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MBITO FARMACUTICO
Farmacocintica
Polimorfismo farmacutico
Repercusiones industriales y farmacocinticas
b
LICENCIADA EN FARMACIA Y EN TECNOLOGA DE LOS ALIMENTOS.
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Farmacocintica
Frmacos Excipientes
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cientfica de los responsables del laboratorio. Simples En otras ocasiones, las molculas de disolvente pueden
anlisis rutinarios del producto final posiblemente no quedar ligadas fuertemente a las del slido con propor-
hubieran puesto de manifiesto la existencia del poli- ciones estequiomtricas y en todo el volumen cristalino
morfo indeseado. (solvatos). En este caso, al provocar por calentamiento la
prdida del disolvente, la totalidad de las molculas del
Transformaciones polimrficas cristal se separan entre s para reorganizarse posterior-
mente con una nueva estructura cristalina o polimorfo.
En algunos casos, un polimorfo puede transformarse A pesar de lo dicho, la industria farmacutica consi-
en otro que sea ms estable termodinmicamente en dera que los pseudopolimorfos y los solvatos son ver-
un rango de temperatura y presin especfica. Esto daderos polimorfos. Por supuesto, esta denominacin
puede ocurrir con simples cambios ambientales de pre- hay que tomarla en sentido estrictamente comercial,
sin y temperatura durante la produccin, distribucin legal o administrativo, y nunca bajo estrictos criterios
o almacenaje. As, es frecuente la transformacin de termodinmicos. Sin duda, el concepto est mal em-
polimorfos durante tratamientos de molienda y secado. pleado y el error tiene su origen en relacionar cristales
La simple existencia o ausencia de algunos excipientes, que, sin tener idntica composicin qumica, propor-
como los frecuentes microcristales de celulosa, pueden cionan parecidos o similares comportamientos farma-
catalizar o inhibir estas transformaciones. colgicos cuando el principio activo se incorpora al ser
Por ejemplo, el antagonista del calcio Fostedil (dietil vivo. Por ejemplo, unos cristales de principios activos
4-[benzotiazol-2-il] benzilfosfonato)2 presenta dos poli- hidratados (solvatos) y otros con los mismos principios
morfos diferentes (I y II). Las concentraciones sangu- activos, pero no hidratados (anhidros), que realmente
neas se alcanzan con mayor velocidad en preparados son especies qumicas diferentes en estado slido, pue-
que contengan exclusivamente la forma II. No obstan- den ser considerados verdaderos polimorfos en el len-
te, la forma ms soluble (II) puede transformarse en la guaje farmacutico y, por tanto, sometidos a patente.
menos soluble (I) mediante un sencillo mecanismo de
pulverizacin. Se estima que la conversin es total des-
pus de 2 h de tratamiento mecnico, aunque la pre-
sencia de microcristales de celulosa aumenta la resisten- La industria farmacutica considera que los
cia a la molienda del preparado y retrasa la velocidad pseudopolimorfos y los solvatos son verdaderos
de conversin polimrfica. polimorfos. Por supuesto, esta denominacin hay
Por otro lado, pueden ocurrir fenmenos de recrista-
lizaciones durante la distribucin y almacenamiento de que tomarla en sentido estrictamente comercial,
medicamentos (fenmeno de caking). Para polimorfos legal o administrativo, y nunca bajo estrictos
altamente higroscpicos, es indispensable asegurar la criterios termodinmicos
hermeticidad del medicamento, ya que el polimorfo
podra disolverse y ms tarde cristalizar en un polimor-
fo diferente, o incluso incorporar molculas de agua en
su estructura (solvatos). Alteraciones de la biodisponibilidad
Esta idea nos da pie para esclarecer unos trminos del frmaco en funcin del polimorfo incluido
que aparecen con frecuencia ligados a publicaciones y en la forma farmacutica
patentes sobre polimorfos. Nos referimos concreta-
mente a los conceptos de pseudopolimorfismo y fr- La biodisponibilidad es la cantidad de frmaco que pasa
macos solvatados. inalterada al torrente sanguneo para posteriormente fijar-
En algunos polimorfos obtenidos por disolucin, el se a sus receptores diana y ejercer la accin farmacolgica.
disolvente puede quedar adsorbido en la superficie de En lneas generales, la concentracin plasmtica en
los cristales y, por tanto, permanecer ligado dbilmente sangre depende de la velocidad de liberacin de las
al frmaco. Este fenmeno se llama pseudopolimorfis- molculas desde su forma farmacutica, de la velocidad
mo. Mediante un calentamiento suave o simplemente de disolucin y de la velocidad de absorcin. Como
con el transcurso del tiempo, el disolvente se volatiza cada polimorfo presenta propiedades fisicoqumicas ca-
sin producir cambios apreciables en la estructura crista- ractersticas (solubilidad, estabilidad, higroscopicidad),
lina del frmaco. En general, este proceso es reversible. se comporta de forma diferente durante los procesos de
Al no existir transformaciones que afecten a la estruc- liberacin, absorcin, distribucin, metabolismo y eli-
tura cristalina, esto no se considera fenmeno de poli- minacin (conocido como proceso LADME). En oca-
morfismo. No obstante, ambos estados (con y sin sol- siones, estas diferencias producen alteraciones impor-
vente adsorbido) pueden presentar caractersticas fisico- tantes en la eficacia del tratamiento. Desde un punto
qumicas algo diferentes, como las organolpticas, de vista biofarmacutico y para activos poco solubles,
higroscopicidad, solubilidad, etc. la velocidad de disolucin de cada polimorfo ser el
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Bibliografa
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