas revestidas, que se aplican un recubrimiento de polmero vacuna encapsulada
en un eje de microagujas de metal, las microagujas tambin se han preparado completamente fuera de
polmero con la vacuna encapsulada ( Fig. 3 ). Mediante la optimizacin de diseo, estas microagujas
polimricas pueden hacerse lo suficientemente fuerte como para insertar en la piel. Mediante el uso de
polmeros que se degradan o se disuelven en la piel de forma segura, las microagujas pueden ser insertados en
la piel y dejar en su lugar durante unos pocos minutos, despus de lo cual las agujas y su carga til vacuna se
han disuelto en la piel y slo el respaldo dispositivo permanece para ser desechados (es decir, sin objetos
punzantes de riesgo biolgico). Las cargas se han demostrado hasta 2 g por microaguja con eficiencias de
disolucin de hasta ms de 90% disuelto dentro de la piel y pocos residuos en la superficie de la piel [ 29 , 92
]. Este concepto ha sido demostrado in vitro e in vivo para la administracin de insulina, eritropoyetina y otros
compuestos modelo [ 39 , 40 , 47 , 60 , 68 , 84 ].

Higo. 3
Disolver o degradar microagujas polimricas que encapsulan
compuestos modelo. De izquierda a derecha: la disolucin de
microagujas polimricas que mide 600 m de altura encapsular cortesa
sulforodamina (imagen del Jeong Woo Lee, Georgia Institute ...

Una aproximacin final a la administracin de vacunas implica microagujas huecas ( Fig. 4 ). En este caso, una
o ms agujas huecas se utilizan para fluir una formulacin lquida en la piel. Agujas submilimtricas se han
fabricado usando tcnicas de microfabricacin y el calibre 30 a 34 (Ga) agujas hipodrmicas medicin de 1,0
a 1,5 mm de longitud han sido producidos mediante el escalado hacia abajo mtodos de fabricacin de aguja
convencionales. Un estudio reciente examen de grosor de la piel en los seres humanos ha demostrado que una
profundidad de penetracin de la piel de 1,5 mm es adecuado para administracin intradrmica
independientemente del gnero, edad, origen tnico o ndice de masa corporal [ 45 ]. Microagujas huecas se
han demostrado para infundir o inyectar una variedad de compuestos, incluyendo la insulina, en la piel in vitro,
en animales y en seres humanos, y se han utilizado para suministrar vacunas contra la gripe y el ntrax a los
modelos animales, como veremos a continuacin [ 4 , 22 , 23 , 28 , 52 , 53 , 56 , 58 , 59 , 65 , 82 , 85 , 89 ].

Higo. 4
Microagujas huecas para la inyeccin en la piel. De izquierda a
derecha: metal de aguja hipodrmica que sobresale 1,5 mm desde un
cubo diseado especialmente para administracin intradrmica
(cortesa de imagen de John Mikszta, BD Technologies); microagujas
de metal de medicin ...

La seleccin del mejor diseo de microagujas depende de la aplicacin especfica y un equilibrio de

compensaciones. microagujas huecas ofrecen la capacidad de entregar vacunas lquidas sin reformulacin,
sino que implican el coste aadido y el tamao de acoplamiento con un dispositivo de inyeccin (por ejemplo,
una jeringa), la posible necesidad de personal entrenado para la administracin, y la necesidad de cualquiera
de estabilizar una formulacin lquida durante el almacenamiento o la necesidad de reconstituir la vacuna antes
de la inyeccin. microagujas recubiertas se pueden preparar como un dispositivo de ayuda de venda de
tamao que probablemente puede ser administrado con poco o ningn entrenamiento utilizando una
formulacin slida que puede tener una buena estabilidad durante el almacenamiento, pero es necesario un
trabajo especfico formulacin de la vacuna y pueden requerir un dispositivo para la insercin fiable en el piel.
microagujas polimricas encapsuladas tienen compensaciones similares, con la ventaja aadida de utilizar
agujas que se disuelven en la piel sin producir residuos cortopunzantes mdica. Por ltimo, el tratamiento
previo de la piel con microagujas antes de aplicar, por ejemplo, un parche de vacuna, aunque simple en
principio, se asocia con un riesgo potencial de error del usuario debido al proceso de dos pasos.

3. La vacunacin a travs de la piel Ir:

Las microagujas estn diseados para facilitar la administracin intradrmica de vacunas, que es generalmente
difcil de realizar de una manera altamente reproducible en grandes poblaciones. La nocin de la
administracin de vacunas a travs de la piel ha existido durante muchos siglos. Los antiguos chinos
practicaban el arte posterior conoce como variolizacin en el que virus de la viruela (virus de la viruela)
extrados de pacientes infectados estaba rayado en la piel de personas sanas [ 25 ]. La intencin era inducir
deliberadamente infeccin de la viruela, es de esperar leve, que protegera frente a la infeccin natural
potencialmente ms grave. Aunque son eficaces en muchos casos, la prctica se asocia con una mortalidad
significativa. Ms tarde, el trmino vacuna fue acuado como resultado de la demostracin de Edward
Jenner que se raye la relacionada pero menos virulenta del virus vaccinia (virus de la viruela) en la piel podra
prevenir con eficacia la infeccin por el virus de la viruela [ 25 ]. Incluso hoy en da, la vacunacin contra la
viruela se lleva a cabo mediante la administracin de virus de la vacuna a la piel usando una aguja bifurcada.
Lo que no fue conocido por los antiguos chinos o por Edward Jenner y sus seguidores es el hecho de que la
piel es un muy robusto tejido activador inmunolgico debido, en parte, a la gran concentracin de clulas
presentadoras de antgeno potentes en la piel, en particular la epidermis clulas de Langerhans y clulas
dendrticas drmicas [ 38 , 44 ].

Adems de la viruela, un nmero de otras vacunas han sido administrados a la piel utilizando agujas y jeringas
convencionales de acuerdo con la denominada tcnica de Mantoux [ 91 ]. Este mtodo se lleva a cabo
mediante la insercin de una aguja Ga estndar 26 o 27 en la piel en un ngulo muy poco profunda con el bisel
hacia arriba. La aguja se inserta con mucho cuidado lo suficientemente lejos en la piel para cubrir
completamente el bisel y luego 0,1 ml de fluido se inyecta en la piel, resultando en la formacin de una ppula
levantada. Esta tcnica requiere una amplia formacin y es difcil de lograr de manera reproducible. Adems,
es extremadamente difcil de controlar con precisin la profundidad de inyeccin con esta tcnica ya que la
aguja se inserta en un ngulo que est determinado por el usuario; inyecciones que son depsito demasiado
profunda de la vacuna en el tejido subcutneo (SC) debajo de la piel, mientras que las inyecciones que son
resultado demasiado poco profunda en la fuga de parte de la dosis de la piel durante la inyeccin o despus
de la aguja se retira.

Para abordar el control limitado y la reproducibilidad de estos mtodos existentes de administracin de

vacunas a la piel, de entrega basado en microaguja ha sido desarrollado para proporcionar un medio para ms
precisa y reproducible acceder a la piel de una manera menos invasiva en comparacin con lo que es posible
el uso de agujas estndar y la tcnica de Mantoux. Esta caracterstica podra resultar en la piel convirtindose
en el sitio preferido para la administracin de una variedad de vacunas.

3.1. Vacuna contra la influenza

Con los aos, los mdicos han utilizado el mtodo de Mantoux para intradrmica (ID) de suministro de
vacuna contra la influenza y han mostrado esta ruta para ser eficaces [ 7 , 10 , 14 , 16 , 34 , 36 , 42 ].
Algunos estudios han sugerido que la administracin ID de una dosis baja de vacuna contra la influenza induce
niveles comparables de anticuerpo como intramuscular estndar de inyeccin (IM) de hasta 5 veces ms
antgeno [ 9 , 42 ]. En un reciente estudio de seguimiento, sin embargo, Belshe et al. no observaron tales
beneficios de ahorro de dosis asociados con la entrega por el mtodo de Mantoux [ 10 ]. Los estudios estn
en curso con el fin de determinar si microagujas pueden proporcionar beneficios ms reproducibles para la
administracin ID. Recientes resultados clnicos en sujetos de edad avanzada apoyan la nocin de que la
administracin ID utilizando microagujas induce una respuesta inmune superior en comparacin con IM [ 46 ].

