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CARBETOCINA

Informe de evaluacin de nuevo medicamento


Comisin de Farmacia. Hospital General de Castelln.
Junio 2008

1. Identificacin del frmaco y autores del informe.

Nombre genrico o D.C.I.: Carbetocina.


Nombre comercial: Duratrobal.
Grupo teraputico: H01BB03. Oxitocina y anlogos.
Autor: Esther Vicente Escrig. Residente de cuarto ao de Farmacia Hospitalaria.

2. Solicitud.

Dr. J.A. Serrano Fernndez. Servicio de obstetricia y ginecologa.


Indicaciones para las que se ha solicitado:
Prevencin de la atona uterina tras parto mediante cesrea.

3. rea descriptiva del medicamento.

Nombre comercial Laboratorio Forma farmacutica y dosis


Duratrobal Ferring Ampollas 100mcg (50 UI)/ml

Medicamento de USO HOSPITALARIO.

4. rea de accin farmacolgica.

4.1. Indicaciones teraputicas.

Carbetocina est indicada para la prevencin de la atona uterina tras el parto por
cesrea bajo anestesia epidural o espinal.

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4.2. Mecanismo de accin.

Como la oxitocina, la carbetocina se une selectivamente a receptores de oxitocina en el


msculo liso del tero, estimula las contracciones rtmicas del tero, aumenta la frecuencia de
contracciones existentes, y aumenta el tono de la musculatura del tero. En el tero posparto, la
carbetocina es capaz de incrementar el ndice y la fuerza de las contracciones espontneas
uterinas.

4.4. Posologa.

100 microgramos de carbetocina mediante inyeccin intravenosa despus del parto


mediante cesrea. Se deber administrar lo ms rpido posible tras la extraccin del nio,
preferiblemente antes de extraer la placenta.

4.5. Interacciones.

Durante los ensayos clnicos, se ha administrado carbetocina en asociacin con


analgsicos, espasmolticos y agentes usados para anestesia epidural o espinal y no se han
identificado interacciones entre estos frmacos. No se han realizado estudios especficos de
interaccin.
Ya que la carbetocina est relacionada estructuralmente con la oxitocina, no pueden
excluirse la existencia de interacciones conocidas que se asocian con oxitocina:
Se han comunicado casos de hipertensin grave cuando se administr oxitocina 3 a 4
horas tras la administracin profilctica de un vasoconstrictor junto con anestesia de bloqueo
caudal.
Cuando se combina con alcaloides ergticos, tales como metilergometrina, la oxitocina
y carbetocina pueden mejorar la presin sangunea reforzando el efecto de estos agentes. Si se
administran oxitocina o metilergometrina tras carbetocina puede haber un riesgo de exposicin
acumulativa.
Las prostaglandinas potencian el efecto de la oxitocina, por lo tanto es posible que
pueda ocurrir tambin con carbetocina. Por tanto, no se recomienda la administracin conjunta
de prostaglandinas y carbetocina.
Algunos anestsicos inhalados, tales como halotano y ciclopropano pueden reforzar el
efecto hipotensivo y debilitar el efecto de la carbetocina en el tero. Se han comunicado
arritmias durante el uso concomitante con oxitocina.

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4.6. Contraindicaciones.

Durante el embarazo y parto antes de la extraccin del nio.


Carbetocina no deber usarse para la induccin del parto.
Hipersensibilidad a la carbetocina, oxitocina o a cualquiera de los excipientes.
Insuficiencia heptica o renal.
Casos de pre-eclampsia y eclampsia.
Trastornos cardiovasculares graves.
Epilepsia.

5. Alternativas comparables en el Hospital General de Castelln.

1. Oxitocina.
2. Metilergometrina.
3. Misoprostol.
4. Carboprost.

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6. Evaluacin de la eficacia.

1. Double-blind, randomized comparison of the effect of carbetocin and oxytocin on


intraoperative blood loss and uterine tone of patients undergoing caesarean section(2).

