Tutoria 4 Perodo: Mdulo 2 Problema 8 1

Juliane Camargo

PROBLEMA 8 MDULO 2

OBJETIVOS:
Clindamicina, gentamicina, tetraciclina, cloranfenicol (inibidor de sntese proteica)
01. Descrever a farmacocintica de cada antibitico
02. Descrever o mecanismo de ao dos grupos desses antibiticos
03. Apontar as interaes medicamentosas dos grupos desses antibiticos
04. Descrever as contraindicaes dos grupos desses antibiticos
05. Descrever os mecanismos de resistncias aos antibiticos (geral)

OBJETIVO 1 Farmacocintica dos antimicrobianos

1. TETRACICLINA
Origem e qumica: As tetraciclinas so congneres prximos da naftacenocarboxamida policclica.
Atividade antimicrobiana: As tetraciclinas so antibiticos bacteriostticos com atividade contra uma ampla variedade de
bactrias aerbicas e anaerbicas Gram-positivas e Gram-negativas.
Absoro: A absoro oral da maioria das tetraciclinas incompleta.
- A porcentagem de uma dose oral absorvida com o estmago vazio modesta para demeclociclina e tetraciclina (60-80%) e
elevada para doxiciclina (95%) e minociclina (100%).
- A porcentagem no absorvida do frmaco aumenta medida que a dose administrada aumenta.
- A absoro de tetraciclinas administradas por via oral ocorre, em sua maior parte, no estmago e na parte superior do intestino
delgado, sendo maior no estado de jejum.
- A absoro pode ser comprometida pela ingesto concomitante de ctions di valentes e trivalentes (p. ex., Ca2+, Mg2+, AP+,
Fe2+13+ e Zn2+).
 Tutoria 4 Perodo: Mdulo 2 Problema 8 2
Juliane Camargo

- A absoro diminuda resulta aparentemente da quelao com esses ctions e da formao de complexos pouco solveis. A
absoro da doxiciciclina e da minociclina menos comprometida do que a das tetraciclina
- A absoro varivel das tetraciclinas administradas por via oral leva a uma ampla faixa de concentraes plasmticas em
diferentes indivduos.
- A tetraciclina sofre absoro incompleta. Aps uma dose nica oral, a concentrao plasmtica mxima atingida em 2-4 h.
- As doses orais de doxiciclina e de minociclina so bem absorvidas (90-100%), com meia-vida de 16-18 h.
Distribuio.
- As tetraciclinas distribuem-se amplamente por todo o organismo, como para os tecidos e secrees, incluindo a urina e a prstata
- Acumulam-se nas clulas reticuloendoteliais do figado, do bao e da medula ssea, bem como no osso, na dentina e no esmalte
dos dentes que ainda no irromperam.
- A tigeciclina distribui-se rpida e extensamente para os tecidos, com um volume aparente estimado de 7-10 L/kg. Em virtude
dessa ampla distribuio, os nveis sricos mximos de tigeciclina so relativamente baixos ( -1 J.Lg/mL).
- Uma meningite no necessria para a passagem das tetraciclinas para o lquido cerebrospinal (LCS). A penetrao desses
frmacos na maioria dos outros lquidos e tecidos excelente. As concentraes no lquido sinovial e na mucosa do seio maxilar
aproximam-se dos nveis plasmticos.
- As tetraciclinas atravessam a placenta e penetram na circulao fetal e no lquido amnitico. Em relao circulao materna,
as concentraes de tetraciclina no plasma do cordo umbilical e no cordo amnitico so de 60 e 20%, respectivamente.
- So tambm encontradas concentraes relativamente altas desses frmacos no leite matemo.
Excreo.
- A principal via de eliminao da maioria das tetraciclinas mais antigas (p. ex., demeclociclina, tetraciclina) o rim, embora sejam
tambm concentradas no figado e excretadas na bile.
- Aps excreo biliar, so parcialmente reabsorvidas atravs da recirculao ntero-heptica. Ocorre eliminao pelo trato
intestinal mesmo quando os frmacos so administrados por via parenteral. A quantidade excretada na urina aps 24h de
administrao a mesma tanto para administrao via oral ou via intravenosa
- Diminuio da funo heptica ou obstruo do dueto coldoco reduz a excreo biliar desses agentes, resultando em meias-
vidas mais longas e em concentraes plasmticas mais elevadas. Recomendaes para o ajuste de doses especficas em
hepatopatias encontram-se disponveis apenas para a tigeciclina.
- Em virtude de sua circulao ntero-heptica, esses frmacos podem permanecer no organismo por um longo perodo aps a
interrupo da terapia.

2. CLORANFENICOL
- O cloranfenicol, um antibitico produzido pelo Streptomyces Venezuelae.
- Com a disseminao do uso, tomou-se evidente que o frmaco podia provocar discrasias sanguneas graves e fatais. Por esse
motivo, reservado hoje para o tratamento de infeces potencialmente fatais (p. ex., meningite, infeces por riqutsias) em
pacientes que no podem receber frmacos alternativos mais seguros por causa de resistncia ou alergias
- O antibitico nico entre os compostos naturais pelo fato de conter um nitrobenzeno e ser um derivado do cido dicloroactico.
A forma biologicamente ativa levorrotatria.