Los estudios preclnicos tambin han apoyado la idea de que las microagujas pueden proporcionar beneficios
a lo largo de inyeccin estndar de mensajera instantnea para la vacuna contra la gripe. Un estudio reciente
examin la entrega de diversos tipos de vacunas contra la gripe usando un acero inoxidable largo 1 mm hueco
34 Ga microaguja en roedores ( Fig. 5 ) [ 4 ]. La administracin ID a base de microaguja se compar con la
inyeccin IM usando una aguja convencional 27 Ga. Se examinaron tres tipos de vacunas de la gripe: (i) todo,
virus inactivados, (ii) vacuna de antgeno trivalente dividida y (iii) un plsmido de ADN que codifica la
hemaglutinina de la gripe (HA). Adems, ambos regmenes de dosis alta y baja se incluyeron para ambas vas
de administracin y para cada vacuna. Los resultados demostraron que la administracin ID a base de
microagujas induce respuestas de anticuerpos especficos de la influenza que son al menos tan fuerte como por
inyeccin IM ( Fig. 5 ) [ 4 ]. El ahorro de dosis tambin fue evidente; en muchos casos las respuestas de
anticuerpos inducidas por la entrega de microagujas permanecieron elevados, mientras que las
correspondientes respuestas provocadas por la inyeccin IM cayeron como la dosis se redujo ( Fig. 5 ) [ 4 ]
Es importante destacar que, los ensayos clnicos recientes han demostrado que a base de microagujas
suministro ID de vacuna contra la influenza induce respuestas inmunes humorales ms fuertes en las personas
mayores, en comparacin con la inyeccin IM [ 46 ].

Higo. 5
La respuesta de anticuerpos a las vacunas de influenza en ratas. Los
datos representan un subconjunto de las originalmente presentadas en
la referencia [ 4 ]. (A) La respuesta de anticuerpos al virus de la gripe
completo, inactivado despus de la inmunizacin con una dosis alta o
baja dosis de vacuna. ...

Estudios adicionales llevados a cabo en el conejillo de indias sin pelo han demostrado que la vacuna de la
gripe trivalente microaguja recubierto puede inducir respuestas primarias de anticuerpos anti-HA de cada
cepa comparable con sus respectivos controles de inyeccin intramuscular [ 50 ]. No hay diferencia
significativa, con respecto a las respuestas de anticuerpos, se observ entre los diversos diseos de matriz de
microagujas utilizados, lo que parece confirmar al menos parcialmente, los resultados obtenidos con OVA.
Tambin sugiere que la longitud de las microagujas, en el m gama 225 a 600, no juega un papel importante en
el establecimiento de una respuesta inmune slida [ 92 ].

3.2. otras vacunas

Como se seal anteriormente, la vacuna contra la viruela histricamente se ha administrado a la piel mediante
escarificacin con una aguja bifurcada. A pesar de la eficacia general del enfoque, la utilizacin del virus
vaccinia vivo hace que la vacuna no aptos para muchas poblaciones (por ejemplo, nios, mujeres
embarazadas, personas inmunodeprimidas / inmunodeprimidos). Adems, la vacunacin a menudo resulta en
una reaccin severa de la piel y una permanente picado de marca en la piel. Varios investigadores estn
explorando vacunas alternativas y mtodos de entrega con el fin de superar estos problemas [ 70 , 93 ].
Hooper et al. recientemente se ha descrito un enfoque utilizando una matriz de microagujas slida incorporado
en un dispositivo para la electroporacin de la piel [ 37 ]. La matriz de microagujas se revisti con el plsmido
se sec el ADN que codifica cuatro genes del virus vaccinia y se aplica a la piel del ratn, seguido por
electroporacin. Los ratones gener una respuesta de anticuerpos neutralizantes que era al menos tan fuerte
como por escarificacin y fueron protegidos de una provocacin nasal letal con virus vaccinia. Adems, tanto
anticuerpos IgG2a IgG1 y fueron inducidos por este mtodo de entrega, lo que sugiere la induccin tanto de
respuestas Th2 [Th1 y 37 ].
El mtodo de puncin de virus vivo en la piel por escarificacin tambin se ha utilizado histricamente con el
virus de la fiebre amarilla [ 62 ]. Ms recientemente, las microagujas se han utilizado para administrar una
atenuada vector del virus de la fiebre amarilla en vivo en primates no humanos [ 23 ]. La vacuna, ChimeriVax
-JE, contiene la fiebre 17D cepa amarilla por ingeniera gentica para codificar protenas estructurales de la
encefalitis japonesa relacionada (JE) virus [ 63 ]. El xito de la entrega est asociado con un bajo nivel de
viremia transitoria resultante de la absorcin del virus por las clulas presentadoras de antgeno husped.
Entrega por tanto microagujas huecas y slidas inducidas viremia que, en general, fue de una mayor frecuencia
y duracin que por inyeccin SC utilizando una aguja estndar ( Tabla 1 ) [ 23 ]. Notablemente, se detectaron
niveles protectores de anticuerpos neutralizantes en los animales tratados por todas las vas, con respuestas de
induccin de entrega basado en microaguja que eran hasta 7 veces mayor que por inyeccin SC usando
agujas convencionales [ 23 ]. Curiosamente, viremia resultante de la entrega por raspado una matriz de
microagujas slida a travs de la piel vara segn el mtodo de la entrega; 1 de 3 macacos se convirtieron
viremic cuando la piel fue pre-tratada con la matriz, seguido de la aplicacin tpica del virus, mientras que 3
de 3 macacos se convirtieron viremic cuando la matriz se someti a abrasin a travs de la gota de la vacuna
sobre la superficie de la piel. Se requieren estudios adicionales con el fin de determinar el mecanismo de estas
diferencias, as como la importancia clnica de los resultados.

tabla 1
La viremia y respuesta de anticuerpos neutralizantes en primates no
humanos despus de la inmunizacin con ChimeriVax -JE. Los
datos representan un subconjunto de las originalmente presentadas en
la referencia [ 23 ].

El ADN de plsmido tambin se ha administrado a ratones utilizando matrices de microagujas slido siguiendo
el procedimiento mediante el cual la matriz se frota a travs de una gota de la vacuna sobre la superficie de la
piel. Los ratones tratados con un plsmido que codifica el antgeno de superficie de hepatitis B (HBsAg)
generan respuestas de anticuerpos y de clulas T que eran tan fuerte o ms fuerte que por inyeccin utilizando
agujas estndar [ 57 ]. Adems, se indujeron tanto IgG1 e IgG2a subclases de anticuerpo, lo que sugiere una
respuesta de clulas T helper mixto y equilibrado de este mtodo de entrega.

Antgenos de protenas tambin se han administrado utilizando microagujas. En un estudio con conejos,
diversas vas de administracin se compararon para el antgeno protector recombinante (rPA) de Bacillus
anthracis [ 59 ]. Conejos inmunizados por va intradrmica utilizando microagujas huecas fueron
completamente protegidos de un desafo de esporas aerosol ntrax letal, al igual que los animales tratados por
el intranasal (IN) IM y. Aunque, se logr la administracin tpica a la piel despus de pretratamiento con un
slido anticuerpos de matriz de microagujas inducida a niveles superiores a los de los animales tratados por
va tpica sin el dispositivo slo una proteccin del 33%. Estos resultados sugieren que se requerirn ms
mejoras en el mtodo de entrega y / o la formulacin tpica con el fin de que este mtodo es comparable a la
inyeccin de vacunas de protenas. En estudios de seguimiento utilizando el microaguja hueca, se demostr
que 100% de proteccin contra el desafo de aerosol de esporas letal podra lograrse usando tan poco como
10 g de rPA, mientras IM-inyeccin de la misma dosis protegida aproximadamente el 70% de los conejos [
58 ]. Dosis ahorradores de comparacin con la inyeccin IM tambin fue evidente durante las primeras etapas
de la respuesta inmune primaria y secundaria.

OVA tambin se ha utilizado como un antgeno de protena modelo para la entrega a base de microagujas. En
este estudio, OVA fue revestida sobre la superficie de microagujas slidas y dejar que se disuelva fuera de las
microagujas en la piel de los cerdos de guinea sin pelo (HGP) [ 54 , 92 ]. Como se discute en mayor detalle
en la siguiente seccin, las respuestas de anticuerpos generados por la entrega utilizando microagujas fueron al
menos tan fuerte como la intradrmica, subcutnea e intramuscular entrega el uso de agujas hipodrmicas
convencionales.

