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MONOGRFICO

Beta-2 adrenrgicos. Efectos secundarios. Yatrogenia


J. Allende Gonzlez, L. Colubi Colubi y J. Martnez Gonzlez-Ro
Servicio de Neumologa. Hospital Covadonga. Oviedo.

Un gran nmero de pacientes afectos de asma bronquial o Beta-2-adrenergic drugs. latrogenic secondary
enfermedad pulmonar obstructiva crnica precisan utilizar effects
agonistas beta-2, frmacos que han mejorado la calidad de
vida de estos enfermos. Su accin broncodilatadora es rpida
y eficaz y han demostrado ser unos frmacos seguros a las A large number of patients with bronchial asthma or chronic
dosis habitualmente empleadas en clnica. Pueden, sin embar- obstructive pulmonary disease require the use of beta-2 ago-
go, dar lugar a ciertos efectos indeseables, los ms importan- nists, drugs which have improved the quality of life of these
tes de los cuales son temblor, taquicardia sinusal y nerviosis- patients. The bronchodilatory action of these drugs is rapid
mo, que son ms aparentes cuando se utilizan a dosis altas y and effective and they have been demonstrated to be safe
por vas diferentes a la inhalatoria. Su empleo debe ser cuida- drugs at the doses normally used in clinical conditions. Cer-
doso en caso de enfermedad cardiovascular e hipertiroidismo. tain undesirable effects may take place, however, with the
La posible asociacin entre agonistas beta-2 inhalados y au- most important being trembling, sinusal tachycardia, and ner-
mento en la mortalidad por asma, motivo de numerosas publi- vousness which are more apparent when high doses given at
caciones en los ltimos aos, podra ser tan slo reflejo de un routes other than inhalation are used. Their use must be
inadecuado control de la enfermedad, siendo importante ins- careful in cardiovascular disease and hyperthyroidism. The
truir a los pacientes en el manejo de los inhaladores y adver- possible association between inhaled beta-2 agonists and an
tirles del significado que puede tener la necesidad creciente de increase in death by asthma, reported in numerous publica-
los mismos. tons in recent years, may oniy reflect inadequate disease
control. Thus, it is important for patients to be instructed in
Arch Bronconeumol 1993; 29:96-100 the management of the inhalers and warn them of the signifi-
cance of the growing need for the same.

Introduccin Se ha detectado tambin su presencia en el msculo


cardaco3. Estudios sobre corazones humanos han de-
Dentro del arsenal teraputico con que el mdico se mostrado que los receptores beta-2 se encuentran en
enfrenta a la enfermedad obstructiva de la va area, la aurcula y ventrculo izquierdos en una relacin con
reversible o fija, los agonistas beta-2 ocupan un lugar los beta-1 de 35/65 y en la aurcula derecha en una
principal. Sin embargo, su accin beneficiosa no debe relacin de 50/504.
hacernos olvidar su capacidad para producir efectos En el aparato respiratorio, y por tcnicas autorra-
secundarios desfavorables de cuyo anlisis nos vamos diogrfcas, se ha observado que los receptores beta-2
a ocupar a continuacin. se encuentran en el msculo liso de toda la va area,
En primer lugar, es preciso hacer algunas considera- con densidad decreciente a medida que disminuye su
ciones acerca de los receptores beta-2 adrenrgicos, de calibre en las glndulas submucosas, en las clulas
la naturaleza molecular de sus agonistas y del meca- epiteliales respiratorias, en las paredes alveolares (uni-
nismo de interaccin entre ambos. dos probablemente a los neumocitos tipo I y a las
Los receptores adrenrgicos juegan un papel funda- clulas endoteliales capilares) y, por ltimo, en diver-
mental en la regulacin del tono del msculo liso sas clulas inflamatorias como macrfagos alveolares,
bronquial'. Desde su primera clasificacin por Ahi- mastocitos, eosinfilos, neutrfilos y linfocitos5.
quist en 1948 hasta la actualidad se ha avanzado Los receptores beta estn formados por cadenas
notablemente en su conocimiento y hoy se sabe que polipeptdicas unidas a la membrana celular, donde
hay diversos subtipos. Los que ahora nos ocupan, los establecen ntima relacin con el sistema de la adenil-
receptores beta-2, se localizan en las membranas de ciclasa que cataliza la conversin del ATP en AMP
las clulas musculares lisas en vas areas, vasos san- cclico6 7. El AMP cclico, a travs de una proten-
guneos, vas genitourinarias y tracto gastrointestinal2. quinasa, es capaz de poner en marcha diversos aconte-
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J. ALLENDE GONZLEZ ET AL.-BETA-2 ADRENRGICOS. EFECTOS SECUNDARIOS. YATROGENIA