O cloranfenicol absorvido rapidamente pelo trato GI e alcana concentraes mximas de 10-13 J..Lg/mL em 2-3 h aps a
administrao de uma dose de 1 g.
- A preparao de cloranfenicol para uso parenteral o succinato sdico do pr-frmaco inativo e hidrossolvel. So obtidas
concentraes plasmticas semelhantes de succinato de cloranfenicol aps administrao intravenosa e intramuscular.
- Ocorre hidrlise do succinato de cloranfenicol in vivo por esterases.
- O succinato de cloranfenicol rapidamente depurado do plasma pelo rim, o que pode reduzir a sua biodisponibilidade global,
visto que at 30% da dose pode ser excretada antes da ocorrncia de hidrlise.
- A funo renal deficiente no recm-nascido e em outros estados de insuficincia renal resulta em aumento das concentraes
plasmticas de succinato de cloranfenicol.

- O cloranfenicol distribui-se amplamente pelos lquidos corporais e atinge rapidamente concentraes teraputicas no LCS, onde
os valores alcanados correspondem a aproximadamente 60% dos nveis plasmticos (faixa de 45-99%) na presena ou ausncia
de meningite.
- Com efeito, o frmaco pode acumular-se no crebro.
- O cloranfenicol encontrado na bile, no leite e no liquido placentrio.
- Ocorre tambm no humor aquoso, aps injeo subconjuntival.
- O metabolismo heptico a glicurondeo inativo constitui a principal via de eliminao do cloranfenicol. Esse metablito e o
prprio cloranfenicol so excretados na urina aps filtrao e secreo. Os pacientes com cirrose heptica ou comprometimento
da funo heptica apresentam uma diminuio da depurao metablica, devendo-se ajustar a dose do frmaco nesses
indivduos.
- A meia-vida do cloranfenicol correlaciona-se com as concentraes plasmticas de bilirrubina.
 Tutoria 4 Perodo: Mdulo 2 Problema 8 3
Juliane Camargo

- Aproximadamente 50% do cloranfenicol ligam-se s protenas plasmticas, porm essa ligao encontra-se diminuda nos
pacientes cirrticos e nos recm-nascidos.
- A variabilidade significativa presente no metabolismo e na farmacocintica do cloranfenicol em recm-nascidos, lactentes e
crianas exige a monitorao das concentraes plasmticas.

3. LINCOSAMIDAS (GENTAMICINA)
- A clindamicina uma lincosamida, um derivado do aminocido cido.
Absoro:
- A clindamicina sofre absoro quase completa aps administrao oral.
- A presena de alimento no estmago no diminui significativamente a absoro do frmaco.
- A meia-vida da clindamicina de aproximadamente 2,9 h, razo pela qual se espera um acmulo moderado quando administrada
a intervalos de 6 h.
- O palmitato de clindamicina, uma preparao oral para uso peditrico, um pr-frmaco inativo, que rapidamente hidrolisado
in vivo. A sua taxa e extenso de absoro assemelham-se aos da clindamicina.
- O ster fosfato de clindamicina, que administrado por via parenteral, tambm rapidamente hidrolisado in vivo ao composto
original ativo. Aps injeo intramuscular, as concentraes plasmticas mximas so alcanadas apenas em 3 h nos adultos e em
1 hora nas crianas.
Distribuio:
- A clindamicina distribui-se amplamente em muitos lquidos e tecidos, incluindo o osso.
- No so obtidas concentraes significativas no LCS, mesmo quando as meninges esto, inflamadas. Mas possvel obter
concentraes suficientes para tratar a toxoplasmose cerebral.
- O frmaco atravessa rapidamente a barreira placentria.
- Ocorre ligao de 90% ou mais s protenas plasmticas.
- A clindamicina acumula-se nos leuccitos polimorfonucleares, nos macrfagos alveolares e nos abscessos.
Excreo:
- Apenas 10% da clindamicina administrada excretada de modo inalterado na urina, e so encontradas pequenas quantidades
nas fezes. Entretanto, a atividade antimicrobiana persiste nas fezes durante 5 dias aps interrupo da terapia parenteral; o
crescimento de microrganismos sensveis clindamicina no contedo colnico pode permanecer suprimido por at duas semanas.
- A clindamicina inativada por metabolismo a N-desmetilclindamicina e sulfxido de clindamicina, que so excretados na urina
e na bile.
- Pode ocorrer acmulo da clindamicina em pacientes com insuficincia heptica grave, podendo ser necessrio ajustar a dose.

4. GENTAMICINA
- O grupo dos aminoglicosdeos inclui a gentamicina, a tobramicina, a amicacina, a netilmicina, a canamicina, a estreptomicina, a
paromomicina e a neomicina.
- So frmacos bactericidas
- Esses agentes so molculas de carga eltrica que no apresentam biodisponibilidade oral, de modo que devem ser
administrados por via parenteral
- Esses frmacos so utilizados principalmente no tratamento de infeces causadas por bactrias aerbicas gram-negativas.
- As famlias de aminoglicosdeos diferenciam-se pelos aminoacares ligados ao aminociclitol. As famlias da canamicina e da
gentamicina possuem apenas dois desses aminoacares.
Absoro: os aminoglicosdeos so ctions altamente polares e, portanto, so pouco absorvidos pelo trato GI. Menos de 1% de
uma dose sofre absoro aps administrao oral ou retal.
- Os frmacos no so inativados no intestino e so eliminados quantitativamente nas fezes.
- A administrao oral ou retal a longo prazo de aminoglicosdeos pode at resultar em concentraes txicas em pacientes com
comprometimento renal.
- A absoro da gentamicina pelo trato GI pode aumentar na presena de doena GI (p. ex., lceras ou doena inflamatria
intestinal).
- A instilao desses frmacos em cavidades corporais com superfcies serosas tambm pode resultar em rpida absoro e
toxicidade inesperada (i.e., bloqueio neuromuscular).
- De forma semelhante, pode ocorrer intoxicao quando os aminoglicosdeos so aplicados topicamente em grandes feridas,
queimaduras ou lceras cutneas por longos perodos, particularmente se houver insuficincia renal.
- Todos os aminoglicosdeos so rapidamente absorvidos nos locais de injeo intramuscular. So obtidas concentraes
plasmticas mximas depois de 30-90 min.
- Nos pacientes criticamente enfermos, sobretudo naqueles em estado de choque, a absoro do frmaco nos stios
intramusculares pode estar reduzida, devido perfuso deficiente.
Distribuio: em virtude de sua natureza polar, os aminoglicosdeos no penetram na maioria das clulas, no SNC e no olho.
- O volume aparente de distribuio desses frmacos de 25% do peso corporal magro e aproxima-se do volume de lquido
extracelular.
- Os aminoglicosdeos se distribuem fracamente pelo tecido adiposo
 Tutoria 4 Perodo: Mdulo 2 Problema 8 4
Juliane Camargo