Ms especficamente, se encontr que la respuesta inmune a ser dependiente, pero principalmente

independiente de la profundidad de la entrega (100 a 300 micras), la densidad de microagujas dosis (140 -
2 2
725 agujas / cm 2 ), o rea de aplicacin (2 - 4 cm de 2 ) [ 92 ]. Es sorprendente que la longitud de
microagujas no tuvo un efecto dramtico sobre el resultado inmunolgico. La piel est muy estratificada, con
la mayor abundancia de clulas dendrticas, crticas para la captacin de antgenos y el inicio de las respuestas
inmunes especficas de antgeno, que se encuentra predominantemente a lo largo de la unin dermo-
epidrmica. Por otra parte, es bien sabido que la dermis tambin es rica en otras presentadoras de antgeno
clulas dendrticas [ 64 ] y, a la luz de los resultados discutidos aqu, es probable que estas clulas tambin
juegan un papel crucial en el establecimiento de un slido respuesta inmune. Con respecto a la zona de
aplicacin y la densidad de las microagujas, slo se observaron diferencias menores, lo que parece indicar que
tambin en este caso la dosis total es el parmetro ms importante para establecer la respuesta de anticuerpos
[ 92 ].

4. Dosis ahorradores Ir:

Un nmero de estudios mencionados anteriormente indican que la entrega a base de microagujas a la piel
puede generar la misma respuesta inmune que la entrega usando dosis de vacuna ms altas a travs de otras
rutas. Esta capacidad de ahorro de dosis se estudi especficamente utilizando una matriz de microagujas
recubierta de antgeno en el modelo de HGP utilizando el antgeno modelo OVA [ 54 , 92 ]. El PGH se
outbred, eutmico, y se ha utilizado en la vacuna [ 49 , 79 ] y los estudios de sensibilizacin de contacto [ 61 ,
94 ]. Se investigaron los siguientes parmetros: la va de administracin, dosis de la vacuna entregado, la
profundidad de la administracin de vacunas, la densidad de microagujas en la matriz, y el rea de aplicacin.

El primer conjunto de estudios ( Fig. 6 ) que se utiliza microagujas que penetran en la piel a una profundidad
media de alrededor de 100 micras, que corresponden al espesor de la epidermis y capas de la dermis muy
superiores. En estos estudios, que compararon diferentes vas de administracin, se encontr que a bajas
dosis de antgeno administrada (1 g), la respuesta inmunitaria, medida por los ttulos de anticuerpos
especficos, era ms eficiente siguiente microaguja y administracin ID, en comparacin con SC o la
administracin IM. La respuesta inmune era ms de un orden de magnitud mayor despus de la administracin
a base de microagujas versus parto SC, y aproximadamente dos rdenes de magnitud mayor en comparacin
con la entrega IM.

Higo. 6
Respuesta de anticuerpos anti-ovoalbmina a la inmunizacin
ovoalbmina en cobayas sin pelo. Cada animal recibi una
inmunizacin primaria seguida por una inmunizacin secundaria (de
refuerzo) 4 semanas despus con la misma dosis de ovoalbmina [ 54
]. Las vas de administracin ...

La respuesta inmunitaria aument con el aumento de la dosis (en el rango de 1 a 80 g de antgeno

administrado) para todas las vas de administracin. Este aumento fue ms pronunciado con el SC e IM vas
de administracin. Como resultado, en las dosis ms altas estudiadas (es decir, 20 y 80 mg), no hubo
diferencias significativas entre las diferentes vas de administracin, lo que demuestra que la entrega
microagujas y ID tena un efecto de ahorro de dosis, pero no aumentaron an ms la respuesta inmune en
dosis de antgeno de alto. Esto puede ser el resultado de una limitacin superior de la respuesta inmune con el
aumento de dosis como se ha observado con otros antgenos [ 5 , 24 ]. De hecho es bien conocido que,
desde un punto de vista de la respuesta de anticuerpos, hay poco beneficio en el aumento de la dosis de
antgeno por encima de ciertos umbrales.

Dosis ahorradores de potencial se demostr adicionalmente mediante la incorporacin del dipptido modelo
adyuvante glucosaminylmuramyl (GMDP) en el recubrimiento OVA, que produjo un efecto significativo de
dosis sparing siguiente co-administracin de 1 mg de antgeno [ 54 ]. A esta dosis, el ttulo de anticuerpos
generado con microagujas que la co-entregado OVA y GMDP se acerc a los niveles de ttulos alcanzados
con dosis de OVA de 20 g en ausencia de GMDP, lo que demuestra un efecto significativo ahorro de dosis y
se indica que la tecnologa es susceptible de la co-administracin de antgeno y adyuvante.
5. Seguridad
5. Seguridad Ir:

Las microagujas son mnimamente invasivos sistemas de suministro que se han diseado para la seguridad. Las
preocupaciones de seguridad estn principalmente relacionados con el riesgo de infeccin. Otros factores a
considerar, vinculadas principalmente a la aceptacin del usuario y el medio ambiente, incluyen dolor,
sangrado local, irritacin de la piel, y la vacuna residual que queda en el sistema y en la superficie de la piel.

5.1. Infeccin
Con base en la experiencia con agujas hipodrmicas, el mayor riesgo de infeccin proviene de la utilizacin de
agujas contaminadas [ 6 ]. Por lo tanto, las microagujas de un solo uso que estn suficientemente limpios (por
ejemplo, esterilizada) debera plantear una amenaza de infeccin. Sin embargo, la piel est constantemente en
contacto con los organismos ambientales y se convierte fcilmente colonizado por ciertas especies microbianas
[ 78 ]. La mayora de los microorganismos de la piel, que se encuentran en las capas ms superficiales de la
epidermis y las partes superiores de los folculos pilosos, son no patgenas, pero las especies a veces
potencialmente patgenos tales como Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes se pueden encontrar
en la piel.

Cualquier brecha en la piel puede ser una puerta de entrada para los microorganismos que podran causar
infeccin local o incluso sistmica. Por lo tanto, las matrices de microagujas que contienen hasta cientos y
posiblemente miles de microagujas podran ser problemtico. Sin embargo, el riesgo de infeccin es
relacionada a un gran nmero de factores, incluyendo el tamao y nmero de las aberturas, la profundidad de
las brechas, el nmero de microorganismos que entran en la piel y su naturaleza, y la susceptibilidad individual
del paciente. En la prctica clnica, parece poco probable que las pequeas lesiones superficiales resultantes
de la utilizacin de microagujas podran dar lugar a problemas significativos de seguridad. En efecto, la barrera
de la piel se rompe de forma rutinaria durante las experiencias comunes de la abrasin de menor importancia,
tales como el afeitado, pero la infeccin se produce raramente.

Hay varios estudios preclnicos y clnicos que indican que el riesgo de infeccin resultante de la administracin
de microagujas es mnimo [ 17 , 18 , 54 , 92 ] En los estudios en animales discutidos anteriormente, que
estaban en algunos casos realizados con sistemas no estriles, haba no hay signos de infeccin reportados. Es
de destacar que estos animales fueron monitorizados cuidadosamente normalmente durante muchas semanas
despus del tratamiento de microagujas bajo la cuidadosa supervisin de personal veterinario con control
exigidos por el IACUC. Adems, los dispositivos de microagujas se han insertado en la piel bien ms de
1.000 veces en ms de 100 sujetos humanos a travs de la experiencia colectiva de los autores. En estos
estudios en humanos, no se han producido infecciones relacionadas con microagujas-y, de hecho, no hay
eventos adversos graves.

Vale la pena sealar que estos estudios en animales y humanos se llevaron a cabo en sujetos sanos y que,
antes de la aplicacin de las matrices de microagujas, los sitios de tratamiento de la piel fueron tpicamente
limpiados con alcohol toallitas para reducir la carga biolgica microbiana de la piel [ 3 , 8 ]. Por lo tanto, se
desconoce cul es el potencial de infeccin sera de uso generalizado o, por ejemplo, en pacientes
inmunodeprimidos. Como resultado de estas incertidumbres, y en funcin de la poblacin objetivo y la
indicacin clnica, es posible que los organismos reguladores podran exigir que cualquier producto comercial
futura utilizar un procedimiento de pretratamiento de limpieza de la piel, as como una carga biolgica baja o
sistema de microagujas estril.

Como informacin adicional, ms de 125.000 dispositivos de microagujas diseado como un rodillo cilndrico
con microagujas slidas que sobresalen alrededor de la circunferencia se han vendido en todo el mundo para
fines cosmticos ( http://www.dermaroller.de ). Estos dispositivos se suelen aplicar a la piel, ya sea por el
personal clnico o por ellos mismos pacientes, que pueden volver a utilizar sin esterilizacin o sin ni siquiera
lavarse entre usos. Aunque no existen datos formales de seguridad en estos rodillos de microagujas, los
informes del fabricante No se conocen efectos adversos, siempre y cuando las microagujas no se reutilizan
(comunicacin personal de Horst Liebl). En total, esta amplia evidencia anecdtica es una promesa para la
seguridad de las microagujas.
5.2. Dolor
Aunque el dolor no es un problema de seguridad per se, sin embargo, afecta a la aceptacin del paciente y la
percepcin de la seguridad. Los estudios iniciales demostraron que la insercin de microagujas o raspado de
microagujas de punta roma de medicin 50 de punta afilada - 200 micras de longitud y ensamblados en
arreglos de hasta 400 microagujas se considera generalmente como sin dolor por sujetos humanos [ 41 , 57 ].