cimientos intracelulares que, a la larga, son los respon-


sables de los efectos fisiolgicos y adversos ligados a
los agonistas beta-2.
El receptor consta de tres subunidades: una situada
por dentro de la membrana que interacciona con la CH CH NH
protena G, a travs de la cual se pone en marcha el
mecanismo de la adenilciclasa; otra, de carcter lipof-
lico, localizada en el espesor de la membrana con la R1 R2 R3
que interacciona el agonista; y una ltima por fuera de
la superficie celular6.
La estructura qumica de los agonistas beta-2 deriva Fig. 1. Estructura qumica de los agonistas beta-2.
de la molcula original de las mismas simpaticomim-
ticas (fig. 1), formada por un anillo bencnico unido a
un grupo etanolamina. La presencia de radicales OH
en el anillo bencnico origina un grupo catecol y for- Tipo II o de idiosincrasia, que no depende de la
ma la estructura bsica de las catecolaminas. dosis y s aparece de manera impredecible en ciertos
La introduccin de diferentes radicales y/o la susti- individuos especialmente predispuestos, probable-
tucin de algunos de ellos por otros en la molcula mente por un mecanismo alrgico.
original da lugar a derivados con distinta afinidad por Debe tenerse en cuenta, adems, que los efectos
sus receptores y diferente susceptibilidad a las vas secundarios de los agonistas beta-2 pueden ser debi-
metablicas encargadas de su degradacin. Todo ello dos al propio frmaco, a otros constituyentes de sus
se traduce en cambios en su intensidad de accin y sistemas de administracin (inhaladores presurizados
puede explicar las diferencias en la aparicin de efec- (MDI) o sistemas de aerosolizacin), tales como pro-
tos secundarios para cada uno de los agonistas beta- pelentes, surfactantes o conservantes, o a determina-
adrenrgicos. das caractersticas organolpticas de los mismos
Dar una descripcin detallada de los radicales que como, por ejemplo, la osmolaridad8.
forman los diversos agonistas beta-2 escapa del prop- La frecuencia e intensidad de los efectos adversos
sito de esta revisin, pero s se pueden hacer las debidos a los agonistas beta-2 dependen de la dosis
siguientes generalizaciones acerca de la relacin es- utilizada, de su selectividad o no por los receptores
tructura-actividad7: beta-2 y de la va utilizada para su administracin.
- La introduccin de un tomo de cloro en posi- Cuando se administran por va inhalatoria, los efectos
cin 2 da lugar a derivados con igual afinidad por secundarios son menos frecuentes con los MDI que
receptores de msculo liso bronquial y de msculo con los nebulizadores y aparecen con mayor facilidad
cardaco. Si en este caso, el radical R3 se sustituye por si se dan por va sistmica, ms por va parenteral que
una cadena hidrocarbonada, sobre todo si sta tiene por va oral9.
un extremo polar, se logra una mayor afinidad por los No hay que olvidar, por ltimo, la posibilidad de
receptores beta-2. que determinados frmacos utilizados habitualmente
- Si en R2 se coloca un radical alquilo se consiguen en el tratamiento de la obstruccin de la va area
compuestos menos activos pero ms especficos sobre potencien la toxicidad de los agonistas beta-2, tal
los receptores beta-2. como ocurre con las teofilinas10.
- Sustituyendo el grupo catecol por otros grupos En el caso concreto de las teofilinas, la explicacin
ms estables se consiguen compuestos menos activos de este hecho podra residir en que stas tambin
pero con una mayor duracin de accin. Para algunos producen aumento del AMP cclico, vasodilatacin e
derivados como las saligeninas (salbutamol), esta mo- hipopotasemia. No est claro, si la mencionada in-
dificacin es suficiente para conseguir especificidad teraccin produce en el hombre los mismos efectos
beta-2, mientras que para otros como los resorcinoles que los observados en el animal de experimentacin10 .
(terbutalina, fenoterol, orciprenalina) se requieren ca-
denas alqulicas en R3 para lograr dicha especificidad. Efectos secundarios debidos a los sistemas de
En cuanto a los efectos secundarios de los agonistas inhalacin
beta-2, se harn en primer lugar algunas consideracio-
nes generales para pasar luego a una descripcin deta- La mayora de las sustancias utilizadas como prope-
llada de los ms importantes. lentes en los MDI son compuestos fluorocarbonados
cuyos efectos adversos derivan, por un lado, de su
Consideraciones generales accin sobre la capa de ozono de la atmsfera y, por
otro, de su capacidad para sensibilizar el miocardio a
Las reacciones adversas a los frmacos inhalados las catecolaminas circulantes, al menos en los anima-
pueden ser de dos tipos8: les de experimentacin4 - 8 . Sin embargo, los niveles
Tipo I o dosis-dependiente, que guarda relacin con sanguneos de compuestos fluorocarbonados despus
la naturaleza qumica del medicamento y con su do- del uso de MDI son muy pequeos, con un pico a los
sis. Es el tipo ms frecuente en el caso de los agonistas 20 segundos y desaparicin rpida del plasma, por lo
beta-2. que es muy poco probable que contribuyan de un