- As concentraes dos aminoglicosdeos alcanadas no LCS com administrao parenteral so habitualmente subteraputicas.
- As concentraes no LCS, na ausncia de inflamao, so 10% maiores do que as concentraes plasmticas; esse valor pode
aproximar-se de 25% na presena de meningite.
- A administrao intratecal ou intraventricular de aminoglicosdeos tem sido utilizada para atingir nveis teraputicos; entretanto,
a disponibilidade das cefalosporinas de terceira e de quarta geraes tomou essa via de administrao desnecessria na maioria
dos casos.
- A penetrao dos aminoglicosdeos nos lquidos oculares to precria que a terapia eficaz da endoftalmite bacteriana exige
injees perioculares e intraoculares dos frmacos.
- A administrao de aminoglicosdeos a mulheres no final da gravidez pode resultar em acmulo do frmaco no plasma fetal e no
lquido amnitico.
Eliminao: os aminoglicosdeos so excretados quase totalmente por filtrao glomerular.
- Uma grande frao da dose administrada por via parenteral excretada em sua forma inalterada durante as primeiras 24 h, e a
maior parte surge nas primeiras 12 h.
- As meias- vidas dos aminoglicosdeos no plasma so semelhantes, 2-3 h em
pacientes com funo renal normal. A depurao renal do aminoglicosdeos
corresponde a aproximadamente dois teros da depurao simultnea da
creatinina; essa observao sugere que esses frmacos sofrem alguma reabsoro
tubular.
- Quando administrado em dose nica apresenta um perodo de latncia at
aparecer 100% na urina. Esse perodo de latncia provavelmente representa a
saturao dos locais de ligao nos tecidos. A taxa de eliminao do frmaco
desses locais consideravelmente maior que a do plasma; a meia-vida dos
aminoglicosdeos ligados aos tecidos foi estimada em 30-700 h. Por esse motivo,
podem-se detectar pequenas quantidades de aminoglicosdeos na urina por um
perodo de 10-20 dias aps a interrupo da administrao.
- O aminoglicosdeo ligado ao tecido renal exibe atividade antibacteriana e protege
animais de laboratrio contra infeces bacterianas do rim, mesmo quando ele
no pode mais ser detectado no soro.
- Como a incidncia de nefrotoxicidade e de atotoxicidade est provavelmente
relacionada com a exposio total aos aminoglicosdeos, de suma importncia
reduzir a dose de manuteno desses frmacos em pacientes com
comprometimento da funo renal.
- Os aminoglicosdeos podem ser removidos do corpo por hemodilise ou dilise
peritoneal. Cerca de 50% da dose administrada removida em 12 h por
hemodilise, que tem sido utilizada para o tratamento da overdose
- Quando um paciente que necessita de dilise apresenta peritonite
bacteriana, provvel que no seja alcanada uma concentrao teraputica do
aminoglicosdeo no lquido peritoneal. Por conseguinte, recomenda-se que o antibitico seja adicionado ao dialisado para obter
concentraes iguais quelas desejadas no plasma.
- Os aminoglicosdeos podem ser inativados por vrias penicilinas in vitro (no momento da mistura em mesmo recipiente)
- Alguns estudos indicam que esta inativao pode ocorrer in vivo em pacientes com insuficincia renal em estgio terminal,
tomando, assim, o monitoramento das concentraes plasmticas de aminoglicosdeos ainda mais necessrio nestes pacientes
- Apesar da excreo dos aminoglicosdeos ser semelhante em adultos e em crianas com> 6 meses de idade, as meias-vidas dos
frmacos podem estar significativamente prolongadas no recm-nascido: 8-11 h na primeira semana de vida em recm-nascidos
com peso < 2 kg e 5 h naqueles com peso > 2 kg.
- Por razes desconhecidas, a depurao dos aminoglicosdeos encontra-se aumentada e a meia-vida reduzida em pacientes com
fibrose cstica, quando comparados aos indivduos sem esta condio, aps o monitoramento da idade e peso. Doses maiores de
aminoglicosdeos podero ser, desta forma, necessrias em pacientes afetados devido a depurao mais rpida do frmaco,
possivelmente por causa de sua perda atravs do tecido afetado.