Estudios ms detallados mostraron que la longitud de la microaguja se correlaciona fuertemente con el dolor,
tal que un aumento en la longitud de microagujas de 500 micras a 1.500 micras (es decir, un aumento de tres
veces en longitud) result en un aumento de siete veces en la puntuacin de dolor de sujetos humanos cegados
[ 32 ]. Aumentar el nmero de microagujas de 5 a 50 (es decir, un aumento de diez veces) aument la
puntuacin de dolor slo 2,5 veces. La variacin de anchura de microagujas, espesor y ngulo de la punta no
tena un efecto significativo sobre el dolor. En todos los casos, la puntuacin de dolor de microagujas fue
muchas veces menor que la aguja hipodrmica 26 Ga utilizados como control positivo y para el mejor diseo
de microagujas la puntuacin de dolor fue slo 1/20 que de la aguja hipodrmica. En otro estudio reciente, la
percepcin sujeto asociado con la insercin de un 1,5 mm de microagujas perpendicularmente en la piel ha
demostrado ser significativamente menor que la observada cuando se insert una aguja estndar en la piel en
un ngulo superficial [ 45 ].

5.3. Sangra
La epidermis est desprovista de vasculatura y el lecho capilar ms superficial se encuentra en la dermis
superior cerca de la unin dermo-epidrmica [ 8 ]. Como resultado, las microagujas penetrar en la piel ms
profunda de aproximadamente 100 micras podra romper capilares. A pesar de esta expectativa, la mayora
de los animales y estudios en humanos no han observado sangrado despus del tratamiento de microagujas.

En un estudio que examina microagujas para extraer fluido intersticial desde la piel de ratas sin pelo, las
microagujas se insertan en la piel cientos de veces a profundidades de 700 m a 1500 m [ 88 ]. En ausencia de
aspiracin, el fluido no se vio que exudan de la piel. Con la aplicacin de succin, el lquido intersticial podra
ser extrado, pero este lquido generalmente apareca claro, sin evidencia de sangre. Se observaron resultados
similares en experimentos replicados en seis sujetos humanos.

En los experimentos de administracin de vacunas descritas anteriormente, as como otros experimentos que
implican la entrega de diversos compuestos teraputicos y de modelo en modelos animales, incluyendo
ratones, ratas sin pelo, y macacos rhesus, el tratamiento de microagujas general no se ha asociado con
sangrado [ 4 , 22 , 23 , 28 , 51 , 56 - 59 ]. Sin embargo, en un estudio con cobayas sin pelo [ 92 ], se
encontr que 225 micras microagujas largos para penetrar la piel a una profundidad media de alrededor de
150 micras y se producen en la mayora de PINPOINT sangrado y se encontr que 600 micras microagujas
largos para penetrar la piel a una profundidad media de aproximadamente 300! m, mucho ms all de la
ubicacin de la cama capilar drmica, y sangrado significativo producido.

En sujetos humanos, sangrado ha tambin generalmente no visto desde microagujas que varan en tamao
desde 500 hasta 1000 m [ 32 ]. Sin embargo, de 1,5 mm de microagujas se han reportado por separado para
dejar una pequea gota de sangre a veces sobre la piel despus de la insercin de microagujas slidas [ 32 ] y
la inyeccin utilizando microagujas huecas [ 8 ].

5.4. Irritacin de la piel

No irrita la piel significativa (es decir, eritema y edema) se ha observado en una serie de estudios que implican
la insercin de microagujas solos o para la entrega de los productos biolgicos [ 17 , 22 , 28 , 48 , 51 , 54 ,
56 ]. Sin embargo, los experimentos en sujetos humanos han demostrado manchas muy localizadas de
enrojecimiento que corresponde exactamente a los sitios de sub-milmetro de cada insercin de microagujas [
32 ]. Este eritema leve era visible bajo la inspeccin cercana, pero es poco probable que sea de preocupacin
esttica. En muchos temas, que desapareci en cuestin de minutos, y en la mayora de los sujetos en cuestin
de horas. Una evaluacin clnico reciente de un sistema de micro-entrega 1,5 mm longitud indicada efectos
locales muy menores (por ejemplo, enrojecimiento, picor) que se resolvi espontneamente dentro de los 20 -
30 minutos sin ningn eventos adversos a largo plazo [ 45 ].

De suministro de vacuna utilizando microagujas incluye la complejidad aadida de la respuesta inmunitaria

local a la vacuna. Por ejemplo, la puntuacin media total de la piel (eritema y edema combinado, puntuacin
mxima combinada de 8) para todos los grupos de tratamiento despus de OVA inmunizacin era slo 0,3 a
24 h despus de la inmunizacin primaria, pero aument a 2,3 a las 24 h despus de la inmunizacin de
refuerzo [ 92 ] . Aunque leve y transitoria, estos resultados indican una respuesta inmune mediada por la piel,
posiblemente una respuesta de hipersensibilidad de tipo retardado. Respuesta de la piel despus de la
administracin intradrmica de las vacunas se ha observado de forma rutinaria en la clnica [ 9 ] y es probable
que sern tambin observaron despus de la introduccin de una vacuna en la piel usando microagujas. Estas
respuestas pueden causar molestias leves en el sitio de aplicacin.

5.5. Microagujas de la piel y los residuos

Las implicaciones de tener vacuna residual que queda en las microagujas o en la superficie de la piel depende
de las caractersticas especficas de la vacuna y su formulacin. En cualquier caso, minimizando residual sera
beneficioso desde un punto de vista de seguridad y ambiental.

Cuando microagujas se perforan en o rasparon travs de la piel antes o en presencia de una formulacin de
vacuna tpica, es probable que una gran fraccin de la vacuna permanece en la superficie de la piel, aunque
esto no ha sido cuantificado. Despus de la inyeccin usando una microaguja hueca, el fluido se sostienen en
la jeringa puede ser similar al que durante la inyeccin hipodrmica convencional.

Despus de la aplicacin de microagujas OVA recubierto a HGP en vivo, un balance de masas mostr que el
12% de la OVA revestida permaneci en las microagujas, 11,5% de la dosis total se encuentra en la superficie
de la piel, y el 76,5% restante se supone que es entregado en la piel [ 92 ]. Aunque el antgeno se administr
en las capas superiores de la piel, no se extraced por una extensa limpieza de la superficie de la piel. Un
estudio utilizando microagujas recubiertas con vitamina B insertada en la piel de cadver encontr que el 91%
de la dosis fue entregado en la piel, con 7% restante en las microagujas y 2% en la superficie de la piel [ 29 ].
Esto indica que a travs de la ingeniera adecuada, los problemas de contaminacin se pueden minimizar en
gran medida.

6. Las cuestiones logsticas Ir:

Adems de los incrementos esperados en la eficacia y seguridad de la vacuna, se espera que el uso de
microagujas para proporcionar adicionalmente simplificaciones logsticos, que pueden ser especialmente
beneficioso para administracin de la vacuna durante una pandemia. Estas simplificaciones incluyen (i) la
administracin de vacunas ms fcil, incluyendo la posibilidad de autoadministracin, (ii) la distribucin de
vacunas ms rpida y ms fcil el almacenamiento y eliminacin, y (iii) los costes de fabricacin de bajo costo.

6.1. administracin de la vacuna

Muchos diseos de microagujas prevn un parche de vacuna que mirar y ser aplicada de manera similar a un
parche de nicotina o una tirita. Despus de pelar fuera de un forro de liberacin protector para exponer las
microagujas, el parche se presiona a la piel y tal vez mantiene en su lugar por un adhesivo incorporado en el
parche, si es necesario. Colocacin Patch puede realizarse a mano o puede requerir el uso de un pequeo
dispositivo que presiona el parche sobre la piel con una fuerza reproducible para asegurar la insercin correcta
de microagujas en la piel [ 21 , 98 ]. Esta herramienta podra medir a pocos centmetros de tamao y podra
ser, por ejemplo, a, plstico, dispositivo desechable cargada por resorte. Despus de algunos segundos o
minutos, el parche se retira y se desecha. Los estudios realizados en sujetos humanos han demostrado que las
microagujas pueden ser insertados en la piel con poco o ningn dolor [ 32 , 41 , 57 ], lo que sugiere que el
cumplimiento del paciente se puede aumentar.
Otros diseos incluyen microagujas huecas. En particular, un sistema de inyeccin microaguja hueca recin
descrito ha demostrado ser eficaz para la administracin intradrmica, incluso en las manos de los usuarios no
entrenados [ 45 ]. Usuarios no entrenados eran al menos tan eficaces como los usuarios ampliamente
capacitados en la realizacin de una inyeccin intradrmica correcta. Estos resultados sugieren que, con la
ingeniera adecuada, dispositivos de administracin de microagujas huecas pueden lograr un alto nivel de
facilidad de uso.

