Aprendizaje y Memoria

ii
Procesos celulares involucrados en la

formacin, evocacin y extincin de la memoria1
Sofa Gonzlez Salinas, Cristina Siller Prez, Mara Evelina Torres Garca
Andrea Cristina Medina Fragoso, Gina Lorena Quirarte
Roberto Agustn Prado Alcal
En la frase Se vive con la esperanza de llegar a ser un recuerdo

el poeta argentino Antonio Porchia nos transmite la importancia que
tienen las memorias en nuestra vida; atesoramos experiencias
que no solo nos permiten adaptarnos y sobrevivir, sino que dan un
sentido de continuidad a la vida ms all de la existencia fsica. Es-
tas experiencias diarias pueden modificar la conducta de una ma-
nera ms o menos permanente reflejndose en el aprendizaje de
determinada informacin. Para que la informacin aprendida per-
dure y pueda ser utilizada posteriormente se debe almacenar en una
memoria (Kandel, Schwartz y Jessell, 2000).
El aprendizaje y la memoria son procesos compartidos por hu-
manos y otros animales que ocurren de manera natural cuando
los individuos cuentan con las habilidades pertinentes (McGaugh,
1973). Sin embargo, el almacenamiento de la experiencia puede
verse afectado cuando ocurren alteraciones en los diferentes relevos
del procesamiento de la informacin como en las vas sensoriales
que reciben informacin del exterior, en la decodificacin de los es-
tmulos, en la integracin con informacin preexistente, en la toma
de decisiones o en la ejecucin de la conducta. Debido a la comple-
jidad antes mencionada, los estudios en ciencia bsica separan a
la memoria en elementos simples para generar conocimientos que
1
Agradecemos las importantes observaciones de la doctora Citlalli Gam-
boa Esteves.
53
neurociencia y educacin especial
despus puedan ser integrados en un concepto holstico. A pesar de

que el estudio de la memoria comprende ya ms de un siglo, existe
an una carencia de comunicacin entre los hallazgos obtenidos en
ciencia bsica y su relacin con procesos complejos que dependen
de la memoria. En un esfuerzo por establecer esta comunicacin
presentaremos las bases celulares de la memoria obtenidas en cien-
cia bsica relacionndolas con algunas patologas que presentan
alteraciones en el aprendizaje tales como la dislexia, discalculia y el
sndrome de Down.
La dislexia se presenta en 5-12% de la poblacin (Katusic, Co-
lligan, Barbaresi, Schaid y Jacobsen, 2001) y es el trastorno del
aprendizaje ms estudiado desde los enfoques gentico, imageno-
lgico, electrofisiolgico y neuropsicolgico (Gabel, Gibson, Gruen
y LoTurco, 2010; Shaywitz y Shaywitz, 2008). Esta patologa se ca-
racteriza por un desorden de lectura y ortografa persistente que es
independiente del cociente intelectual (Shaywitz y Shaywitz, 2008).
En la dislexia se ven comprometidos los procesos a) ortogrficos: in-
cluyen la apariencia visual o la forma de una palabra escrita, b) fono-
lgicos: se presentan dificultades desde la percepcin de un fonema
y su conversin de grafema a fonema y c) semnticos: es difcil acce-
der al significado de las palabras. Tambin se presentan deterioros a
otros niveles, por ejemplo puede haber dificultad en la integracin
auditivo-visual y en las funciones ejecutivas (como al momento de la
planeacin y realizacin de la lectura), as como en la velocidad del
procesamiento que se vuelve ms lenta (Ashkenazi, Black, Abrams,
Hoeft y Menon, 2013; Bentez-Burraco, 2007; Carboni-Roman, Del
Rio Grande, Capilla, Maestu y Ortiz, 2006).
Debido a la decodificacin e interpretacin de smbolos, se ha
propuesto que la discalculia podra tener elementos neurobiol-
gicos en comn con la dislexia. Con una incidencia de 6-7% de
la poblacin, la discalculia se caracteriza por un bajo desempeo
en las pruebas matemticas y por la incapacidad de comprender
conceptos matemticos sin ningn aparente problema con otras
materias; en general estos individuos tienen problemas para lidiar
54
ii procesos celulares involucrados en la formacin, evocacin...
con actividades diarias que impliquen clculos numricos (But-

terworth, 2009).
Por otra parte, el sndrome de Down es la condicin clnica en
la que todos los individuos afectados presentan alteraciones en el
aprendizaje. Este sndrome es de los pocos cuya causa se atribuye to-
talmente a factores genticos; los pacientes tienen una copia extra
del cromosoma 21 que provoca defectos craneofaciales, hipotona de
los msculos y dificultades en el aprendizaje (Carlesimo, Marotta y
Vicari, 1997).
La identificacin del tipo de memorias alteradas en la dislexia,
discalculia y sndrome de Down, as como el estudio de sus bases
neurobiolgicas, genticas y moleculares permitirn conocer a ma-
yor profundidad cmo ocurren esos procesos para desarrollar diag-
nsticos tempranos, terapias y frmacos que mejoren la calidad de
vida de los individuos afectados.
Localizada, clasificada y organizada

Cuando pensamos en memoria lo relacionamos automticamente
con el cerebro o por lo menos con la cabeza. Ya el filsofo griego Hi-
pcrates propona que mediante el cerebro pensbamos, sentamos
y distinguamos tanto lo que est en el mundo exterior como lo que
acontece dentro de nuestro cuerpo (Pandya, 2011). Sin embargo,
no fue sino hasta mediados del siglo xx cuando el caso clnico del
paciente H. M. (Henry Gustav Molaison) demostr indudablemente
que el cerebro era el encargado de almacenar recuerdos. Debido a que
este paciente padeca una epilepsia intratable le fueron extirpadas la
parte inferior y lateral del lbulo temporal donde se inclua princi-
palmente la estructura denominada hipocampo (Scoville y Milner,
1957). A pesar de que el tratamiento disminuy las crisis epilpticas,
el paciente mostr inmediatamente una severa y persistente amnesia
antergrada (incapacidad para almacenar nuevas memorias), dejan-
do prcticamente intactas las memorias previas a la ciruga.
Los hallazgos obtenidos con el paciente H. M. permitieron pro-
poner que el hipocampo participaba en la formacin de nuevas
55
memorias y promovieron la bsqueda de otras regiones cerebrales