5. TEICOPLAMINA E VANCOMICINA
- Vancomicina um antibitico glicopeptdico tricclico produzido por Streptococcus orientalis.
- A teicoplanina um antibitico glicopeptdico produzido por Actinoplanes teichomyetius
- A Teicoplanina possui similaridade com a vancomicina quanto estrutura qumica, mecanismo de ao, espectro de atividade e
via de eliminao (isto , principalmente renal).

- A vancomicina pouco absorvida aps administrao oral. Na terapia parenteral, o frmaco deve ser administrado por via
intravenosa, e nunca por via intramuscular.
- A teicoplanina pode ser administrada com segurana por injeo tanto intramuscular quanto intravenosa.
Distribuio:
- Aproximadamente 30% do frmaco liga-se s protenas plasmticas.
 Tutoria 4 Perodo: Mdulo 2 Problema 8 5
Juliane Camargo

- A vancomicina aparece em vrios lquidos corporais, incluindo o LCS, quando as meninges esto inflamadas (7-30%), a bile e os
lquidos pleural, pericrdico, sinovial e asctico.
- A teicoplanina liga-se altamente a protenas plasmticas (90-95%).
Eliminao:
- Aproximadamente 90% de uma dose injetada de vancomicina so excretadas por filtrao glomerular.
- O frmaco tem uma meia-vida de eliminao srica de aproximadamente 6 h.
- O frmaco acumula-se se houver comprometimento da funo renal, e deve-se efetuar um ajuste da dose.
- O frmaco pode ser rapidamente depurado do plasma com os mtodos de hemodilise de alto fluxo.
- Ao contrrio da vancomicina, a teicoplanina tem uma meia-vida de eliminao srica extremamente longa (at 100 h em
pacientes com funo renal normal).
6. LINEZOLIDA
- A linezolida um agente antimicrobiano sinttico da classe das oxazolidinonas

- A linezolida bem absorvida aps administrao oral e pode ser administrada com ou sem alimento.
- Com uma biodisponibilidade oral que se aproxima de 100%, a dose para preparaes orais e intravenosas igual.
- A meia-vida de aproximadamente 4-6 h.
Distribuio:
- Ocorre ligao de 30% da linezolida s protenas, e a sua distribuio ampla pelos tecidos bem perfundidos, com volume de
distribuio de 0,6-0, 7 L/kg.
Eliminao:
A linezolida metabolizada por oxidao no enzimtica aos derivados cido aminoetoxiactico e hidroxietil glicina.
- Aproximadamente 80% de uma dose de linezolida aparecem na urina, 30% na forma do composto ativo e 50% na forma dos dois
principais produtos de oxidao; 10% da dose administrada aparece como produto de oxidao nas fezes.
- Embora as concentraes sricas e a meia-vida do composto original no sejam apreciavelmente alteradas na presena de
insuficincia renal, os produtos de oxidao acumulam-se
- A linezolida e seus produtos de degradao so eliminados por dilise; por conseguinte, o frmaco deve ser administrado aps
hemodilise.

OBJETIVO 2 Descrever o mecanismo de ao dos grupos desses frmacos

- Todos os frmacos citados so classificados como inibidores da sntese proteica.
1. TETRACICLINA
- As tetraciclinas e as glicilciclinas inibem a sntese de protenas bacterianas pela sua
ligao ao ribossomo bacteriano 30S, impedindo o acesso do aminoacil-tRNA ao local
aceptor (A) no complexo mRNA-ribossomo.
- Esses frmacos penetram nas bactrias gram-negativas por difuso passiva, atravs
dos canais hidrofilicos fonnados pelas protenas porinas da membrana celular externa,
bem como por transporte ativo, por um sistema dependente de energia, que bombeia
todas as tetraciclinas atravs da membrana citoplasmtica.
- A entrada desses frmacos nas bactrias gram-positivas exige energia metablica,
porm o processo no est bem elucidado.
(GOLAN)
As tetraciclinas ligam-se de modo reversvel ao rRNA 16S da subunidade 30S e inibem
a sntese protica atravs do bloqueio da ligao do aminoacil tRNA ao stio A sobre
o complexo mRNA-ribossomo.
- Essa ao impede a adio de outros aminocidos ao peptdio nascente.
- H uma alta seletividade para bactrias (uma vez que as tetraciclinas podem
interromper a sntese proteica eucaritica in vitro em concentraes medianas), isso
porque h o acmulo ativo desses frmacos nas bactrias, mas no nas clulas dos
mamferos. E tambm as clulas dos mamferos carecem do sistema de transporte
ativo encontrado nas bactrias suscetveis.
 Tutoria 4 Perodo: Mdulo 2 Problema 8 6
Juliane Camargo

2. CLORANFENICOL
- O cloranfenicol inibe a sntese de protenas nas bactrias e, em menor grau, nas
clulas eucariticas.
- O frmaco penetra rapidamente nas clulas bacterianas, provavelmente por difuso
facilitada.
- Atua primariamente atravs de sua ligao reversvel subunidade ribossmica 50S
(prximo ao local de ligao dos antibiticos macroldeos e da clindamicina, que so
inibidos competitivamente pelo cloranfenicol).
- Apesar da ligao do tRNA no local de reconhecimento do cdon na subunidade 30S
do ribossomo no ser afetada, o frmaco impede aparentemente a ligao da
extremidade do aminoacil-tRNA contendo o aminocido ao local aceptor na
subunidade 50S do ribossomo. Assim, a interao entre a peptidiltransferase e seu
substrato aminocido no pode ocorrer, inibindo a formao da ligao peptdica
- O cloranfenicol tambm pode inibir a sntese de protena mitocondrial nas clulas de
mamferos, talvez pelo fato de que os ribossomos mitocondriais se assemelham mais
aos ribossomos bacterianos (ambos so 70S) do que aos ribossomos citoplasmticos
80S das clulas de mamferos.
- As clulas eritropoiticas dos mamferos mostram-se particularmente sensveis ao
frmaco.
(GOLAN)
- O cloranfenicol liga-se ao rRNA 23S e inibe a formao das ligaes peptdicas, aparentemente ao ocupar um stio que interfere
no posicionamento correto do aminoacil do tRNA no stio A.