N de pacientes: 60.
Objetivo: Comparar la efectividad y seguridad de carbetocina i.v. frente a una infusin estndar de
oxitocina i.v. en la prevencin de la atona posparto tras cesrea.
Diseo: Estudio prospectivo, doble ciego, aleatorizado.
Tratamiento :
- Carbetocina 100 g i.v..
- Perfusin iv continua (16 horas) de oxitocina. (Bolo de 2,5 UI + 30 UI)
Criterios de inclusin: mujeres embarazadas > 18 aos, con buen estado de salud, embarazo simple y a
las que se les fuera a practicar una cesrea empleando anestesia epidural.
Criterios de exclusin: Hipertensin y enfermedad cardiaca, endocrina, renal o heptica.
Estrategia: por protocolo.
Resultados
Variable evaluada Carbetocina 100 g Oxitocina 32,5UI p NNT
(n=29) (n=28)
Variable principal:
- Prdida de sangre intraoperatoria. 159 ml 188 ml NS

- Prdida de sangre > 200 ml. 53% 79% < 0,05 4

Variables secundarias
- Tono uterino a las 24 horas. - - NS

- Posicin del fundus. 28,5% 21% < 0,05 14


(debajo del ombligo).

- Lochia normal. - - NS

- Oxitocina adicional 0% (0) 10,7% (3) -

Conclusin: una dosis nica de 100 g de carbetocina es tan efectiva como una infusin
de oxitocina a las dosis estndar en el mantenimiento adecuado del tono uterino y la prevencin
del sangrado intraoperatorio durante la cesrea.

Limitacin: pequeo tamao muestral.

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2. Double-blind comparison of carbetocin versus oxytocin in prevention of uterine atony
alter cesarean section(3).

N de pacientes: 694.
Objetivo: Comparar la efectividad y seguridad de carbetocina i.v. frente a oxitocina i.v. en la prevencin
de la atona posparto tras cesrea.
Diseo: Ensayo multicntrico, doble ciego, aleatorizado.
Tratamiento :
- Carbetocina 100 g i.v..
- Perfusin i.v. continua de 8 horas de oxitocina (Bolo de 5 UI + perfusin de 8 horas de 20 UI).
Criterios de inclusin: mujeres embarazadas con alto riesgo de hemorragia a las que se les fuera a
practicar una cesrea con anestesia regional.
Criterios de exclusin: enfermedad coronaria, alteraciones endocrinas (distintas a la diabetes gestacinal),
hipertensin crnica en tratamiento, coagulopatas. Diagnstico de ruptura de placenta o placenta previa.
Uso anestesia de anestesia general.
Estrategia: Por protocolo.
Resultados
Variable evaluada Carbetocina 100 g Oxitocina 25 UI p NNT
(n=317) (n=318)
Variable principal:
- Pacientes que necesitaron 4,7% (15) 10,1% (32) < 0,05 19
oxitcicos adicionales en
las 48 horas tras el parto.

Variables secundarias:
- Tono uterino:
1. Incremento rpido tras la 88% 84% NS
administracin.
2. Mantenimiento durante la 92% 100% NS
cesrea.
3. Mantenimiento posterior. 98% 100% NS

- Posicin del fundus 78% 84% NS


(por debajo del ombligo)

- Lochia normal 93% 100% NS

- Masaje uterino 2,8% (9) 7,5% (24) -

Conclusin: La proporcin de pacientes que requirieron medidas oxitcicas adicionales fue


significativamente inferior en el grupo de la carbetocina. Carbetocina i.v. mostr no inferioridad frente
a la oxitocina i.v. en el mantenimiento del tono uterino.
Limitaciones: Se observaron diferencias en las caractersticas iniciales entre los grupos que
reciban oxitocina y carbetocina, como el nmero de mujeres con antecedentes de hemorragia y
diabetes gestacional. Se realiz un anlisis post hoc despus de la correccin para el desequilibiro en la
distribucin de los antecedentes de diabetes gestacional, pero no en los de hemorragia.

Anlisis post-hoc
Variable evaluada Resultados
Pacientes que necesitaron Tras la correccin de la distribucin de las pacientes con diabetes
oxitcicos adicionales en las 48 gestacional, el porcentaje de pacientes que necesitaron frmacos
horas tras el parto. oxitcicos adicionales continu siendo superior en el grupo tratado
con oxitocina frente al grupo tratado con carbetocina (OR 1,97 (IC
95% 1,07-3,63).