implicadas en la formacin de las memorias, as como elucidar los
tipos especficos de memoria que podran verse afectados cuando al-
guna regin cerebral no estaba intacta. Para facilitar el estudio de la
memoria esta ha sido clasificada de varias formas; una de estas cla-
sificaciones se basa en el tipo de informacin, en la cual la memoria
se divide en declarativa y no declarativa (Squire, 1986), tambin re-
feridas como explcita e implcita, respectivamente. La memoria de-
clarativa incluye contenidos de hechos y eventos, como memorizar
los pases de Amrica y sus correspondientes capitales o recordar lo
acontecido en las ltimas vacaciones. Por otra parte, la memoria no
declarativa comprende la memoria de procedimiento o de hbitos y
habilidades como manejar un automvil, a la impronta, a los condi-
cionamientos clsico y operante y a los aprendizajes no asociativos.
En pacientes con sndrome de Down se ha observado que la
memoria declarativa est deteriorada, sin embargo, el desempeo
en tareas que emplean la memoria no declarativa es similar al ob-
servado en personas que no presentan esta condicin (Carlesimo
et al., 1997). Para evaluar la memoria declarativa, los sujetos deben
mencionar una lista de palabras previamente mostrada, recapitular
los detalles de una historia relatada o recordar objetos recientemen-
te mostrados. En este tipo de pruebas los sujetos con sndrome de
Down presentan un bajo desempeo poniendo de manifiesto que
su memoria declarativa est afectada. La memoria no declarativa se
puede estudiar a travs de pruebas de priming donde se presenta
una lista de palabras y posteriormente se pide a los sujetos que com-
pleten vocablos con la primera palabra que se les venga a la mente.
Si los sujetos recuerdan la lista presentada inicialmente tendern a
completar los vocablos tomando palabras de esa lista. Mediante estas
pruebas de priming se ha encontrado que los sujetos con sndrome
de Down completan los vocablos usando la misma proporcin de
palabras de la lista presentada inicialmente que sujetos de su misma
edad mental (Vicari, Bellucci y Carlesimo, 2000). Los estudios an-
teriores sugieren que es ms fcil para los individuos con sndrome
56
de Down completar fragmentos de memoria mediante pistas que

recordar el contenido completo por s solos.
Durante nuestras actividades rutinarias empleamos diversos ti-
pos de memoria de manera simultnea que requieren la participa-
cin de varias estructuras cerebrales. Por ejemplo, al manejar por
una ciudad que visitamos aos atrs tratamos de recordar el nom-
bre de las calles, as como la ruta para llegar a nuestro destino final;
durante ese trayecto empleamos tanto la memoria de habilidades al
manejar y la memoria de hechos y eventos al recordar los nombres
de las calles y la ruta. En las actividades anteriores participan varias
estructuras cerebrales, sin embargo, hay estructuras clave que co-
mandan y organizan la participacin de estructuras secundarias. A
esta organizacin jerrquica entre estructuras cerebrales para un de-
terminado tipo de memoria se le conoce como sistemas mltiples de
memoria. En este sentido, se ha demostrado que la memoria decla-
rativa se forma principalmente por el hipocampo; las memorias que
tienen un contenido emocional son formadas por la amgdala y las
memorias de procedimiento dependen en gran medida del estriado
(McDonald, Devan y Hong, 2004; White y McDonald, 2002).
Otra clasificacin de la memoria ampliamente utilizada, no solo
en humanos sino en trabajos con otras especies animales, es aquella
basada en su temporalidad. La memoria cuya duracin va de segun-
dos a minutos se denomina memoria de corto plazo (mcp), la memo-
ria de largo plazo (mlp) comprende un periodo de horas a meses y
la memoria de larga duracin puede abarcar de aos a incluso toda
la vida (McGaugh, 2000). Adems, existe la memoria de trabajo, de-
finida como la habilidad para mantener informacin en la mente
mientras la reorganizamos o manipulamos, pero con una capacidad
limitada de almacenamiento (Baddeley, 2003); un claro ejemplo de
esta memoria es cuando marcamos un nmero telefnico del direc-
torio, solo mantenemos esa memoria por segundos mientras ejecu-
tamos la conducta.
La mlp a su vez consta de etapas denominadas adquisicin, con-
solidacin, evocacin y extincin; cada una de ellas cuenta con ca-
57
ractersticas conductuales, bioqumicas y moleculares particulares

que describiremos a lo largo del captulo. De manera general, du-
rante la adquisicin se obtiene la informacin por aprender, median-
te la consolidacin esta informacin se almacena, la evocacin es el
proceso que permite acceder a una memoria y finalmente esta puede
ser atenuada o fortalecida mediante la extincin o reconsolidacin,
respectivamente.
Experimentar con roedores para estudiar la memoria

Los conceptos sobre memoria antes mencionados son tomados
principalmente de estudios realizados con humanos. Si bien, los
estudios con pacientes humanos han brindado gran informacin
para entender las bases neurobiolgicas de la memoria, las limitan-
tes ticas y experimentales han promovido el uso de organismos
modelo. Los roedores, en especial la rata y el ratn, son el modelo
animal ms frecuentemente utilizado en el estudio de la memoria
y con ellos se han encontrado cambios bioqumicos, celulares y
moleculares que subyacen a la formacin de una memoria (Abel y
Lattal, 2001). Estos roedores ofrecen varias ventajas para el estudio
de la memoria ya que son capaces de aprender tareas conductuales
sencillas en poco tiempo (Castellucci, 2008), la mayora de las re-
giones cerebrales implicadas en estas tareas tienen su equivalente
estructural en el humano (Bayer, Altman, Russo y Zhang, 1993),
adems de un alto porcentaje de la informacin gentica (~80% de
los genes) relacionada con funciones neurolgicas es compartida
con los humanos (Zeng et al., 2012). Las tcnicas empleadas en
roedores para el estudio de la memoria incluyen lesiones cerebra-
les, administracin de frmacos, registro de la actividad elctrica
cerebral y anlisis moleculares. Entre las tareas conductuales que se
emplean en el estudio de la memoria se encuentran tareas de nave-
gacin (p. ej., los laberintos acuticos de Morris, en T o de Tolman
y el de Barnes) y tareas emotivas (p. ej., las de evitacin inhibitoria y
activa y el condicionamiento de miedo al contexto y al tono) (Buc-
cafusco, 2009).
58
Con el amplio desarrollo existente en las tcnicas genticas y mole-