3. CLINDAMICINA
- A clindamicina liga-se exclusivamente subunidade 50S dos ribossomos bacterianos e suprime a sntese de protenas.
- Embora a clindamicina, a eritromicina e o cloranfenicol no sejam estruturalmente relacionados, todos os trs atuam em locais
em estreita proximidade, e a ligao de um desses antibiticos ao ribossomo pode inibir a interao dos outros.
(GOLAN)
- A clindamicina bloqueia a formao de ligaes peptdicas, aparentemente atravs de interaes com o stio A e o stio P.

4. GENTAMICINA
- Os antibiticos aminoglicosdicos tm rpida atividade bactericida. A destruio bacteriana depende da concentrao: quanto
maior a concentrao maior a taxa de destruio das bactrias.
- Essa rpida atividade se refere quando o antibitico j est dentro da bactria, uma vez que ele tem dificuldade de atravessar
a membrana plasmtica externa das BGN, levando a um retardo no incio da ao bactericida. Usado em concomitncia com -
lactmicos, os quais causam fenestraes na membrana/parede, facilitando a ao do aminoglicosdeo (sinergismo)
- Eles caracterizam- se tambm por um efeito ps-antibitico, ou seja, persistncia de uma atividade bactericida residual aps a
queda da concentrao srica abaixo da concentrao inibitria mnima {CIM), sendo a durao desse efeito dependente tambm
da concentrao do frmaco.
- Os aminoglicosdeos difundem-se atravs dos canais aquosos formados pelas protenas porinas na membrana externa das
bactrias gram-negativas, penetrando no espao periplasmtico. O transporte dos aminoglicosdeos atravs da membrana
citoplasmtica (interna) depende do transporte de eltrons, devido, em parte, necessidade de um potencial eltrico da
membrana (interior negativo) para impulsionar a penetrao desses antibiticos.
- Essa fase do transporte foi denominada fase dependente de energia I (FDE1). Essa fase limita a velocidade e pode ser bloqueada
ou inibida por ctions divalentes (p. ex., Ca2+ e Mg2+), pela hiperosmolaridade, por uma reduo do pH e por condies
anaerbicas. As duas ltimas situaes comprometem a capacidade das bactrias de manter o potencial de membrana, que
constitui a fora propulsora para o transporte. Por conseguinte, a atividade antimicrobiana dos aminoglicosdeos
acentuadamente reduzida no ambiente anaerbico de um abscesso, na urina cida hiperosmolar e em outras condies que
limitam a FDE1.
- Uma vez no interior da clula, os aminoglicosdeos ligam-se aos polissomos e interferem na sntese de protenas, levando a erros
de leitura e terminao precoce da traduo do mRNA.
 Tutoria 4 Perodo: Mdulo 2 Problema 8 7
Juliane Camargo

(GOLAN)
- Embora no se conhea o mecanismo preciso para a atividade bactericida foi desenvolvido o modelo de Davis, o qual concebe a
ocorrncia de morte celular em termos dos efeitos dependentes da concentrao de aminoglicosdios.
- Quando o frmaco penetra inicialmente na clula, precariamente transportado atravs das membranas bacterianas. Nessas
concentraes baixas iniciais, ocorre uma leitura incorreta, levando sntese de protenas aberrantes. Algumas dessas protenas
so inseridas nas membranas e determinam a formao de poros, permitindo o fluxo dos aminoglicosdios para o interior da
clula, onde interrompem por completo a sntese de protenas. Em consequncia, no pode haver reparo da leso da membrana,
e o extravasamento de ons e, posteriormente, de molculas maiores leva morte da clula.

5. TEICOPLAMINA E VANCOMICINA
- A vancomicina e a teicoplanina inibem a sntese da parede celular de bactrias sensveis atravs de sua ligao de alta afinidade
extremidade terminal D-alanil-D-alanina de unidades precursoras da parede celular.
- Em virtude de seu grande tamanho molecular, so incapazes de penetrar na membrana externa de bactrias gram-negativas.
- Os glicopeptdeos so geralmente bactericidas contra cepas sensveis, exceo de enterococos. A atividade dos glicopeptdeos
mais bem prevista pela relao entre a exposio do frmaco total (rea sob a curva [AUC]) do glicopeptdeo e a concentrao
inibitria mnima (CIM) do organismo infectante.
- Essa relao entre a AUC e a CIM estabelecida como um indicador de destruio do microrganismo e cura em modelos in vitro
e animais e em alguns dados clnicos limitados
- Uma implicao da possvel importncia desse parmetro que aumentos na CIM para o microrganismo, mesmo abaixo do limite
para sensibilidade, podem tomar essa relao alvo difcil de ser alcanada sem aumentos substanciais na dose.
- A contribuio potencial para toxicidade no caso de se usar doses elevadas para conseguir esses valores alvos tambm requer
considerao
 Tutoria 4 Perodo: Mdulo 2 Problema 8 8
Juliane Camargo

6. LINEZOLIDA
- A linezolida inibe a sntese de protenas atravs de sua ligao ao local P da subunidade 50S do ribossomo, impedindo a formao
do maior complexo fMet-tRNA-ribossmico, que d incio sntese de protenas.
- Por causa de seu mecanismo singular de ao, a linezolida ativa contra cepas que so resistentes a vrios outros agentes,
incluindo cepas de S. pneumoniae resistentes penicilina; cepas de estafilococos resistentes meticilina, com resistncia
intermediria vancomicina e resistentes vancomicina; e cepas de enterococos resistentes vancomicina.