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3. Comparison of carbetocin and oxytocin for the prevention of postpartum hemorrhage
following vaginal delivery: a double-blind randomized trial (4).

N de pacientes: 160.
Objetivo: Comparar carbetocina i.m. frente a oxitocina i.v. en la reduccin de la incidencia y de las
hemorragias posparto en mujeres con alto riesgo de hemorragia (antecedentes de hemorragia posparto, >
5 partos, embarazo mltiple, macrosoma fetal (talla>40cm, peso>4Kg), polihidramnios, corioamnionitis,
hemorragia anterior al parto (sangrado vaginal posterior a las 20 semanas de gestacin que requiri
cuidado mdico), induccin del parto con oxitocina, prolongacin del parto >12h o parto excesivamente
rpido).
Diseo: Ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado.
Tratamiento :
- Carbetocina 100 g i.m.
- Oxitocina 10 UI en perfusin i.v. (2 horas).
Criterios de inclusin: mujeres embarazadas > 18 aos que presentaran como mnimo un factor de riesgo
de hemorragia posparto.
Criterios de exclusin: < 18 aos, coagulopatas, enfermedad coronaria, enfermedad renal o heptica
crnica y enfermedad endocrina.
Estrategia: por protocolo.
Resultados
Variable evaluada Carbetocina 100 g Oxitocina 10UI p NNT
(24h) (n=83) (n=77)
Variable principal:
Intervencin uterotnica: 44,6% (37) 63,6% (49) p < 0,05 6

-Pacientes que requirieron


intervencin adicional con 14,5% (12) 15,6% (12) NS
medicacin uterotnica.

-Pacientes que requirieron 43,4% (36) 62,3% (77) p < 0,05 6


masaje uterino.

Variable secundaria:
Prdida de sangre. 413 410 NS

Pacientes con prdidas de 15,6% (10) 16,4% (11) NS


sangre > 500 ml.

Conclusin: Carbetocina i.m. es tan efectiva como oxitocina i.v en pacientes con
factores de riesgo.
Limitaciones: La carbetocina est indicada para administracin i.v.
El estudio incluye pacientes con parto parto vaginal.

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4. Oxytocin agonists for preventing postpartum haemorrhage(5).

N de pacientes: 1037.
Objetivo: Determinar si el uso de carbetocina es tan efectivo como el uso de los agentes uterotnicos
convencionales para la prevencin de la hemorragia posparto y evaluar las mejores vas de
administracin y las dosis ptimas.
Diseo: meta-anlisis de 4 estudios (3 sobre parto por cesrea y 1 sobre parto vaginal).
Criterios de seleccin: ensayos controlados aleatorios que compararon carbetocina frente a frmacos
uterotnicos, placebo o nada.
Descripcin: Tres ensayos compararon el uso de carbetocina frente a oxitocina(2-4) y un ensayo
compar el uso de carbetocina frente a placebo (Barton 1996, slo en formato abstract). De los
ensayos que compararon carbetocina frente a oxitocina, dos(2,3) se realizaron en mujeres que se
sometieron a cesrea electiva y uno(4) se realiz en mujeres con al menos un factor de riesgo que se
sometieron a parto vaginal.
Resultados en parto por cesrea
Variable evaluada RR (IC95%) p
Riesgo hemorragia posparto 0,71 (0,14-3,53) NS

Uso de uterotnicos teraputicos:

Necesidad de agentes uterotnicos de forma adicional. 0,44 (0,25 - 0,78) NS

Necesidad de masaje uterino. 0,38 (0,18 - 0,80) NS

Prdida de sangre -29,00 (-83,18 - 25,18) NS

Necesidad de masaje uterino 0,38 (0,18 0,80) -

Fig 1. Hemorragia posparto

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Fig 3. Media de prdida de sangre (ml)

Fig 2. Uso de tratamiento uterotnico adicional

Las pruebas limitadas de los estudios no muestran diferencias en la hemorragia posparto


entre la carbetocina y la oxitocina La carbetocina result en una necesidad inferior de tratamiento
adicional con oxitocina y de masaje uterino despus del parto.