culares, se han creado ratones transgnicos que poseen cambios en su
genoma relevantes para el estudio de patologas que tienen una base
gentica como ocurre en el sndrome de Down. Recordemos que el
sndrome de Down es causado por un cromosoma 21 extra; mediante
tcnicas citogenticas y genmicas es posible rastrear la informacin
contenida en ese cromosoma 21 humano (H21) en el genoma del
ratn. El equivalente del H21 est contenido en tres cromosomas del
ratn denominados: Mmu10, Mmu16 y Mmu17. Se han generado
distintas versiones de ratones transgnicos como los denominados
Ts65Dn, Ts1Cje o Tc1 donde se introdujeron copias de los cromoso-
mas ya citados para equiparar la carga gentica extra presente en el
sndrome de Down (Lana-Elola, Watson-Scales, Fisher y Tybulewicz,
2011). Estas lneas de ratones son validadas comparando caractersti-
cas cognoscitivas mediante tareas de memoria y con ellas se estudian
las alteraciones neurobiolgicas que posiblemente estn ocurriendo
en pacientes con sndrome de Down. Los modelos de ratn presentan
varias similitudes con los sujetos con sndrome de Down entre las que
se incluyen un pobre equilibrio y coordinacin motriz, problemas
en la memoria espacial, alteraciones para almacenar informacin
mediante condicionamiento clsico, problemas para transformar una
memoria espacial en una memoria de procedimiento y alteraciones en
la memoria de trabajo. En el aspecto neurofisiolgico, se sabe que indi-
viduos con sndrome de Down presentan un menor volumen cerebral,
de manera anloga, las lneas de ratones transgnicos tienen reduccio-
nes en regiones particulares como el hipocampo y el cerebelo. En los
neonatos con sndrome de Down hay disminucin en la densidad ce-
lular en el hipocampo, cerebelo y corteza y lo mismo es observado en
neonatos del modelo murino (Rueda, Flrez y Martnez-Cu, 2012).
Los trabajos anteriores permiten postular que el H21 contiene infor-
macin relacionada con el nmero de neuronas en distintas regiones
cerebrales y que al existir una copia de ms se altera las neuroanatoma
cerebral en individuos con sndrome de Down, siendo esta una de las
causas de los problemas cognoscitivos.
59
Neuronas, genoma y protenas coordinndose

para formar sinapsis
Antes de describir los cambios que subyacen a cada una de las etapas
de la memoria, explicaremos brevemente los cambios que pueden
acontecer en las neuronas al recibir informacin del exterior, estos
pueden ser identificados en la figura 1. El principal tipo celular en-
contrado en el cerebro es llamado neurona; sin embargo, tambin
existen otro tipo de clulas nerviosas como los astrocitos que de ma-
nera reciente se ha demostrado que pueden regular la formacin de
memorias (Lpez-Hidalgo et al., 2012). Se propone que la memo-
ria se almacena en conjuntos de neuronas denominados ensambles
donde estas clulas se comunican a travs de conexiones llamadas
sinapsis (Buzski, 2010). En una sinapsis la neurona pre-sinptica li-
bera neurotransmisores que son recibidos por una o varias neuronas
post-sinpticas; la recepcin de este mensaje bioqumico inicia ac-
tividad electroqumica en las neuronas post-sinpticas donde ocu-
rrirn varios cambios intracelulares. Las conexiones sinpticas son
plsticas ya que pueden sufrir cambios a corto y largo plazo en la
fuerza con que se establecen sinapsis y en el umbral para transmitir
el mensaje a otras clulas (Kandel et al., 2000). Debido a esta plastici-
dad sinptica que confiere cambios temporales en la actividad neu-
ronal, un mismo ensamble neuronal puede almacenar diversos tipos
de informacin de manera simultnea (Buzski, 2010).
Los neurotransmisores liberados por la pre-sinapsis activan recep-
tores ionotrpicos (cuya actividad dura desde milisegundos hasta d-
cimas de segundos) o receptores metabotrpicos (efectos en un rango
de minutos a horas) desencadenando as en la post-sinapsis una se-
alizacin ro abajo que es esencial en la adquisicin de informacin.
Las seales intracelulares son propagadas por los segundos mensa-
jeros Ca2+, diacilglicerol e inositoltrifosfato que activan las enzimas
calmodulina, camkii, camkiv, adenilatociclasa y la protena cinasa C.
Estas cascadas de sealizacin llegan hasta el ncleo donde pue-
den inducirse cambios a largo plazo. En este compartimento celular
se localiza el material gentico que da identidad a las neuronas, esta
60
informacin gentica es heredable y estable a lo largo de la vida de

un individuo. Toda la informacin gentica localizada en el ncleo
celular conforma el genoma de un organismo cuyo componente bio-
qumico es el cido desoxirribonuclico (adn). La unidad funcional
de un genoma es el gen que contiene la informacin necesaria para
producir una protena. En la sntesis de una protena el gen corres-
pondiente es transcrito a otro lenguaje donde se produce un cido
ribonuclico del tipo mensajero (arnm) que a su vez es traducido por
los ribosomas.
Las protenas sintetizadas en la neurona pueden conformar nue-
vos receptores localizados en la sinapsis, tener actividad enzimtica
que produzca cambios metablicos dentro de la neurona, inducir
cambios morfolgicos que promuevan o eviten contactos sinpticos
Vesculas
pre-sinpticas Pre-sinapsis
Neurotransmisores
Ca2+
Receptores
G Ca2+
Post-sinapsis
Segundos Mensajeros (IP3, DAG, Ca2+)
Cambios a
largo plazo
Activacin de
enzimas P
Citoplasma
Protenas
Traduccin
Ncleo Sinapsis
ARNm
Transcripcin
ADN
Figura 1. Localizacin de los neurotransmisores, receptores, enzimas y elementos nuclea-

res de la sinapsis que participan en distintas etapas de la memoria.
61
o participar en funciones vitales para la clula como la sntesis de