OBJETIVO 3. INTERAES MEDICAMENTOSAS

1. TETRACICLINA
- Interao desses frmacos com alimentos ricos em clcio, como laticnios, e com medicamentos que contm ctions divalentes
e trivalentes, como os anticidos. Como esses produtos e medicamentos comprometem a absoro das tetraciclinas, esses
frmacos so geralmente tomados com estmago vazio.
- Entretanto, quando as tetraciclinas j se encontram na circulao, a mesma interao com ctions principalmente o clcio
pode causar sequestro do frmaco no osso e nos dentes, levando potencialmente ao aparecimento de anormalidades de
desenvolvimento em pacientes peditricos.
- Os dentes tambm podem ficar pigmentados, devido s propriedades de absoro da luz ultravioleta (UV) das tetraciclinas; alm
disso, esses frmacos podem causar fotossensibilidade cutnea significativa.
- H alguma evidncia de interaes medicamentosas entre a doxiciclina e agentes indutores de enzimas hepticas tais como
fenitona e rifampicina, mas no em referncia minociclina ou tigeciclina.

2. CLORANFENICOL
- O cloranfenicol inibe CYP hepticas e, portanto, prolonga a meia-vida dos frmacos que so metabolizados por esse sistema,
incluindo varfarina, dicumarol, fenitona, clorpropamida, inibidores de protease antirretrovirais, rifabutina e tolbutamida.
- Ocorreram toxicidade grave e casos de morte devido ao no reconhecimento desses efeitos. Por outro lado, outros frmacos
podem alterar a eliminao do cloranfenicol.
- A administrao concomitante de fenobarbital ou rifampicina, que induzem poderosamente as CYP, encurta a meia-vida do
antibitico, podendo resultar em concentraes subteraputicas do frmaco.

3. CLINDAMICINA
- Foi demonstrado antagonismo in vitro entre a clindamicina e a eritromicina.
- Estudos demonstraram que a clindamicina apresenta propriedades de bloqueio neuromuscular que podem intensificar a ao
de outros frmacos com atividade semelhante.
 Tutoria 4 Perodo: Mdulo 2 Problema 8 9
Juliane Camargo

4. GENTAMICINA
- Outro aspecto importante da atividade dos aminoglicosdios que esses frmacos atuam de modo sinrgico com outros agentes,
como os -lactmicos, que inibem a sntese da parede celular. Por conseguinte, os aminoglicosdios e os -lactmicos so
comumente utilizados em combinao. A explicao mais comumente sugerida para esse sinergismo que a inibio da sntese
da parede celular aumenta a entrada de aminoglicosdios nas bactrias.

5. TEICOPLAMINA E VANCOMICINA
- Devido ao potencial de aumento de efeitos adversos, eles deve ser administrado com cuidado em pacientes sob tratamento
concomitante com frmacos nefrotxicos ou ototxicos, tais como aminoglicosdeos, anfotericina B, ciclosporina, furosemida e
cido etacrnico.
- As solues de teicoplanina e aminoglicosdeos so incompatveis quando misturadas in vitro.
6. LINEZOLIDA
- A linezolida um inibidor fraco e inespecfico da monoaminoxidase.
- Os indivduos que recebem terapia concomitante com um agente adrenrgico ou serotoninrgico (incluindo inibidores seletivos
de recaptao da serotonina [ISRSs]) ou que consomem mais de 100 mg/dia de tiramina podem desenvolver a sndrome da
serotonina, caracterizada por palpitaes, cefaleia ou crise hipertensiva. Se possvel, melhor que se evite a administrao
concomitante desses agentes.
- Entretanto, em pacientes que recebem ISRSs e necessitam de terapia aguda com linezolida por perodos curtos (1 0-14 dias), a
administrao simultnea com monitoramento cuidadoso razovel porque os ISRSs precisam ser suspensos gradualmente para
evitar a sndrome de descontinuao.
- A linezolida no nem um substrato nem um inibidor de CYP.
 Tutoria 4 Perodo: Mdulo 2 Problema 8 10
Juliane Camargo