Limitaciones:
El nmero pequeo de pacientes y los intervalos de confianza amplios limitan la
adecuacin de las pruebas.
Slo un estudio fue de calidad metodolgica alta(4).
Ninguno de los estudios realiz un anlisis por intencin de tratar al analizar la
efectividad de la oxitocina y carbetocina.

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Conclusiones:
El nmero de ensayos que comparan oxitocina y carbetocina an es limitado. Se
requieren ensayos de mayor tamao para permitir una mejor evaluacin de la eficacia de la
carbetocina, en particular la reduccin de hemorragias posparto y el uso de agentes uterotnicos
teraputicos.

En las ltimas dcadas se ha estudiado el uso de prostaglandinas como el misoprostol y


el carboprost. La Revisin de la Cochrane de Gulmezoglu 2004 lleg a la conclusin de que ni
las prostaglandinas i.m. ni el misoprostol son preferibles a los agentes uterotnicos inyectables
convencionales.

No se dispone de estudios directamente comparativos entre carbetocina y


metilergometrina. En un estudio comparativo(6) de carbetocina i.m. frente a una combinacin de
oxitocina y ergometrina i.v. (syntometrina) no comercializada en Espaa, en el tratamiento de la
tercera etapa del parto vaginal, no se observaron diferencias en las tasas de hemorragia posparto,
en los requerimientos adicionales de medicacin uteritnica, ni en la frecuencia de retencin
placentaria, aunque la incidencia de efectos adversos fue significativamente superior en la
combinacin oxitocina/ergometrina que con la carbetocina.

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7. Seguridad

Las reacciones adversas observadas (tabla 1) con carbetocina durante los ensayos
clnicos fueron del mismo tipo y frecuencia que las observadas con oxitocina cuando se
administra despus de una cesrea bajo anestesia espinal o epidural.

Tabla 1. Reacciones adversas con carbetocina.


Clasificacin por rganos Muy frecuente (>1/10) Frecuente (>1/100<1/10)
Trastornos de la sangre y sistema Anemia
lnftico
Trastornos del sistema nervioso Dolor de cabeza, temblor Vrtigo
Trastornos vasculares Hipotensin, rubor
Trastornos respiratorios, Dolor de pecho, disnea
torcicos y mediastnicos
Trastornos gastrointestinales Nuseas, dolor abdominal Sabor metlico, vmitos
Trastornos de la piel y del tejido Prurito
subcutneo
Trastornos musculoesquelticos Dolor de espalda
y del tejido conjuntivo
Trastornos generales y
alteraciones en el lugar de Sensacin de calor Escalofros y dolor
administracin

Se han notificado casos aislados de sudoracin y taquicardia en los ensayos clnicos.

En estudios cnicos comparativos carbetocina fue bien tolerada(2), con un perfil de


seguridad similar al de oxitocina(3,4) (Tabla 2).

Tabla 2. Frecuencia de sntomas y signos.


Sntomas o Signos Carbetocina Oxitocina p
n(%) n(%)
Sntomas
Dolor abdominal 131(40) 127(38)
Dolor de espalda 13(4) 16(5)
Dolor de cabeza 46(14) 43(13)
Nuseas 88(27) 97(29) NS
Calor 65(20) 56(17)
Sabor metlico 20(6) 21(6)
Otros 84(26) 90(27)
Signos
Rubor 86(26) 76(23)
Sudoracin 10(3) 10(3)
NS
Temblores 37(11) 49(15)
Vmitos 30(9) 29(9)
Otros signos 9(3) 8(2) NS

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El meta-anlisis de LL Su(5) concluye que se requieren ensayos con un mayor tamao de
la muestra para mostrar diferencias entre los efectos adversos de los dos frmacos (Fig 4).

Fig.4 Cefalea.

Fig 5. Nuseas.

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Fig 5. Vmitos.

Fig6. Escalofros.

Fig 7. Temblor.

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Sobredosis.