Estos mtodos de entrega simples pueden trasladar la responsabilidad de la administracin de la vacuna a

mnimamente personal capacitado y, posiblemente, a los propios pacientes, dejando a los mdicos y
enfermeras en un papel de supervisin. Esto podra tener importantes ventajas en una pandemia, donde un
cuello de botella crtico es el montaje de grandes poblaciones de pacientes en ubicaciones central y que tiene
suficientes personal mdico para administrar las vacunas, o posiblemente otras terapias [ 26 , 33 ]. Si permite
que personal mnimamente capacitados para administrar las vacunas podran significativamente aliviar este
cuello de botella y permitir la autoadministracin aumentara an ms el rendimiento. Administracin sencilla
vacuna tambin se beneficiara vacunacin contra la gripe estacional (por ejemplo, pacientes recogen parches
vacuna en la farmacia para la autoadministracin en el hogar) y las campaas de vacunacin masiva en el
mundo en desarrollo (por ejemplo, las campaas de vacunacin contra la poliomielitis administran anualmente
ms de 2 mil millones de dosis durante el curso de una serie de intensivos 'das de inmunizacin', que slo es
posible debido al mtodo simple entrega habilitado por la administracin oral de la vacuna de la polio [ 2 ].

6.2. la distribucin de vacunas

Debido a que la velocidad ser fundamental durante una pandemia, la fabricacin, el almacenamiento, la
distribucin y la eliminacin de los sistemas de administracin de vacunas necesitan ser simplificado y
acelerado. El uso de microagujas para entregar vacuna puede acelerar la respuesta a una pandemia porque se
espera que la entrega intracutnea utilizando microagujas para requerir, tal vez, un orden de magnitud menos
vacuna por dosis, como se discuti anteriormente. Dado que la produccin del antgeno de la vacuna ser un
paso limitante de la velocidad al responder a una amenaza emergente, la necesidad de fabricar menos vacunas
puede acelerar significativamente de vacunarse al pblico [ 26 , 33 , 86 ].

Sistemas de suministro de vacuna convencional, que a menudo implican una aguja hipodrmica, la jeringa, vial
de vacuna liofilizada y vial de diluyente, pueden ocupar fcilmente decenas de centmetros cbicos incluyendo
su embalaje [ 1 ]. Por el contrario, precargada dispositivos de inyeccin de microagujas y, en un grado an
mayor, se espera que los parches de microagujas de ocupar mucho menos espacio. Se espera que algunos de
los sistemas ms delgadas a base de parche a ser mucho menor que un centmetro cbico de tamao y tienen
un perfil plano, lo que facilita el apilamiento. Por otra parte, la mejora de las tecnologas de estabilizacin de la
vacuna, puede ser posible crear vacunas de microagujas que evitan la necesidad de refrigeracin. En conjunto,
esto sugiere que las vacunas de microagujas deben ser capaces de ser almacenadas en condiciones mucho
menos costoso y posiblemente a un mayor nmero de lugares.

La distribucin tambin debe ser facilitada por el pequeo tamao y espera que la estabilidad trmica de las
vacunas de microagujas de estado slido. El Departamento de Salud y Servicios Humanos de Estados Unidos
tiene un objetivo de la distribucin de medicamentos y vacunas a travs del servicio postal en un escenario de
urgencia pandmica u otra a todos los hogares en los Estados Unidos dentro de las 12 horas [ 26 , 27 ].
Realizacin de esta visin se simplifica utilizando un pequeo parche de microagujas, plana luz que puede
caber fcilmente dentro de un sobre estndar o paquete pequeo.

Por ltimo, las microagujas pueden reducir los riesgos asociados con la eliminacin de las agujas hipodrmicas
estndar debido a la insercin de microagujas inadvertida es difcil y se disuelven microagujas polimricas
dejar atrs ningn residuo agudo.

6.3. fabricacin parche Vacuna

Se estn estudiando una variedad de sistemas de administracin de vacunas [ 66 , 91 ], pero muchos se

espera que sean mucho ms caro que el de aguja convencional y la jeringa, debido al coste del sistema de
suministro en s y la complejidad aadida de distribucin y administracin de la vacuna . Se espera que los
dispositivos de microaguja para tener un coste similar al de aguja convencional y la jeringa y tener ahorros de
costes significativos asociados con la distribucin, debido en gran parte al pequeo tamao de microagujas;
administracin, en gran parte debido a la menor necesidad de esperar por personal capacitado; y antgeno de
la vacuna, debido en gran parte a la expectativa de que la entrega puede ser intracutnea sparing dosis.
Diferentes diseos de microagujas lograr su rentabilidad a travs de la fabricacin de diferentes maneras.
Microagujas de metal slido se fabrican tpicamente cortando las hojas de metal en las geometras de aguja
deseados, ya sea utilizando reactivos de ataque qumicos o lseres [ 29 , 47 , 54 ]. Revestimientos de vacunas
se aplican entonces por procesos de revestimiento por inmersin con excipientes seguro, de bajo coste.
Microagujas de polmero se han fabricado utilizando mtodos de moldeo, en la que los micromoldes se
preparan tpicamente en un entorno de la microelectrnica sala limpia y luego reutilizados varias veces para
microagujas de molde en un entorno de fabricacin convencional mediante la adaptacin de la polimerizacin
in situ, colada con disolvente y moldeo por inyeccin / tcnicas de gofrado [ 60 , 68 , 84 ]. Microagujas
huecas se han fabricado mediante grabado directo en la sala limpia, reproduccin usando galvanoplastia sobre
micromoldes, o adaptacin de los mtodos de fabricacin de aguja hipodrmica convencionales [ 28 , 56 , 59
, 82 , 85 ]. Todos estos mtodos se prestan para ampliar la produccin en masa a bajo costo, donde el
procesamiento es generalmente el coste dominante, debido al pequeo tamao de microagujas significa que
los costes de material son mucho menos. Adems, porque se espera que la entrega de microagujas para
requerir menos vacuna por dosis, no debe haber ahorros adicionales en el costo de antgeno.

7. Conclusiones Ir:

Microagujas ofrecen una serie de ventajas y oportunidades para entregar vacunas con mayor eficacia,
especialmente en el caso de un brote de gripe pandmica. entrega intracutnea se ha demostrado en un
nmero de estudios no slo para ser eficaz, pero para reducir drsticamente la cantidad de antgeno necesaria
en una manera ahorro de dosis. Las microagujas han arrojado resultados similares con un nmero de
diferentes antgenos, incluyendo vacunas contra la gripe estacional en la Fase II de los ensayos clnicos.
Debido a su pequeo tamao y los materiales inertes de la construccin, las microagujas no han planteado
preocupaciones de seguridad. En general, parece probable que las microagujas pueden proporcionar un
mtodo seguro y eficaz para suministrar la vacuna contra la gripe.

Adems, las microagujas ofrecen otras ventajas en comparacin con aguja y jeringa convencional y otros
mtodos de administracin que tambin pueden ser segura y eficaz. Por ejemplo, el formato basado en el
parche de muchos diseos de microagujas debe facilitar la administracin de la vacuna simple y posiblemente
la autoadministracin por los propios pacientes. El pequeo tamao de los sistemas de microagujas tambin
debera facilitar el almacenamiento y la distribucin rpida a lugares centrales o incluso a los hogares
individuales por el servicio postal. En combinacin con el bajo costo esperado de fabricacin, estos atributos
sugiere que las microagujas son una plataforma atractiva para la administracin de vacunas y pueden
desempear un papel importante en la respuesta mdica a una pandemia de gripe.

Expresiones de gratitud Ir:

Este trabajo fue apoyado en parte por la Alianza de Investigacin de Georgia y los Institutos Nacionales de
Salud subvenciones 1U01AI074579 y 1R01EB006369. Mark Prausnitz es el Emerson-Lewis Facultad
Fellow y es miembro del Centro de Diseo de Frmacos, el Desarrollo y la entrega y el Instituto de
Bioingeniera y Ciencias Biolgicas en el Instituto de Tecnologa de Georgia.

Informacin colaborador Ir:

Mark R. Prausnitz, Facultad de Ingeniera Qumica y Biomolecular del Instituto de Tecnologa de Georgia, 311
Ferst Drive, Atlanta, GA 30332 hasta 0.100, Tel: (404) 894 hasta 5135, Fax: (404) 894 a 2291,
prausnitz @ gatech.edu .
John A. Mikszta, BD Technologies, 21 Davis Drive, Research Triangle Park, NC 27709, Tel: (919) 597-
6158, Fax: (919) 597 a 6402, john_mikszta@bd.com .