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ARCHIVOS DE BRONCONEUMOLOGA. VOL. 29, NM. 3, 1993

modo significativo a los efectos adversos de los siste- Debe sealarse que la percepcin de los trastornos
mas de inhalacin, excepto cuando stos se utilizan en del ritmo viene determinada por diferencias en la
demasa4. susceptibilidad de cada sujeto y que la medicin del
En cuanto a los conservantes de las soluciones ne- pulso y de la tensin arterial no son parmetros ade-
bulizadoras, la mayora de ellos (EDTA, metabisulfi- cuados para valorar los efectos cardiovasculares de los
to, benzalconio) son capaces de inducir broncocons- agonistas beta-2, pues pueden permanecer prctica-
triccin en sujetos asmticos e, in vitro, muestran una mente inmodificados a pesar de que aumente el gasto
accin deletrea sobre el funcionalismo de los cilios cardaco y disminuyan las resistencias perifricas4.
respiratorios8. Los efectos secundarios cardiolgicos de los agonis-
En los sistemas de aerosolizacin, las sustancias tas beta-2 resultan ms evidentes cuando tienen ade-
acidas pueden tambin producir broncoconstriccin ms actividad beta-1. En un principio, se esper una
en un grado directamente proporcional a la concentra- menor toxicidad cardaca de estos frmacos, pero esta
cin de iones hidrgeno. El mismo fenmeno puede presuncin no se ha visto corroborada con el tiempo.
ser producido por los cambios de osmolaridad en las En particular, su capacidad para producir arritmias
soluciones nebulizadoras, aunque la va area tolera depende, adems de la estimulacin directa de recep-
un amplio rango de osmolaridades. No hay que olvi- tores cardacos y de una respuesta refleja a la vasodi-
dar adems que la osmolaridad de la solucin incluida latacin, de una activacin del sistema renina-angio-
en el reservorio puede aumentar durante el proceso de tensina-aldosterona y de la produccin de alteraciones
nebulizacin8. electrolticas del tipo de la hipopotasemia10.
El segundo efecto cardaco de los agonistas beta-2
en frecuencia lo constituye la posibilidad de desenca-
Toxicidad propia de los agonistas beta-2 denar crisis de angina e incluso infarto de miocardio,
En lneas generales, los agonistas beta-2 han demos- sobre todo en pacientes con antecedentes de cardiopa-
trado su inocuidad cuando se utilizan a las dosis ta isqumica. Se han encontrado lesiones de necrosis
habitualmente empleadas con fines broncodilatado- miocrdica en pacientes a los que se les administr
res. Hay incluso casos descritos de ingesta masiva de agonistas con actividad beta-1 y beta-2, pero tambin
los mismos sin aparentes efectos secundarios. se ha descrito la aparicin de isquemia miocrdica en
pacientes sometidos a tratamiento con agonistas be-
Efectos sobre el corazn ta-2 puros inhalados en aerosol12 y de infarto de mio-
cardio en casos de tratamiento con salbutamol endo-
No disponemos de estudios amplios sobre los efec- venoso". Este efecto resulta ms acentuado cuando se
tos secundarios de los agonistas beta-2 en la esfera combinan con las teoflinas10. La posibilidad de apari-
cardiolgica". De la revisin sobre la literatura exis- cin de necrosis miocrdica disminuye con la repeti-
tente se desprende que resultan ms frecuentes con la cin de dosis, lo cual podra traducir un efecto adapta-
administracin oral o parenteral que cuando se utili- tivo del miocardio a la hipoxia10. La presencia de
zan la va inhalatoria. cardiopata isqumica guarda relacin con la taquicar-
Por otro lado, resulta difcil dilucidar si la aparicin dia, pues sta supone un acortamiento de la distole y,
de efectos secundarios sobre el corazn es debida por ende, una limitacin en el tiempo de perfusin del
exclusivamente a los agonistas beta-2 o si est influen- lecho coronario12. Esta eventualidad obliga a utilizar
ciada por situaciones tales como el empleo de otros los agonistas beta-2 con especial cuidado en los pa-