La sobredosificacin con carbetocina puede producir hiperactividad uterina siendo o no


debida a hipersensibilidad a este agente.
La hiperestimulacin con contracciones fuertes (hipertnicas) o prolongadas (tetnicas)
resultantes de una sobredosis de oxitocina puede llevar a la rotura uterina o hemorragia
posparto.
En casos graves la sobredosificacin de oxitocina puede llevar a hiponatremia e
intoxicacin hdrica, especialmente cuando se asocia con una ingesta excesiva de lquido
concomitante. Como la carbetocina es un anlogo de oxitocina, no se puede descartar la
posibilidad de un efecto similar.
El tratamiento de sobredosificacin de carbetocina consiste en terapia sintomtica y de
soporte. Cuando ocurran signos o sntomas de sobredosificacin se deber dar oxgeno a la
madre. En casos de intoxicacin hdrica es esencial restringir la ingesta de lquido, promover
diuresis, corregir el equilibrio electroltico, y controlar las convulsiones que eventualmente
puedan ocurrir.

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8. rea de costes

Tratamiento Unidades/tratamiento Coste/unidad () Coste()/tratamiento


(PVF ) (PVF)
Oxitocina (10 40 UI) 1-4 0,43 0,43 1,72
Metilergometrina (0,1-0,2 1 0,26 0,26
mg)
Carbetocina 100 1 31,2 31,2

NNT Coste incremental () Coste eficacia


incremental ()
Prdida sangre > 200ml (2) 4 29,5 118
Oxitcicos adicionales (3) 19 29,5 472
Masaje uterino (4) 6 29,5 177

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9. Conclusiones

1. El riesgo de la hemorragia posparto puede reducirse notablemente con el uso de


agentes estimulantes de la contractilidad uterina (uterotnicos).

2. No se dispone de estudios comparativos entre carbetocina y metilergometrina.

3. Slo hay dos estudios que comparan la eficacia y seguridad de carbetocina


frente a oxitocina. Carbetocina redujo significativamente las prdidas de
sangre(2) y la necesidad de agentes uterotnicos adicionales(3). No obstante,
estos estudios presentan las limitaciones del tamao muetral y el desequilibrio
en la distribucin de pacientes con antecedentes de diabetes gestacional.

4. Desde el punto de vista de seguridad, ambos frmacos presentan un perfil


similar de efectos adversos, aunque se requiren estudios adicionales con un
mayor tamao muestral.

5. El coste por tratamiento es superior al coste del tratamiento con oxitocina y con
metilergometrina.

6. La caretocina aporta la ventaja frente a la oxitocina de que slo requiere una


administracin de un bolo i.v., frente a la infusin i.v. lenta (8-16 horas) con
oxitocina, lo que adems de mayor comodidad para la paciente supone una
menor necesidad de ajuste de dosificacin de la paciente y de vigilancia clnica
de la respuesta.

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10. Bibliografa

1. Ficha tcnica de Duratrobal.

2. Boucher M, Horbay GL, Griffin P, Deschamps Y, Desjardins C, Schulz M. Double-


blind, randomized comparison of the effect of carbetocin and oxytocin on intraoperative
blood loss and uterine tone of patients undergoing cesarean section. J Perinatol.
1998;18(3):202-7.

3. Dansereau J, Joshi AK, Helewa ME, Doran TA, Lange IR, Luther ER. Double-blind
comparison of carbetocin versus oxytocin in prevention of uterine atony after cesarean
section. Am J Obstet Gynecol. 1999;180:670-6.

4. Boucher M, Nimrod CA, Tawagi GF, Meeker TA, Rennicks White RE, Varin J.
Comparison of carbetocin and oxytocin for the prevention of postpartum hemorrhage
following vaginal delivery: a double-blind randomized trial. J Obstet Gynaecol Can.
2004;26(5):481-8.

5. Su LL, Chong YS, Samuel M. Oxytocin agonists for preventing postpartum


haemorrhage. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 3. Art. No.:
CD005457. DOI: 10.1002/14651858. CD005457.pub2.

6. Lewung SW, Ng PS, Wong WY, Cheung TH. A randomised trial of carbetocin versus
syntometrine in the management of the third stage of labour. BJOG 2006;113:1459-
1464.

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