Michel Cormier, 278 Andsbury Avenue, Mountain View, CA 94043, michel.cormier@sbcglobal.net .

Alexander K. Andrianov, Apogee Tecnologa, 129 Morgan Drive, Norwood, MA 02062, Tel: (781) 551-
9450, Fax: (781) 440 a 9528, aandrianov@apogeemems.com .

referencias Ir:

1. Physicians' Desk Reference. Montvale, NJ: Thomson PDR; 2007.

2. El progreso hacia la interrupcin de la transmisin del poliovirus salvaje - en todo el mundo, enero de 2006
a mayo de 2007. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2007; 56 : 682-685. [ PubMed ]

3. Adams D, Quayum M, Worthington T, Lambert P, Elliott T. Evaluacin de un gluconato de clorhexidina al

2% en 70% desinfectante de la piel alcohol isoproplico. J Hosp Infect. 2005; 61 : 287-290. [ PubMed ]

4. Alarcn JB, Hartley AW, Harvey NG, Mikszta JA. La evaluacin preclnica de la tecnologa de
microagujas para la administracin intradrmica de vacunas contra la gripe. Clin vacuna Immunol. 2007; 14 :
375-381. [ PMC libres artculo ] [ PubMed ]

5. Andersen KE, Boman A, Vlund A, JE Wahlberg. La induccin de la sensibilidad de contacto

formaldehdo: dosificar relacin de respuesta en el ensayo de maximizacin en cobaya. Acta Derm Venereol.
1985; 65 : 472-478. [ PubMed ]

6. Atkinson WL, Pickering LK, Schwartz B, Weniger BG, Iskander JK, Watson JC. Recomendaciones
generales sobre la inmunizacin. Recomendaciones del Comit Asesor sobre Prcticas de Inmunizacin
(ACIP) y la Academia Americana de Mdicos de Familia (AAFP) MMWR recom Rep. 2002; 51 : 1-35.
[ PubMed ]

7. Auewarakul P, Kositanont U, Sornsathapornkul P, Tothong P, Kanyok R, respuestas Thongcharoen P. de

anticuerpos despus de la vacunacin antigripal intradrmica ahorro de dosis. Vacuna. 2007; 25 : 659-663.
[ PubMed ]

8. Barker JH, Ryan TJ. Microcirculacin de la piel. En: Barker JH, Anderson GL, Menger MD, editores.
Clnicamente Aplicada Investigacin microcirculacin. Boca Raton: CRC Press; 1995. pp. 315-338.

9. Belshe RB, Newman FK, Cannon J, Duane C, Treanor J, Van Hoecke C, Howe BJ, respuestas de
anticuerpos Dubin G. suero despus de la vacunacin intradrmica contra la influenza. N Engl J Med. 2004;
351 : 2286-2294. [ PubMed ]

10. Belshe RB, Newman FK, Wilkins K, Graham IL, Babusis E, Ewell M, Frey SE. Inmunogenicidad
comparativa de la vacuna trivalente de la gripe administrado por va intradrmica o intramuscular en adultos
sanos. Vacuna. 2007; 25 : 6755 a 6763. [ PMC libres artculo ] [ PubMed ]

11. Birchall J, Coulman S, Pearton M, Allender C, Brain K, Anstey A, Gateley C, Wilke N, expresin de
entrega y el gen Morrissey A. ADN cutnea en ex vivo explantes de piel humana a travs de mojado de
grabado micro micro-fabricada agujas. J frmaco diana. 2005; 13 : 415-421. [ PubMed ]

12. Birchall JC. Microagujas tecnologa de matriz: es el momento adecuado, pero es la ciencia listo?
Dispositivos Med Rev expertos. 2006; 3 : 1-4. [ PubMed ]

13. Bronaugh RL, Maibach HI. Absorcin percutnea. Nueva York: Marcel Dekker; 2005.

14. Brown H, Kasel JA, Freeman DM, Moise LD, Grose NP, Couch RB. El efecto inmunizante de la vacuna
de 76 virus / New Jersey / (Hsw1N1) influenza A administr por va intradrmica y por va intramuscular a los
adultos. J Infect Dis. 1977; 136 Suppl: S466-S471. [ PubMed ]
15. Chabri F, Bouris K, Jones T, Barrow D, Hann A, Allender C, Brain K, las microagujas de silicio Birchall
J. Microfabricated para la administracin gnica no viral cutnea. Br J Dermatol. 2004; 150 : 869-877.
[ PubMed ]

16. Chiu SS, Peiris JS, Chan KH, Wong WH, Lau YL. Inmunogenicidad y seguridad de la inmunizacin
contra la gripe intradrmica a una dosis reducida en nios sanos. Pediatra. 2007; 119 : 1076-1082.
[ PubMed ]

17. Cormier M, Daddona PE. Tecnologa Macroflux para el suministro transdrmico de protenas teraputicas
y vacunas. En: Rathbone MJ, Hadgraft J, Roberts MS, editores. Modificado de liberacin de frmaco
Tecnologa de entrega. Nueva York: Marcel Dekker; 2003. pp. 589-598.

18. Cormier M, Johnson B, Ameri M, Nyam K, Libiran L, Zhang DD, entrega Daddona P. transdrmica de
desmopresina usando un sistema de parche de matriz de microagujas recubierto. Release Control de J. 2004;
97 : 503-511. [ PubMed ]

19. Coulman S, Allender C, Birchall J. microagujas y otros mtodos fsicos para superar la barrera del estrato
crneo para la terapia gnica cutnea. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 2006; 23 : 205-258. [ PubMed ]

20. Coulman SA, Barrow D, Anstey A, Gateley C, Morrissey A, Willke N, Allender C, Brain K, Birchall JC.
Entrega mnimamente invasiva de las macromolculas y el ADN plsmido a travs de microagujas. Drogas
actual de entrega. 2006; 3 : 65-75. [ PubMed ]

21. Davis SP, Landis BJ, Adams ZH, Allen MG, Prausnitz MR. La insercin de las microagujas en la piel: la
medicin y la prediccin de la fuerza de insercin y la fuerza de fractura de la aguja. J. Biomech. 2004; 37 :
1155-1163. [ PubMed ]

22. Davis SP, Martanto W, Allen MG, Prausnitz MR. Transdrmica de administracin de insulina a ratas
diabticas por medio de microagujas. IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 2005; 52 : 909-915.
[ PubMed ]

23. Dean CH, Alarcn JB, Waterston AM, Draper K, Early R, Guirakhoo F, Monath TP, Mikszta JA.
Entrega cutnea de una vacuna viva, atenuada quimrico flavivirus contra la encefalitis japonesa (ChimeriVax)
-JE) en los primates no humanos. Hum Vaccin. 2005; 1 : 106-111. [ PubMed ]

24. Daz-Ortega JL, Forsey T, Clements CJ, Milstien J. La relacin entre la dosis y la respuesta de vacunas
contra el sarampin estndar. Productos biolgicos. 1994; 22 : 35-44. [ PubMed ]

25. Ellner PD. La viruela: ido pero no olvidado. Infeccin. 1998; 26 : 263-269. [ PubMed ]

26. Fauci AS. Amenaza de la influenza pandmica y preparacin. Emerg Infect Dis. 2006; 12 : 73-77.
[ PMC libres artculo ] [ PubMed ]

27. Freking K. HHS puede usar Mail para entregar Medicamentos de emergencia, noticias de la salud. 2005.
[consultado el 30 de octubre de, 2007],. ( Http://www.health-news.org/breaking/2885/hhs-may-use-mail-to-
deliver-emergency-meds.html )

28. Gardeniers JGE, Lttge R, Berenschot JW, de Boer MJ, Yeshurun Y, Hefetz M, van 't Oever R, van den
Berg A. silicio micromaquinados microagujas huecas para el transporte de lquido transdrmico. MEMS J.
2003; 6 : 855-862.