arnm y nuevas protenas.
La adquisicin requiere eventos celulares rpidos

Aunque las palabras del msico B. B. King lo bonito de lo que apren-
des es que nadie puede quitrtelo sugieren que lo que se aprende se
almacena permanentemente; la realidad es que no toda la informa-
cin que aprendemos es convertida en recuerdos slidos y durade-
ros, sino que pueden almacenarse en memorias transitorias como la
mcp o la memoria de trabajo. Una memoria que efectivamente ser
almacenada a largo plazo pasa primero por una etapa de adquisicin
de informacin del entorno y posteriormente la memoria se conso-
lida. Nos referiremos solo a los cambios moleculares que subyacen
a memorias que sern consolidadas; los estudios sobre las memorias
transitorias pueden ser revisadas en Cammarota et al. (2005). En la fi-
gura 2 se resumen los elementos moleculares implicados en cada una
de las etapas de la memoria para facilitar su comparacin; se incluyen
trabajos relacionados con activaciones o inactivaciones farmacolgi-
cas que sern mencionados a lo largo del captulo.
Cuando un nuevo aprendizaje est en proceso, ocurren eventos
rpidos en las neuronas que implican cambios biofsicos, bioqu-
micos y moleculares, mediante una comunicacin enriquecida de
seales que se da en un principio en la membrana neuronal y pos-
teriormente en el interior de la clula. Para la adquisicin de una
memoria, el glutamato, que es el principal neurotransmisor excitador,
acta a travs de sus receptores ionotrpicos nmdar y ampar; los
receptores metabotrpicos mGlu parecen no ser relevantes en esta
etapa sino en la consolidacin (Riedel et al., 2003). La interaccin
entre neurotransmisores juega un papel relevante en la adquisicin
ya que el bloqueo de la actividad de la acetilcolina y de la adrenalina
a travs de los receptores metabotrpicos mAChR y -AR deteriora
el aprendizaje (Decker et al., 1990). La fosforilacin de enzimas, que
ocurre en el rango de minutos, como las mapks, la pkc y la camkii
es requerida para el aprendizaje; la fosforilacin de otras enzimas
62
como la pka parece tener un rol ms tardo en la consolidacin (Abel

y Nguyen, 2008; Mayford et al., 1996; Nogus, 1997; Sweatt, 2001).
Diversas hormonas participan en el aprendizaje, tales como la
testosterona, progesterona, estradiol, glucocorticoides, adrena-
lina, noradrenalina, la hormona adrenocorticotrpica, hormona
de crecimiento, entre otras (Pravosudov, 2010). Las hormonas
son protenas liberadas por glndulas que viajan por el torrente
sanguneo para llevar sus seales a distintas regiones del cuerpo,
incluyendo el cerebro. El aprendizaje es particularmente modulado
por las hormonas del estrs (adrenalina, noradrenalina y los gluco-
corticoides corticosterona y cortisol) las cuales forman parte del eje
hipotlamo-hipfisis-adrenal que se activa cuando percibimos y/o
nos enfrentamos a un estmulo estresante. Las hormonas del estrs
pueden facilitar o deteriorar el aprendizaje dependiendo de la can-
tidad de la hormona liberada, de la duracin del estrs, la edad, el
sexo, entre otras variables (Jels y Baram, 2009).
Para una correcta adquisicin de la informacin, los sistemas
sensoriales deben estar funcionando adecuadamente. En el caso de
la dislexia los pacientes pueden presentar una incapacidad de proce-
sar estmulos auditivos rpidos (Reed, 1989). Estas dificultades para
percibir los sonidos se han relacionado con malformaciones en la
neocorteza observadas en estudios post-mortem; trabajos con ratas
han encontrado que cuando se inducen lesiones en la corteza cerebral
similares a las observadas en pacientes dislxicos los animales tienen
dificultades para discriminar dos tonos cuando la duracin es corta y
su actividad es normal cuando la duracin es mayor (Galaburda, Lo-
Turco, Ramus, Fitch y Rosen, 2006). Un hallazgo reciente reporta que
la inadecuada representacin fontica en los dislxicos podra deber-
se a que la conectividad estructural y funcional que se da entre la cor-
teza auditiva de ambos hemisferios cerebrales y el giro frontal inferior
izquierdo (una regin involucrada en el procesamiento fonolgico de
nivel superior) est alterada considerablemente (Boat, 2013).
El procesamiento que se lleva a cabo en el almacn temporal de la
memoria de trabajo puede ser determinante para generar memorias a
63
Niveles de memoria
Ensayos/tiempo
Adquisicin Consolidacin Evocacin Extincin
(a ) (a) (p) (o)
nmda
( a) ( a) (q) (w )
ampa
Glu
( a) ( a) (r) ( x)
mGlu
Ach
Muscarnicos ( b) (l) (l) (y)
Alfa/Beta (b) (m) (s) (z)

na
Glucocorticoides (c) (c,n) (t) (aa)
( d) (d ) (r) (o)
pka
(e) (e) (e) (ab)
Enzimas
pkc
(f) (f) (p) (o)
camkii
(g) (g) (r,p) (o,ac)
mapk
Factores de transcripcin (h) (h) ( u) (t)
Cambios Actividad
morfolgicos nuclear
Sntesis de arnm (i) (i) ( v) (u)
Protenas de novo (i,j) (i,j) ( v) ( u)
(k) (k,o) (o)

Rearreglos del ???
citoesqueleto
Se requiere Se requiere No ??? Sin
activo inactivo participa estudios
(a) Riedel, Platt y Micheau, 2003, (b) Decker, Gill y McGaugh, 1990, (c) Jels y Baram, 2009,
(d) Abel y Nguyen, 2008, (e)Vianna et al., 2000, (f) Mayford et al., 1996, (g) Sweatt, 2001, (h)
Alberini, 2008, (i) Igaz et al., 2002, (j) Daz-Trujillo et al., 2009, (k) Lamprecht y LeDoux, 2004,
(l) Prado-Alcal et al., 1985, (m) Pravosudov, 2010, (n) Medina et al., 2007, (o) Fischer et al.,
2004, (p) Szapiro et al., 2003, (q) Liang, Hu y Chang, 1996, (r) Barros et al., 2000, (s) Barros et
al., 2001, (t) De Quervain, Roozendaal y McGaugh, 1998, (k) Lamprecht y LeDoux, 2004, (l)
Prado-Alcal et al., 1985, (m) Pravosudov, 2010, (n) Medina et al., 2007, (o) Fischer et al., 2004,
(p) Szapiro et al., 2003, (q) Liang, Hu y Chang, 1996, (r) Barros et al., 2000, (s) Barros et al., 2001,
(t) De Quervain, Roozendaal y McGaugh, 1998, (u) Tronson et al., 2012, (v) Vianna et al., 2003,
(w) Falls, Miserendino y Davis, 1992, (x) Kim et al., 2007, (y) Prado-Alcal et al., 1994, (z) Berlau
y McGaugh, 2006, (aa) Yang, Chao y Lu, 2005, (ab) Tronson et al., 2007, (ac) Herry et al., 2006.
Figura 2. Resumen de los elementos moleculares requeridos en cada una de las etapas de la
memoria. Durante la adquisicin estn presentes los estmulos que deben ser asociados, en
la consolidacin se estabiliza la informacin adquirida, mediante la evocacin se recupera
la informacin y durante la extincin se observa un decremento en la respuesta previamen-
te condicionada debido a que ya no se presenta la consecuencia comnmente aversiva.
64
largo plazo. Se ha observado que los nios que tienen dificultades en