medicamentos, las alteraciones electrolticas sricas a cientes de mayor edad y en aqullos con antecedentes
que pueden dar lugar, la existencia de hipoxemia o la de isquemia miocrdica.
edad avanzada. Dentro de la esfera cardiovascular, debemos men-
En lneas generales, los efectos adversos cardiolgi- cionar tambin la capacidad de producir un aumento
cos de los beta-2 se concretan en trastornos del ritmo en las cifras de tensin arterial y la posibilidad de
y dolor coronario4' " 12 . aparicin de edema pulmonar en casos de parto pre-
El trastorno del ritmo ms frecuente es la taquicar- maturo tratados con salbutamol endovenoso9.
dia sinusal, cuya frecuencia de aparicin es variable De particular inters, por sus implicaciones clni-
segn las distintas series. Resulta ms frecuente en cas, es la posible relacin entre toxicidad cardaca de
pacientes con enfermedad cardiovascular subyacente9 los agonistas beta-2 y el incremento en las muertes por
y puede ser explicada por dos mecanismos4-": asma detectadas en diversas pocas y en diferentes
1) Estimulacin directa de los receptores beta-2 lo- pases. Esta asociacin ha sido defendida por diversos
calizados en el corazn. autores, pero no hay que perder de vista el hecho de
2) Reflejo mediado por barorreceptores en respues- que el consumo de estos medicamentos se ha incre-
ta a la vasodilatacin inducida por la activacin de los mentado en 10 veces o ms durante los ltimos aos
receptores beta-2 vasculares con la consiguiente dis- sin que la mortalidad por asma, globalmente conside-
minucin de las resistencias perifricas. rada, haya aumentado de un modo paralelo9.
Se han descrito tambin complejos ventriculares La primera epidemia de muertes por asma de la que
prematuros en pacientes con EPOC4 y fbrilacin au- se tiene constancia ocurri en Inglaterra y Gales a
ricular con respuesta ventricular rpida en un pacien- comienzos de la dcada de los 60 y se puso en relacin
te al que se administr salbutamol con espaciador13. con el uso de aerosoles de isoprenalina, un agonista
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con actividad beta-1 y beta-2. En Nueva Zelanda, Determinados factores dietticos pueden influir en
entre 1977 y 1981 la mortalidad por asma se triplic y la aparicin de este efecto adverso. En un grupo de
ello se atribuy al empleo de agonistas beta-2 puros en pacientes tratados con procaterol se demostr que el
aerosoles. Tambin en otros pases del mbito occi- uso de una dieta pobre en grasas disminua en dos
dental, y sin llegar a alcanzar caractersticas epidmi- veces la frecuencia de aparicin de temblor17. El mis-
cas, se ha detectado un aumento en los casos de muer- mo tipo de dieta pareca retrasar el comienzo de ac-
te por asma y a veces se ha implicado a los agonistas cin del procaterol, pero no influa en su efecto mxi-
beta-2. mo ni en su duracin de accin".
Resulta difcil determinar cual es la causa de la
asociacin entre el uso de agonistas beta-2 y asma de
evolucin fatal. Quizs la mejor manera de definirla Efectos sobre el sistema nervioso central
es decir que el azar puede ser excluido como nica La mayora de los agonistas beta-2 atraviesan mal la
explicacin de la misma14, pero sus mecanismos nti- barrera hematoenceflica, lo que limita sus efectos
mos se desconocen y pueden ser mltiples. Se han secundarios en la esfera del sistema nervioso central.
mencionado los siguientes15: Casi todos estos efectos desaparecen con el uso repeti-
- La causa ltima de muerte sera el efecto del do y resulta incluso difcil atribuirlos exclusivamente
agonista beta-2 sobre el miocardio hipoxmico, ya que a estos medicamentos.
estos frmacos no corrigen e incluso pueden agravar la No obstante, se ha descrito la aparicin de altera-
hipoxemia. ciones del apetito, sensacin de inquietud, nerviosis-