OBJETIVO 4. CONTRAINDICAES
1. TETRACICLINA
- Gravidez, lactao, crianas menores de 11 anos. A relao risco-benefcio deve ser avaliada na presena de diabete inspida,
disfuno heptica e disfuno renal.
- Precaues: As tetraciclinas atravessam a placenta, e no se recomenda seu uso durante a segunda metade da gravidez, pois
causam descolorao permanente dos dentes, hipoplasia do esmalte e inibio do crescimento sseo do feto.
- No se recomenda seu uso durante o perodo de lactao devido s reaes adversas que podero produzir no lactante por se
excretarem no leite materno.
- As tetraciclinas sistmicas tambm podem contribuir para o desenvolvimento de candidases orais.
2. CLORAFENICOL
- Gravidez (risco C)
- Mulheres em fase de lactao
- Iindivduos hipersensveis a qualquer componente da frmula.
- No deve ser utilizado em pacientes com depresso de medula ssea ou discrasia sangunea e em recm nascidos
3. CLINDAMICINA
- A clindamicina no deve ser usado se voc j apresentou hipersensibilidade (reao alrgica) clindamicina ou lincomicina
- O cloridrato de clindamicina no deve ser usado para o tratamento de meningite.
- Gravidez Risco C; mulheres em fases de lactao;
- Pacientes com feridas ou queimaduras (no caso do uso tpico).
4. GENTAMICINA
- Atravessa a placenta e pode ser nefrotxica para o feto.
- Deve ser utilizada com precauo em prematuros e neonatos devido sua imaturidade renal.
- Em pacientes com desidratao ou disfuno renal, aumenta significativamente o risco de toxicidade devido s elevadas
concentraes sricas.
- A gentamicina pode ocasionar bloqueio neuromuscular, sendo necessrio administrar com cuidado em pacientes com miastenia
grave ou parkinsonismo. Em geral, aconselhvel fazer audiogramas e determinaes da funo renal e vestibular durante o
tratamento com este antibitico.
5. TEICOPLAMINA E VANCOMICINA
- contraindicado em pacientes com histrico de hipersensibilidade teicoplanina.
- Embora os estudos de reproduo animal no tenham revelado evidncia de alterao da fertilidade ou efeitos teratognicos,
no deve-se utilizar durante a gravidez confirmada ou suposta ou durante a lactao, a menos que, a critrio mdico, os benefcios
potenciais superem os possveis riscos. No se tem informao sobre a excreo de teicoplanina no leite materno ou sobre a
transferncia placentria do frmaco.
- Hipersensibilidade cruzada com a vancomicina.
6. LINEZOLIDA
- A linezolida contraindicada a pacientes que apresentam hipersensibilidade linezolida
- Contraindicada a pacientes que estejam utilizando qualquer medicamento que seja um inibidor das monoaminoxidases A ou B
(ex.: fenelzina, isocarboxazida) ou at duas semanas de uso de qualquer um destes medicamentos.
- A menos que os pacientes sejam monitorados quanto a um potencial aumento da presso sangunea, linezolida no deve ser
administrada em pacientes com hipertenso no controlada, feocromocitoma, tireotoxicose e/ou pacientes utilizando algum
agente simpatomimtico de ao direta ou indireta (ex.: pseudoefedrina, fenilpropanolamina), agentes vasoconstritores (ex.:
epinefrina, norepinefrina), agentes dopaminrgicos (ex.: dopamina, dobutamina)
- Este medicamento no deve ser administrado em pacientes com sndrome do carcinoide e/ou pacientes utilizando algum dos
seguintes medicamentos: inibidores de recaptao de serotonina, antidepressivos tricclicos, agonistas do receptor de serotonina
5-HT1 (triptanos), meperidina ou buspirona, EXCETO que os sinais e/ou sintomas da sndrome serotoninrgica sejam
cuidadosamente observados nos pacientes.
 Tutoria 4 Perodo: Mdulo 2 Problema 8 11
Juliane Camargo

OBJETIVO 5. RESISTNCIA
1. TETRACICLINA
- A resistncia mediada primariamente por plasmdeos e frequentemente induzvel.
- Os trs principais mecanismos de resistncia so
- (1) diminuio do acmulo de tetraciclina em consequncia de uma reduo do influxo do antibitico ou da aquisio
de uma via de efluxo dependente de energia;
- (2) produo d uma protena de proteo ribossmica que desloca a tetraciclina de seu alvo (pode ocorrer por mutao)
- (3) inativao enzimtica das tetraciclinas.
- A resistncia cruzada ou a sua falta entre as tetraciclinas depende do mecanismo atuante.
- Por exemplo, as cepas de S. aureus que so resistentes s tetraciclinas atravs do mecanismo de efluxo mediado por
tetK ainda podem ser sensveis minociclina.
- A resistncia s tetraciclinas devido ao mecanismo de proteo ribossmica (tetM) produz resistncia cruzada
doxiciclina e minociclina, visto que o local alvo protegido o mesmo para todas as tetraciclinas.
- A poro glicilamido caracterstica da tigeciclina diminui sua afinidade pela maioria das bombas de efluxo, restaurando a
atividade contra muitos microrganismos resistentes tetraciclina em decorrncia desse mecanismo.
- A ligao das glicilglicinas a ribossomos tambm aumentada, melhorando a atividade contra microrganismos possuidores de
protenas protetoras de ribossomos que conferem resistncia a outras tetraciclinas.

2. CLORAFENICOL
- A resistncia ao cloranfenicol habitualmente causada por uma acetiltransferase codificada por plasmdeos, que inativa o
frmaco.
- A resistncia tambm pode resultar de uma diminuio da permeabilidade de mutao dos ribossomos.
3. CLINDAMICINA
- A resistncia aos macroldeos, devido metilao dos ribossomos por enzimas codificadas por erm, tambm pode produzir
resistncia a clindamicina. Como ela no um indutor da metilase, s ocorre resistncia cruzada se a enzima for produzida
constitutivamente. Em cepas com resistncia induzvel podem desenvolver produo de metilase durante terapia, o que diminui
o uso de clindamicina no TTO de infeces profunda causadas por microrganismos que exibem um fentipo de resistncia induzvel
- A clindamicina no um substrato das bombas de efluxo de macroldeos; por conseguinte, as cepas que so resistentes aos
macroldeos atravs desse mecanismo so sensveis clindamicina.
- Em certas ocasies, a alterao do metabolismo provoca resistncia clindamicina