la memoria de trabajo experimentan problemas para seguir instruc-
ciones con pasos mltiples (Engle, Carullo y Collins, 1991) o comple-
tar problemas aritmticos de restas y divisiones a la hora de mantener
el registro del orden de las operaciones y manipular las cantidades
intermedias (Geary, Hoard, Byrd-Craven y DeSoto, 2004).
Es esencial considerar que en la formacin de una memoria, los
cambios celulares ocurren de manera continua y lo que sucede en
una etapa sirve como cimiento para las etapas posteriores. Por lo
tanto, los sistemas de neurotransmisin y las enzimas activadas du-
rante el aprendizaje influirn en la siguiente etapa de la memoria que
es la consolidacin.
Mltiples regulaciones durante la consolidacin

para generar una memoria duradera
El trmino consolidacin se refiere a la transicin de un estado ini-
cial lbil (mcp) al establecimiento de una memoria duradera re-
sistente a la interrupcin (mlp) (Dudai, 2004). De acuerdo con
McGaugh (2000), la consolidacin podra haber sido seleccionada
por la evolucin debido a su funcin adaptativa ya que, a pesar de
tener una ventana de tiempo limitada, los procesos neurofisiolgicos
activados por una experiencia pueden modular la intensidad con la
que se forma el recuerdo.
El grado de participacin de distintas estructuras cerebrales para
formar una memoria depender del tipo de informacin a almace-
nar; en el caso de la consolidacin de memorias aversivas la amg-
dala juega un papel esencial (Pape y Pare, 2010). La activacin de
receptores que responden a las hormonas del estrs, especficamente
en la amgdala basolateral, modula la consolidacin de la memoria.
Un incremento en la actividad de la amgdala promueve la respuesta
en el hipocampo, corteza prefrontal, la nsula y el estriado, estructu-
ras tambin involucradas en el proceso de consolidacin (McIntyre,
McGaugh y Williams, 2012).
65
La corticosterona puede tener efectos rpidos o efectos tardos

sobre la consolidacin. La respuesta rpida est dada por la activa-
cin de los receptores localizados en la membrana celular (mr, de
alta afinidad o gr, de baja afinidad) mientras que la activacin de los
receptores localizados en la membrana del ncleo ocurre ms tar-
de. Una vez activados los receptores nucleares, estos pueden indu-
cir la expresin gnica debido a que tambin actan como factores
de transcripcin (Jels, Sarabdjitsingh y Karst, 2012). Algunos ge-
nes que se expresan por la actividad transcripcional de los recepto-
res a corticosterona son crh1 y limk1 que participan en la respuesta
al estrs y la plasticidad sinptica (Morsink et al., 2006; Oitzl y De
Kloet, 1992). Los receptores a corticosteroides tienen una distribu-
cin heterognea en el cerebro siendo el hipocampo la regin con
mayor densidad de estos y donde se han encontrado los principales
efectos sobre la consolidacin de memorias (Jels y Baram, 2009).
Sin embargo, las regiones que tienen una baja densidad de estos re-
ceptores tambin podran estar mediando la consolidacin de me-
morias. Trabajos de nuestro laboratorio demuestran que aunque el
estriado tiene una baja concentracin de receptores a corticostero-
na, el bloqueo de estos deteriora la memoria (Medina et al., 2007).
La participacin de los receptores a corticosteroides estriatales de-
pende tambin del tipo de memoria que se est evaluando ya que
su bloqueo deteriora una memoria de procedimiento pero no una
espacial, apoyando as la participacin del estriado en memorias de
procedimiento (Quirarte et al., 2009). Cuando se aprende una tarea
de navegacin, la memoria inicialmente es del tipo espacial, donde
el hipocampo tiene un papel predominante en esta etapa. Conforme
progresa el entrenamiento, se forma una memoria de procedimiento
y es entonces cuando el estriado coordina la consolidacin de la me-
moria (Chang y Gold, 2003; Packard y McGaugh, 1996). Para enten-
der las bases celulares del cambio de una memoria espacial a una de
procedimiento es importante ahondar en el estudio del estriado ya
que participa en ambos tipos de memoria debido a su conectividad
con el hipocampo; adems es preciso conocer los moduladores de
66
dicha transicin mnemnica, que pueden ser neurotransmisores y

hormonas (Siller Prez et al., 2013).
Las seales extracelulares iniciadas desde la adquisicin y re-
levadas durante la consolidacin deben llegar al ncleo de la neu-
rona. Dentro del ncleo, factores de transcripcin interactan con
regiones especficas de adn y con la arn polimerasa para realizar
la sntesis de arnm de los genes requeridos (Alberini, 2008). Poste-
riormente este arnm es editado y enviado al citoplasma para tradu-
cir este mensaje de nucletidos a protenas de novo necesarias para
remodelar las sinapsis que darn estabilidad a la memoria (Daz-
Trujillo et al., 2009). A estos cambios celulares mencionados que tie-
nen lugar durante la consolidacin se le conoce como consolidacin
sinptica (Dudai, 2004).
La expresin de genes es necesaria en distintos momentos de la
consolidacin. El uso de inhibidores de la transcripcin ha demos-
trado que la expresin gnica es necesaria dentro de las primeras seis
horas posteriores a la adquisicin de la memoria (Igaz, Vianna, Me-
dina e Izquierdo, 2002). Por otra parte, se ha observado que despus
del aprendizaje, se incrementa la expresin de genes relacionados
con la transcripcin y la remodelacin sinptica, como el elemento
de unin de respuesta a AMPcfosforilado (creb-P1, por sus siglas
en ingls), as como el factor de respuesta al suero (srf), la protena
relacionada al receptor de lipoprotenas de baja densidad 3 (Lrp3)
y genes de expresin temprana como zif268, arc, homer1a y c-fos
(OSullivan et al., 2007; Okuno, 2011).
A pesar de las mltiples evidencias sobre la participacin de la
expresin gnica en la consolidacin, existen condiciones en las que
tanto la sntesis de arnm como la sntesis de protenas dejan de ser
relevantes. En nuestro laboratorio hemos encontrado que se puede
prescindir de la sntesis de protenas para consolidar una memoria
en condiciones altamente emotivas (Daz-Trujillo et al., 2009); estu-
dios ms detallados proponen que de manera particular la sntesis
de arnm en el hipocampo dorsal ya no es necesaria para consoli-
dar la memoria formada a travs de un entrenamiento de alta in-
67
tensidad (Torres-Garca, Medina Fragoso, Quirarte y Prado-Alcal,