29. Gill SA, Prausnitz MR. Microagujas revestidas para la administracin transdrmica. Release Control de J.
2007; 117 : 227-237. [ PMC libres artculo ] [ PubMed ]

30. Gill SA, Prausnitz MR. Formulaciones de revestimiento para microagujas. Pharm Res. (en prensa)
[ PubMed ]

31. Gill SA, Prausnitz MR. Microagujas embolsados para la administracin de frmacos a la piel. J Phys
Slidos Chem. (en prensa) [ PMC artculo libre ] [ PubMed ]
32. Gill SA, Prausnitz MR. Efecto del diseo de microagujas sobre el dolor en sujetos humanos. (presentado)
[ PMC libres artculo ] [ PubMed ]

33. Gostin LO. Contramedidas mdicas para la pandemia de gripe: la tica y la ley. Jama. 2006; 295 : 554-
556. [ PubMed ]

34. Halperin W, WI Weiss, Altman R, MA Diamond, Negro KJ, Iaci AW, Negro HC, Goldfield M. Una
comparacin de la intradrmica y subcutnea de vacunacin contra la gripe con A / New Jersey / 76 (gripe
porcina) y A / Victoria / 75: informe de un estudio y revisin de la literatura. Am J Public Health. 1979; 69 :
1247-1251. [ PMC libres artculo ] [ PubMed ]

35. Henry S, McAllister DV, Allen MG, Prausnitz MR. Microagujas Microfabricated: un nuevo enfoque para
administracin transdrmica de frmacos. J Pharm Sci. 1998; 87 : 922-925. [ PubMed ]

36. Herbert FA, Larke RP, Markstad EL. Comparacin de las respuestas a la vacuna de la gripe A / New
Jersey / 76-A / Victoria / 75 virus administrados por va intradrmica o por va subcutnea a los adultos con
enfermedad respiratoria crnica. J Infect Dis. 1979; 140 : 234-238. [ PubMed ]

37. Hooper JW, oro JW, Ferro AM, Rey AD. Vacuna de ADN de la viruela entregado por nuevo dispositivo
de electroporacin de la piel protege a los ratones contra desafo intranasal poxvirus. Vacuna. 2007; 25 :
1814-1823. [ PubMed ]

38. Huang CM. La vacunacin tpica: la piel como un portal nico para respuesta inmune adaptativa. Semin
Immunopathol. 2007; 29 : 71-80. [ PubMed ]

39. Ito Y, Hagiwara E, Saeki A, Sugioka N, Takada K. Viabilidad de microagujas para la absorcin
percutnea de insulina. Eur J Pharm Sci. 2006; 29 : 82-88. [ PubMed ]

40. Ito Y, Yoshimitsu J, Shiroyama K, Sugioka N, Takada microagujas K. Self-disolucin para la absorcin
percutnea de EPO en ratones. J frmaco diana. 2006; 14 : 255-261. [ PubMed ]

41. Kaushik S, Hord AH, Denson DD, McAllister DV, Smitra S, Allen MG, Prausnitz MR. La falta de dolor
asociado con microagujas microfabricadas. Anesth. Analg. 2001; 92 : 502-504. [ PubMed ]

42. Kenney RT, Frech SA, Muenz LR, Villar CP, Glenn GM. La dosis ahorradores con la inyeccin
intradrmica de la vacuna antigripal. N Engl J Med. 2004; 351 : 2295-2301. [ PubMed ]

43. La Montagne JR, Fauci AS. Vacunacin contra la gripe intradrmica - puede ser ms menos? N Engl J
Med. 2004; 351 : 2330-2332. [ PubMed ]

44. . Larregina AT, Falo LD, Jr Cambio de paradigmas en inmunologa cutnea: adaptarse con clulas
dendrticas. J Invest Dermatol. 2005; 124 : 1-12. [ PubMed ]

45. Laurent PE, Cap S, Alchas P, Regolini P, Mikszta JA, Pettis R, Harvey NG. Evaluacin del rendimiento
clnico de una nueva tcnica de administracin de la vacuna intradrmica y el sistema de entrega asociado.
Vacuna. 2007; 25 : 8833 a 8.842. [ PubMed ]

46. Lambert PH, Laurent PE. Administracin de la vacuna intradrmica: sern nuevos sistemas de
administracin de transformar la administracin de la vacuna? Vacuna. (en prensa) [ PubMed ]

47. Lee JW, Parque JH, Prausnitz MR. La disolucin de microagujas para el suministro transdrmico de
frmacos. Biomateriales. (en prensa) [ PMC artculo libre ] [ PubMed ]

48. Lin W, Cormier M, Samiee A, Griffin A, Johnson B, Teng C, Hardee GE, entrega Daddona P.
transdrmica de oligonucletidos antisentido con la tecnologa de parche microproyeccin (Macroflux).
Pharm. Res. 2001; 18 : 1789-1793. [ PubMed ]

49. Lowry PW, Sabella C, Koropchak CM, Watson BN, Thackray HM, Abbruzzi GM, Arvin AM. La
investigacin de la patognesis de la infeccin por el virus de la varicela-zoster en cobayas mediante el uso de
la reaccin en cadena de la polimerasa. J Infect Dis. 1993; 167 : 78-83. [ PubMed ]
50. Maa YF, los vendedores S, Matriano J. Ramdas un aparato y mtodo para el suministro transdrmico de
la vacuna antigripal. Solicitud de Patente de Estados Unidos. 20050220854

51. Martanto W, Davis S, Holiday N, Wang J, Gill H, entrega Prausnitz M. transdrmica de insulina utilizando
microagujas in vivo. Pharm. Res. 2004; 21 : 947-952. [ PubMed ]

52. Martanto W, Moore JS, Couse T, Prausnitz MR. Mecanismo de infusin de fluido durante la insercin de
microagujas y retraccin. Release Control de J. 2006; 112 : 357-361. [ PubMed ]

53. Martanto W, Moore JS, Kashlan O, R Kamath, Wang PM, O'Neal JM, Prausnitz MR. Microinfusin
utilizando microagujas huecas. Pharm Res. 2006; 23 : 104-113. [ PubMed ]

54. Matriano JA, Cormier M, Johnson J, WA Young, Buttery M, Nyam K, Daddona PE. Macroflux
tecnologa microproyeccin grupo de parches: un enfoque nuevo y eficaz para la inmunizacin intradrmica.
Pharm. Res. 2002; 19 : 63-70. [ PubMed ]

55. McAllister DV, Allen MG, Prausnitz MR. Microagujas microfabricadas para gnica y administracin de
frmacos. Annu. Rev. Biomed. Ing. 2000; 2 : 289-313. [ PubMed ]

56. McAllister DV, Wang PM, SP Davis, Parque JH, Canatella PJ, Allen MG, Prausnitz MR. Agujas
Microfabricated para la administracin transdrmica de las macromolculas y nanopartculas: mtodos de
fabricacin y estudios de transporte. Proc Natl Acad Sci EE.UU. A. 2003; 100 : 13.755-13.760.
[ PMC libres artculo ] [ PubMed ]

57. Mikszta JA, JB Alarcn, Brittingham JM, Sutter DE, Pettis RJ, Harvey NG. La inmunizacin gentica
mejorada a travs de la interrupcin micromecnica de la funcin barrera de la piel y la entrega epidrmico
objetivo. Nat. Medicina. 2002; 8 : 415-419. [ PubMed ]

58. Mikszta JA, Dekker JP, tercero, Harvey NG, Dean CH, Brittingham JM, Huang J, Sullivan VJ, Dyas B,
Roy CJ, Ulrich RG. Administracin intradrmica a base de microagujas de la vacuna de antgeno protector
recombinante ntrax. Infect Immun. 2006; 74 : 6.806-6.810. [ PMC libres artculo ] [ PubMed ]

59. Mikszta JA, Sullivan VJ, Dean C, Waterston AM, Alarcn JB, Dekker JP, tercero, Brittingham JM,
Huang J, Hwang CR, Ferriter M, Jiang G, Mar K, Saikh KU, Stiles BG, Roy CJ, Ulrich RG, Harvey NG.
Inmunizacin protectora contra el ntrax por inhalacin: una comparacin de plataformas de suministro
mnimamente invasivas. J Infect Dis. 2005; 191 : 278-288. [ PubMed ]

60. Miyano T, Tobinaga Y, Kanno T, Matsuzaki Y, Takeda H, Wakui M, micro agujas Hanada K. azcar
como sistema de suministro de frmaco transdrmico. Microdispositivos Biomed. 2005; 7 : 185-188.
[ PubMed ]

61. Miyauchi H, Horio T. Un nuevo modelo animal para la dermatitis de contacto: el conejillo de Indias sin
pelo. J Dermatol. 1992; 19 : 140-145. [ PubMed ]

62. Monath TP. Vacuna contra la fiebre amarilla. Las vacunas expertos rev. 2005; 4 : 553-574. [ PubMed ]

63. Monath TP, Guirakhoo F, Nichols R, Yoksan S, Schrader R, Murphy C, Blum P, Woodward S,
McCarthy K, Mathis D, Johnson C, Bedford P. quimrico vacuna viva atenuada contra la encefalitis japonesa
(JE-ChimeriVax ): fase 2 de ensayos clnicos para la seguridad y la inmunogenicidad, efecto de la dosis de
vacuna y el calendario, y la respuesta de memoria a reto con antgeno de la encefalitis japonesa inactivada. J
Infect Dis. 2003; 188 : 1213-1230. [ PubMed ]