4. GENTAMICINA
- As bacterias podem ser resistentes aos aminoglicosideos, devido a incapacidade do antibiotico de penetrar no interior da celula,
inativacao do farmaco por enzimas microbianas ou baixa afinidade do farmaco pelo ribossomo bacteriano.
- A resistencia natural pode ser causada pela sua incapacidade de penetrar na membrana citoplasmatica (interna).
- A penetracao do farmaco atraves da membrana externa dos microrganismos gram-negativos para o espaco periplasmatico pode
ser lenta, porem esse tipo de resistencia nao e clinicamente importante.
- O transporte dos aminoglicosideos atraves da membrana citoplasmatica e um processo ativo que depende de oxigenio. Por
conseguinte, as bacterias estritamente anaerobicas sao resistentes a esses farmacos visto que carecem do sistema de transporte
necessario. De forma semelhante, as bacterias facultativas tornam-se resistentes quando crescem em condicoes anaerobicas.
- Clinicamente, a inativacao do farmaco e o mecanismo mais comum de resistencia microbiana adquirida aos aminoglicosideos.
Os genes que codificam as enzimas modificadoras dos aminoglicosideos sao adquiridos primariamente por conjugacao e
transferencia de plasmideos de resistencia. Estas enzimas fosforilam, adenilam ou acetilam grupos hidroxila ou amino especificos.
- Os metabolitos dos aminoglicosideos podem competir com o farmaco inalterado pelo transporte atraves da membrana interna,
porem eles sao incapazes de se ligar eficientemente aos ribossomos e interferir na sintese de proteinas.
- Uma significativa porcentagem de isolados clinicos do Enterococcus faecalis e do E. faecium sao altamente resistentes a todos
os aminoglicosideos. As infeccoes causadas pelas cepas de enterococos resistentes aos aminoglicosideos podem ser
especialmente dificeis de serem tratadas devido a perda da atividade bactericida sinergica entre uma penicilina ou vancomicina e
um aminoglicosideo.
- A resistencia a gentamicina indica resistencia cruzada com a tobramicina, amicacina, canamicina e netilmicina, pois a enzima
inativadora e bifuncional e pode modificar todos estes aminoglicosideos. Devido as diferencas nas estruturas quimicas da
estreptomicina e de outros aminoglicosideos, esta enzima nao modifica a estreptomicina, que e inativada por outra enzima;
consequentemente, as cepas de enterococos resistentes a gentamicina poderao ser suscetiveis a estreptomicina.

5. TEICOPLAMINA E VANCOMICINA
- As cepas de enterococos antigamente exibiam sensibilidade uniforme a glicopeptdeos. Cepas de enterococos resistentes a
glicopeptdeos, principalmente Enterococcus faecium, surgiram como importantes patgenos nosocomiais em hospitais nos EUA.
- Os determinantes da resistncia vancomicina em E. faecium e em E. faecalis localizam-se emum transposon que constitui parte
de um plasmdeo conjugativo, permitindo sua rpida transferncia entre enterococos e, potencialmente, outras bactrias gram-
positivas. Essas cepas so resistentes a mltiplos antibiticos, incluindo estreptomicina, gentamicina e ampicilina, eliminando de
forma eficaz esses frmacos como agentes teraputicos alternativos.
 Tutoria 4 Perodo: Mdulo 2 Problema 8 12
Juliane Camargo

- A resistncia estreptomicina e gentamicina causa preocupao especial, visto que a combinao de um aminoglicosdeo com
um inibidor da sntese da parede celular constitui o nico esquema bactericida confivel para o tratamento da endocardite
enteroccica.
- A resistncia dos enterococos a glicopeptdeos resulta de uma alterao do alvo D-alanil-D-alanina em D-alanil-D-lactato ou D-
alanil-D-serina, que se liga precariamente a glicopeptdeos, devido ausncia de um local crtico para a ponte de hidrognio. So
necessrias vrias enzimas dentro do grupo gnico van para que ocorra alterao desse alvo.
- Foram descritos vrios fentipos de resistncia a glicopeptdeos. O fentipo Van A confere resistncia induzvel teicoplanina e
vancomicina em E. faecium e E. faecalis. O fentipo Van B, que tende a produzir um nvel mais baixo de resistncia, tambm foi
identificado em E. faecium e E. faecalis.
O trao induzvel pela vancomicina mas no pela teicoplanina e, consequentemente, muitas cepas permanecem sensveis
teicoplanina.
- O fentipo Van C, que tem menos importncia clnica e est menos caracterizado, confere resistncia apenas vancomicina,
constitutivo e no encontrado em outras espcies de enterococos, a no ser E. faecalis e E. faecium.
- S. aureus e estafilococos coagulase-negativos podem expressar uma sensibilidade reduzida ou "intermediria" vancomicina. A
resistncia intermediria est associada a (e pode ser precedida por) um fentipo heterogneo.
- As cepas de resistncia intermediria produzem uma parede celular anormalmente espessa, e a resistncia pode ser decorrente
de falsos alvos para a vancomicina. Vrios elementos genticos e numerosas mutaes esto envolvidos, e muitos dos genes
implicados codificam enzimas da via de biossntese da parede celular.

6. LINEZOLIDA
- A resistncia nos enterococos e estafilococos decorre de mutaes puntiformes do rRNA de 23S.
- Devido presena de mltiplas cpias de genes de rRNA de 23S em bactrias, a resistncia geralmente exige mutaes em duas
ou mais cpias.