2012). Una hiptesis alternativa propone que la modificacin post-
traduccional de protenas pre-existentes, a travs de fosforilaciones,
glicosilaciones, cortes proteolticos y relocalizacin celular, es nece-
saria y suficiente para que se lleve a cabo la consolidacin y que la
transcripcin y la traduccin funcionan solo como mecanismos de
reposicin de protenas usadas en las sinapsis (Routtenberg y Re-
kart, 2005).
La consolidacin tambin promueve cambios rpidos en el ci-
toesqueleto y en las molculas de adhesin que en conjunto con la
sntesis de protenas son necesarios para establecer la memoria. Los
eventos mnemnicos generan una actividad sinptica excitadora en
las espinas dendrticas las cuales responden de forma dinmica a
travs de las vas de las protenas del citoesqueleto, como la actina,
las GTPasas de la familia Rho y los cambios en la concentracin de
Ca2+ (Fischer et al., 2004; Lamprecht y LeDoux, 2004).
La actividad celular que acontece durante la consolidacin se
enfoca en generar cambios duraderos que puedan dar sustento a
una memoria; por ello las alteraciones en el genoma, as como lo
relacionado con la estructura neuronal podran alterar la forma-
cin de memorias. Al analizar la forma en que la dislexia es trans-
mitida de generacin en generacin se ha encontrado que tiene un
alto componente heredable (de 29 a 82% del padecimiento se puede
atribuir a un componente gentico) y se propone que mltiples
genes podran estar contribuyendo a su desarrollo (Gabel, Gibson,
Gruen y LoTurco, 2010). La evidencia se centra en las regiones cro-
mosomales 1p, 2p, 3cen, 6p, 6q, 11p, 15q, 18p y Xq dentro de las
cuales se localiza el gen dyx1c1 que se ha asociado con deficiencias
en la lectura de una palabra, la decodificacin fonolgica y en la
conectividad neuronal (Fiedorowicz et al., 2001; Grigorenko, 2010;
Williams et al., 2006). Estudios post-mortem han encontrado ano-
malas en la migracin celular en cerebros de pacientes que pade-
cieron dislexia, estos hallazgos promovieron estudios con roedores
donde al disminuir la expresin del gen dyx1c1 tambin se encon-
68
traron alteraciones en la migracin neuronal (Wang et al., 2006).

Con los anteriores trabajos se avanza en demostrar que cambios en
el gen dyx1c1 son responsables de alteraciones en la migracin ce-
lular y estas alteraciones neuronales son una de las posibles causas
de la dislexia en humanos.
Un 6% de los individuos con sndrome de Down presentan ac-
tividad epilptica que se refleja en una actividad elctrica anormal
(Smigielska-Kuzia, Sobaniec, Kulak y Bokowski, 2009). Trabajos
con ratones transgnicos han demostrado que hay un exceso de
actividad inhibitoria y que los fenotipos pueden ser revertidos con
la inhibicin de los genes olig1 y olig2 implicados en la generacin
de un tipo de neuronas inhibitorias conocidas como interneuronas
(Chakrabarti et al., 2010). Otros genes implicados en el desarrollo de
la dislexia son dyrk1a, sim2, dscam y kcnj6 que corresponden a una
protena que participa en la proliferacin celular, un factor de trans-
cripcin, una protena de adhesin celular involucrada en la forma-
cin de espinas dendrticas y un canal de potasio, respectivamente
(Lana-Elola et al., 2011).
Se ha observado un decremento en los niveles de glutamato en la
regin parahipocampal de sujetos con sndrome de Down (Risser,
Lubec, Cairns y Herrera-Marschitz, 1997); con ratones modelo para
esta patologa se ha demostrado que un incremento en la actividad
glutamatrgica revierte dficits en distintas tareas de memoria (Rue-
da et al., 2010). Los hallazgos en individuos con sndrome de Down
y con los ratones modelo permiten proponer que algunas de las cau-
sas de esta patologa son alteraciones en el nmero de neuronas y
una disminucin en la actividad cerebral excitatoria.
Molculas de acceso a la memoria

Hay que haber empezado a perder la memoria, aunque sea slo a
retazos, para darse cuenta de que esta memoria es lo que constituye
toda nuestra vida. Una vida sin memoria no sera vida, Luis Bu-
uel se habr referido a que la memoria se ha desvanecido sin dejar
rastro o es que se ha perdido la ruta de acceso para encontrar los
69
recuerdos? Para corroborar que una memoria fue guardada exitosa-