64. Nestle FO, Nickoloff BJ. Profundizar nuestra comprensin de centinelas inmunes en la piel. J Clin Invest.
2007; 117 : 2382-2385. [ PMC libres artculo ] [ PubMed ]

65. Nordquist L, Roxhed N, Griss P, Stemme G. Novel parches de microagujas para el suministro de insulina
activo son eficaces en el mantenimiento del control de la glucemia: una comparacin inicial con la
administracin subcutnea. Pharm Res. 2007; 24 : 1381-1388. [ PubMed ]
66. O'Hagan DT, Rappuoli R. Nuevos enfoques para la administracin de vacunas. Pharm Res. 2004; 21 :
1519-1530. [ PubMed ]

67. Parque JH, Allen MG, Prausnitz MR. Microagujas biodegradables de polmeros: fabricacin, la mecnica
y administracin transdrmica de frmacos. Control de J.. Lanzamiento. 2005; 104 : 51-66. [ PubMed ]

68. Parque JH, Allen MG, Prausnitz MR. Microagujas de polmeros para la administracin de frmacos de
liberacin controlada. Pharm Res. 2006; 23 : 1008-1019. [ PubMed ]

69. Pearton M, Allender C, Brain K, Anstey A, Gateley C, Wilke N, Morrissey A, entrega Birchall J. genes a
las clulas epidrmicas de explantes de piel humana usando microagujas microfabricadas y formulaciones de
hidrogel. Pharm Res. 2007 [ PubMed ]

70. DJ recogida. La interferencia ortopoxvirus entendimiento con las respuestas inmunes del husped para
informar novedoso diseo de vacunas. Las vacunas expertos rev. 2007; 6 : 87-95. [ PubMed ]

71. Prausnitz M. Evaluacin de microagujas para el suministro transdrmico de frmacos. En: Bronaugh R,
Maibach H, editores. Absorcin percutnea. Nueva York: Marcel Dekker; 2005. pp. 497-507.

72. Prausnitz M, Ackley D, Gyory J. microagujas para el suministro transdrmico de frmacos. En: Rathbone
M, Hadgraft J, Roberts M, editores. Liberacin modificada Drug Delivery Systems. Nueva York: Marcel
Dekker; 2003. pp. 513-522.

73. Prausnitz M, Mikszta J, Raeder-Devens J. microagujas. En: Smith E, H Maibach, editores. Percutnea
Penetration Enhancers. Boca Raton, FL: CRC Press; 2005. pp. 239-255.

74. Prausnitz MR. Las microagujas para el suministro transdrmico de frmacos. Adv. Deliv drogas. Rev.
2004; 56 : 581-587. [ PubMed ]

75. Prausnitz MR, Gill SA, Parque JH. Las microagujas para administracin de frmacos. En: Rathbone MJ,
Hadgraft J, Roberts MS, carril ME, editores. Modificado Release Drug Delivery. Nueva York: Informa
Healthcare; (en prensa)

76. Prausnitz MR, Mitragotri S, Langer R. Estado actual y potencial futuro de administracin transdrmica de
frmacos. Nat Rev Drug Discov. 2004; 3 : 115-124. [ PubMed ]

77. Reed ML, leja WK. Microsystems para la entrega de medicamentos y genes. Proc IEEE. 2004; 92 : 56-
75.

78. Roth RR, James WD. Microbiologa de la piel: la flora residente, la ecologa, la infeccin. J Am Acad
Dermatol. 1989; 20 : 367-390. [ PubMed ]

79. DL Rublo, Elliott JJ, Waag DM, Jaax GP. Un modelo de cobaya refinado para evaluar las reacciones de
hipersensibilidad de tipo retardado causadas por vacunas contra la fiebre Q. Lab Anim Sci. 1994; 44 : 608-
612. [ PubMed ]

80. Shirkhanzadeh M. Las microagujas recubierto con porosas cermicas de fosfato de calcio: vehculos
eficaces para el suministro transdrmico de trehalosa slido. J Mater Sci Mater Med. 2005; 16 : 37-45.
[ PubMed ]

81. Sivamani RK, Liepmann D, Maibach HI. Las microagujas y aplicaciones transdrmicos. Expert Opin
Drug Deliv. 2007; 4 : 19-25. [ PubMed ]

82. Sivamani RK, Stoeber B, Wu GC, Zhai H, Liepmann D, Maibach H. inyeccin de microagujas clnica de
nicotinato de metilo: penetracin estrato crneo. Piel Res Technol. 2005; 11 : 152-156. [ PubMed ]

83. Subbarao K, Murphy BR, Fauci AS. El desarrollo de vacunas eficaces contra la gripe pandmica.
Inmunidad. 2006; 24 : 5-9. [ PubMed ]
84. Sullivan SP, Murthy N, Prausnitz MR. Entrega protena mnimamente invasiva con microagujas de
polmero que se disuelven rpidamente. Adv. Estera. (en prensa) [ PMC artculo libre ] [ PubMed ]

85. Teo MA, Shearwood C, Ng KC, Lu J, Moochhala S. In vitro y caracterizacin in vivo de microagujas
MEMS en. Microdispositivos Biomed. 2005; 7 : 47-52. [ PubMed ]

86. Ulmer JB, Valle T, Rappuoli R. Vacuna de fabricacin: retos y soluciones. Nat Biotechnol. 2006; 24 :
1377-1383. [ PubMed ]

87. Verbaan FJ, Bal SM, van den Berg DJ, Groenink WH, Verpoorten H, R Lttge, Bouwstra JA. Matrices
de microagujas ensambladas mejoran el transporte de compuestos que varan en un amplio intervalo de peso
molecular a travs de la piel con dermatoma humano. Release Control de J. 2007; 117 : 238-245.
[ PubMed ]

88. Wang P, Cornwell M, Prausnitz M. mnimamente invasivo de extraccin de fluido intersticial drmico para
monitorizacin de la glucosa usando microagujas de vidrio. Diabetes Technol Ther. 2005; 7 : 131-141.
[ PubMed ]

89. Wang PM, Cornwell M, Colina J, Prausnitz MR. Microinyeccin precisa en la piel utilizando microagujas
huecas. J Invest Dermatol. 2006; 126 : 1080-1087. [ PubMed ]

90. Webby RJ, Webster RG. Estamos preparados para una pandemia de gripe? Ciencia. 2003; 302 : 1519-
1522. [ PubMed ]

91. Weniger BG, los mtodos de administracin de vacunas Papania M. alternativos. En: Plotkn S, Orenstein
W, Offit P, editores. Vacunas. Filadelfia: Elsevier; (en prensa)

92. Widera G, Johnson J, Kim L, Libiran L, Nyam K, Daddona PE, Cormier M. Efecto de parmetros de
administracin de inmunizacin a la ovoalbmina despus de la administracin intracutnea por un sistema de
parche de matriz de microagujas recubierto. Vacuna. 2006; 24 : 1653-1664. [ PubMed ]

93. Wiser I, Balicer RD, Cohen D. Una actualizacin de candidatos a vacuna contra la viruela y su papel en
las estrategias de vacunacin relacionados con el bioterrorismo. Vacuna. 2007; 25 : 976-984. [ PubMed ]

94. Woodward DF, Nieves AL, Williams LS, Spada CS, Hawley SB, Duenes JL. Una nueva cepa sin pelo de
conejillo de indias: caracterizacin de la morfologa cutnea y la farmacologa. En: Maibach HI, Lowe NJ,
editores. Modelos en dermatologa. Basilea: Karger; 1989. pp. 71-78.

95. Wu XM, Todo H, Sugibayashi K. Efectos del pretratamiento de puncin de la aguja y la abrasin papel
de lija en la permeacin de la piel in vitro de isotiocianato de fluorescena dextrano (FITC). Int J Pharm. 2006;
316 : 102-108. [ PubMed ]

96. Wu XM, Todo H, Sugibayashi K. Mejora de la permeacin de la piel de compuestos de alto peso
molecular mediante una combinacin de pretratamiento de microagujas y iontoforesis. Release Control de J.
2007; 118 : 189-195. [ PubMed ]

97. Xie Y, Xu B, Gao Y. con control de suministro transdrmico de compuestos modelo de drogas por matriz
MEMS de microagujas. Nanomedicina. 2005; 1 : 184-190. [ PubMed ]

98. Yang H, Zahn JD. Reduccin de la fuerza de insercin de microagujas usando el accionamiento vibratorio.
Microdispositivos Biomed. 2004; 6 : 177-182. [ PubMed ]