mente se debe acceder a esta nueva informacin mediante un proceso
denominado evocacin. Durante este acceso a la memoria no solo se
trae al presente la informacin sobre un evento pasado, sino que el
lugar, la hora del da y el estado de nimo influyen en qu recordamos
de ese evento (Cammarota et al., 2005; Tulving y Thomson, 1973).
Cuando queremos recordar el nombre de algn conocido, un
nmero de telfono o una direccin esto ocurre en cuestin de se-
gundos e incluso milisegundos, de la misma forma en las neuronas
ocurren cambios rpidos que permiten obtener la informacin que
necesitamos. Dentro de los cambios necesarios para evocar una me-
moria estn la actividad de sistemas de neurotransmisin, hormo-
nas del estrs y actividad de enzimas (Barros et al., 2000; Liang et al.,
1996; Myskiw, Fiorenza, Izquierdo e Izquierdo, 2010; Szapiro et al.,
2003). La presentacin de un estresor antes de evocar una memoria
interfiere con el acceso a esa informacin poniendo de manifiesto
que molculas del estrs tales como el cortisol y la adrenalina de-
terioran la recuperacin de la informacin (Barros et al., 2001; De
Quervain et al., 1998). Los cambios mencionados ocurren princi-
palmente en el hipocampo, la amgdala y el estriado donde la acetil-
colina y el glutamato son necesarios para que la informacin pueda
ser recuperada (Liang, Hu y Chang, 1996; Prado-Alcal, Fernndez-
Samblancat y Solodkin-Herrera, 1985).
Al evocar una memoria no solo utilizamos esa informacin para
nuestras necesidades inmediatas sino que tambin esta memoria
puede ser modificada integrando nueva informacin disponible. El
estudio de los cambios celulares posteriores a la evocacin podra
dar luz sobre cmo se modifican estas memorias una vez que han
sido recuperadas. Estudios preliminares de nuestro laboratorio de-
muestran que la evocacin de la memoria induce la expresin del
gen zif268 en el estriado anterodorsal, la amgdala y el hipocampo.
Este gen codifica para un factor de transcripcin que puede regular
la expresin de otros genes para promover cambios a largo plazo, los
cambios observados en la expresin de zif268 despus de la evoca-
70
cin podran estar jugando una papel importante en procesos que

subyacen a la evocacin tales como la reconsolidacin o extincin
(Gonzlez-Salinas, Antaramian, Medina Fragoso, Quirarte y Prado-
Alcal, 2012).
En el proceso de lectura se han propuesto dos rutas donde la evo-
cacin juega un papel crucial. En la ruta lxica el lector observa una
palabra y hay un proceso de bsqueda en la memoria en donde se
evoca la representacin fonolgica completa de esa palabra. Por otra
parte, en la ruta sublxica se hace un mapeo de cada uno de los fo-
nemas de esa palabra y cuando se termina de mapear la palabra esta
es pronunciada. Los pacientes con dislexia tienen problemas para
decodificar los fonemas de una palaba escrita, pueden aprender de
memoria la asociacin palabra-pronunciacin y entonces leer pero
tienen dificultades al leer una palabra nueva usando las reglas fono-
lgicas aprendidas, es decir, leen de memoria. En pacientes dislxi-
cos que tienen la capacidad de leer con precisin pero sin fluidez se
activan regiones implicadas en memoria de trabajo y en la evocacin
dando soporte neurobiolgico a que los pacientes dislxicos puedan
leer pero valindose de las asociaciones entre las palabras y la pro-
nunciacin correspondiente pero no usando las reglas fonolgicas
(Shaywitz y Shaywitz, 2008).
Se ha propuesto que las habilidades matemticas comparten ca-
ractersticas con el proceso de lectura ya que tambin implican el
aprendizaje y evocacin de un cdigo de smbolos. Una de las prin-
cipales dificultades de la discalculia es un deterioro en la evocacin
de operaciones aritmticas. Conforme los nios avanzan en grados
escolares muestran una fluidez en la evocacin de las operaciones
matemticas para la solucin de problemas mientras que los nios
afectados con discalculia se sirven de tcnicas menos avanzadas ta-
les como el contar con los dedos. Las principales regiones cerebrales
que muestran alteraciones en pacientes con discalculia son el surco
intraparietal bilateral, la corteza occipitotemporal ventral y el lbulo
parietal superior. No se han realizado muchos estudios que profun-
dicen en las bases neurobiolgicas de la discalculia sin embargo los
71
patrones de actividad cerebral observados durante el clculo num-

rico sugieren que hay un efecto de la edad y la experiencia. Al rea-
lizar clculos numricos en nios, se observa una mayor actividad
en la corteza prefrontal, posiblemente asociada a la memoria de tra-
bajo mientras que en adultos se observa un incremento mayor en la
actividad de la corteza parietal asociada con un procesamiento ms
complejo de las operaciones matemticas; lo anterior sugiere que
con el avance de la edad podra existir una maduracin que permita
realizar clculos complejos y que si esta maduracin se interrumpe
se pueden presentar alteraciones (Ashkenazi et al., 2013).
Extinguir para aprender nueva informacin

El destino de una memoria no finaliza cuando esta es consolidada, la
reactivacin de esta memoria puede abrir las puertas a la plasticidad
neuronal. Se propone que dependiendo de los elementos del contexto
disponibles al momento de evocar y del tiempo que la memoria se
mantiene activa, una memoria puede seguir el curso de la reconso-
lidacin o de la extincin (Quirk y Mueller, 2007). Para profundizar
en el estado del arte sobre reconsolidacin se puede revisar a Nader y
Hardt (2009). Por otra parte, la extincin es un fenmeno descrito en
los primeros trabajos de Pavlov 1927 donde el sujeto aprende que un
estmulo denominado estmulo condicionado ya no predice las con-
secuencias comnmente aversivas y el resultado es el decremento en
la respuesta condicionada (Bouton, 1993). Distintas evidencias con-
ductuales demuestran que la extincin es un nuevo aprendizaje que
no borra la informacin previa sino que impide su expresin, es decir,
en la extincin se forma una nueva memoria donde las circunstancias
actuales ya no conllevan a la consecuencia que se observ inicialmen-
te (idem.). Escribi Mario Benedetti que Hay quienes imaginan el
olvido como un depsito desierto/una cosecha de la nada y sin em-
bargo el olvido est lleno de memoria, y efectivamente el extinguir un
recuerdo lleva intrnseco un proceso de formacin de una nueva me-
moria donde el sustrato neurolgico es principalmente el hipocampo,
la amgdala y la corteza prefrontal (Quirk y Mueller, 2007).
72
Algunos de los elementos requeridos durante la extincin tam-

bin son necesarios para la consolidacin de esta memoria; en am-
bos procesos participan sistemas de neurotransmisin como el
glutamato, noradrenalina y hormonas como los glucocorticoides
(Berlau y McGaugh, 2006; Kim et al., 2007; Sotres-Bayon, Bush y Le-
Doux, 2007; Yang et al., 2005).
La extincin es altamente dependiente del contexto ya que si las
condiciones del entorno semejan a las del momento del aprendiza-
je, una memoria extinta puede reaparecer. En el caso de memorias
emotivas, una conducta extinta puede reaparecer si se activan recep-
tores colinrgicos y si se administra la hormona adrenocorticotr-
pica (acth), las cuales participaron durante la adquisicin de esa
memoria (Prado-Alcal, Haiek, Rivas, Roldn-Roldn y Quirarte,
1994; Richardson, Riccio y Devine, 1984; Roldn-Roldn, Cobos-
Zapiain, Quirarte y Prado-Alcal, 2001).
La actividad de enzimas tambin es requerida para la extincin,
de manera particular para esta etapa parece que hay enzimas cuya
actividad promueve (erk, pka y camkii) mientras que la actividad
de otras impide la extincin (pkc y Cdk5) (Herry et al., 2006; Mys-
kiw et al., 2010; Sananbenesi et al., 2007).
La expresin gnica y la sntesis de protenas tambin son re-
queridos para la extincin de la memoria (Vianna, Igaz, Coitinho,
Medina e Izquierdo, 2003). Los hallazgos apuntan a que la venta-
na temporal en la que acontecen estos cambios nucleares durante
la extincin es menor que en la consolidacin, lo anterior posible-
mente significara que durante la extincin hay un tiempo acotado
para modificar esta informacin porque los cambios en las neuronas
ocurren por poco tiempo. Trabajos recientes de nuestro laboratorio
proponen que ante situaciones de emotividad moderada el bloqueo
de la sntesis de protenas interfiere con la extincin, es decir, los su-
jetos recuerdan por ms das esta memoria. Sin embargo, cuando las
condiciones de entrenamiento se incrementan, donde la memoria se
fortalece, el bloqueo de la sntesis de protenas no causa ninguna al-
teracin en el curso de la extincin. Estos resultados nos permiten
73
proponer que ante memorias altamente emotivas la sntesis de pro-

tenas no es un mecanismo necesario para la extincin (Gonzlez-
Salinas, Medina-Fragoso, Marin, Quirarte y Prado-Alcal, 2012).
Como se mencion anteriormente, los sujetos con sndrome de
Down tienen problemas para formar una memoria declarativa, sin
embargo, al analizar la tasa de extincin presentan un comporta-
miento similar al de personas con su misma edad mental (Carlesimo
et al., 1997). Esto sugiere que el principal problema de memoria pre-
sente en los sujetos con sndrome de Down reside en adquirir nueva
informacin pero quiz si esta logra ser almacenada podra perdurar
en el organismo.
Por un entendimiento ms profundo y aplicado

del campo de la memoria
Tim Tebow es un quarterback de ftbol americano que padece dis-
lexia y dice al respecto Puedes ser extremadamente brillante y an
as tener dislexia. Solo tienes que entender cmo aprendes y proce-
sas la informacin. Cuando sabes esto, puedes enfrentar muchos de
los obstculos que vienen con la dislexia. En la medida en que se
eluciden los procesos bioqumicos y celulares que subyacen a la me-
moria en sus distintas etapas se podrn entender las causas de los
trastornos de la memoria y disear tratamientos para mejorar la ca-
lidad de vida de las personas que los padecen.
Con el desarrollo de nuevas estrategias en investigacin bsica, la
formacin de la memoria ahora puede ser estudiada de una manera
temporal y espacial ms acotada. En modelos animales ahora es po-
sible activar o inhibir neuronas especficas durante la formacin de
la memoria, esto se ha logrado gracias al uso de herramientas como
la optogentica (ms informacin en Deisseroth, 2011). Tambin es
posible identificar y localizar los elementos celulares que participan
ante los eventos de aprendizaje y memoria en el cerebro de anima-
les sin necesidad de seccionarlo ya que gracias a la implementacin
de la tcnica clarity, el cerebro completo adquiere una apariencia
transparente (Chung y Deisseroth, 2013). Mediante el uso de di-
74
versas tcnicas de neuroimagen, el Proyecto del conectoma huma-

no permitir entender mejor la conectividad de todo el cerebro, su
relacin con la conducta, las contribuciones de la gentica y de los
factores ambientales a las diferencias individuales de nuestra especie
(Van Essen et al., 2012).
Carl Sagan quien fue un cientfico y divulgador de la ciencia dijo
alguna vez que Cuando haces un descubrimiento por ti mismo-as
seas la ltima persona en la Tierra en ver la luz- nunca lo olvidars.
Estos descubrimientos que acontecen en la vida activan regiones
cerebrales particulares donde una sealizacin que comienza en la
neurona presinptica puede alcanzar el ncleo para dejar una huella
llamada memoria.
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ii

Procesos celulares involucrados en la

En la frase Se vive con la esperanza de llegar a ser un recuerdo

despus puedan ser integrados en un concepto holstico. A pesar de

con actividades diarias que impliquen clculos numricos (But-

Localizada, clasificada y organizada

memorias y promovieron la bsqueda de otras regiones cerebrales

de Down completar fragmentos de memoria mediante pistas que

ractersticas conductuales, bioqumicas y moleculares particulares

Experimentar con roedores para estudiar la memoria

Con el amplio desarrollo existente en las tcnicas genticas y mole-

Neuronas, genoma y protenas coordinndose

informacin gentica es heredable y estable a lo largo de la vida de

Figura 1. Localizacin de los neurotransmisores, receptores, enzimas y elementos nuclea-

o participar en funciones vitales para la clula como la sntesis de

La adquisicin requiere eventos celulares rpidos

como la pka parece tener un rol ms tardo en la consolidacin (Abel

Muscarnicos ( b) (l) (l) (y)

Alfa/Beta (b) (m) (s) (z)

Glucocorticoides (c) (c,n) (t) (aa)

Sntesis de arnm (i) (i) ( v) (u)

Protenas de novo (i,j) (i,j) ( v) ( u)

(k) (k,o) (o)

largo plazo. Se ha observado que los nios que tienen dificultades en

Mltiples regulaciones durante la consolidacin

La corticosterona puede tener efectos rpidos o efectos tardos

dicha transicin mnemnica, que pueden ser neurotransmisores y

tensidad (Torres-Garca, Medina Fragoso, Quirarte y Prado-Alcal,

traron alteraciones en la migracin neuronal (Wang et al., 2006).

Molculas de acceso a la memoria

recuerdos? Para corroborar que una memoria fue guardada exitosa-

cin podran estar jugando una papel importante en procesos que

patrones de actividad cerebral observados durante el clculo num-

Extinguir para aprender nueva informacin

Algunos de los elementos requeridos durante la extincin tam-

proponer que ante memorias altamente emotivas la sntesis de pro-

Por un entendimiento ms profundo y aplicado

versas tcnicas de neuroimagen, el Proyecto del conectoma huma-

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