- El uso excesivo de agonistas beta-2 es slo un mo e irritabilidad, cefalea, vrtigo, midriasis y altera-
reflejo de que resultan insuficientes para la gravedad ciones del sueo 4 ' 9 '". La sensacin de nerviosismo
de un paciente dado. Esto, unido a que pueden existir parece que se debe sobre todo a la percepcin de tem-
amplias variaciones en la percepcin de la disnea y blor.
rpidas oscilaciones en la obstruccin al flujo areo a Slo de modo ocasional se ha comunicado la apari-
lo largo del da, puede suponer un retraso en la instau- cin de reacciones psicticas y de convulsiones, estas
racin de un tratamiento ms agresivo y llevar a de- ltimas en una paciente de 7 aos a la que se adminis-
terminados pacientes a situaciones de grave compro- traron 7,5 mg de terbutalina por va oral 4 -".
miso vital.
Este podra ser uno de los mejores ejemplos de
yatrogenia por el uso de agonistas beta-2 y probable- Efectos sobre el metabolismo
mente lo ms prudente sea considerarlo as, pues el El efecto secundario metablico ms importante del
paciente se ver beneficiado de una adecuada infor- uso de agonistas beta-2 es la produccin de hipopota-
macin acerca del uso de estos frmacos15 y, sobre semia, especialmente cuando se emplean por va en-
todo, del significado que tiene el aumento en la fre- dovenosa. Este fenmeno puede ser importante en
cuencia de su uso. determinadas situaciones, tales como la existencia de
Se ha relacionado tambin el riesgo de muerte por cardiopata subyacente o de hipoxia. Sin embargo,
asma con el empleo concomitante de teoflinas, pero raramente se requiere tratamiento sustitutivo9. Se
los estudios encaminados a demostrar esta relacin no cree que la hipopotasemia tiene que ver con una esti-
han arrojado resultados concluyentes14. mulacin de los receptores beta-2 unidos al sistema de
Na/K ATP-asa en el msculo esqueltico, que condi-
ciona una entrada de K a las clulas, ms que con
Temblor otros mecanismos, como la liberacin de insulina".
Algunos autores" consideran el temblor como el Los agonistas beta-2 producen tambin un aumento
efecto adverso ms frecuente de los agonistas beta-2. de los niveles plasmticos de glucosa, por estmulo de
La produccin de temblor no es debida a una esti- la glucogenolisis heptica y un incremento de la libe-
mulacin directa del sistema nervioso central, sino a racin de insulina por las clulas de los islotes pan-
un desequilibrio entre la activacin de grupos muscu- creticos, efecto ste ltimo que se acenta con la
lares de respuesta lenta y rpida". administracin previa de glucosa. Sin embargo, se
La percepcin subjetiva de temblor vara de unos desconoce la trascendencia clnica real de estos cam-
individuos a otros en funcin de su nivel basal en bios que, probablemente, sea escasa. Son adems efec-
cada sujeto, de tal modo que cuanto mayor sea este tos muy variables de unos individuos a otros.
nivel, menor ser la apreciacin subjetiva de un au- Se ha descrito la posibilidad de cetoacidosis diabti-
mento del temblor. Por ello, la evaluacin rigurosa de ca precipitada por el uso de salbutamol endovenoso18.
este efecto secundario requiere su cuantificacin exac- En cuanto al metabolismo lipdico, no hay que olvi-
ta para lo que se han diseado instrumentos adecua- dar que los receptores beta-2 median la produccin de
dos'6. La percepcin del sntoma temblor disminuye lipolisis. En este sentido, se ha podido detectar un
con el uso prolongado de agonistas beta-2, quizs por aumento en el nivel de cidos grasos libres en volunta-
un aumento en su nivel basal. rios sanos tratados con salbutamol endovenoso y tam-
Estas consideraciones explican las amplias oscila- bin se ha registrado un aumento en las cifras de
ciones en las frecuencias de aparicin de temblor re- HDL-colesterol con el mismo medicamento adminis-
gistradas en los diferentes estudios". trado por va oral9.
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Agonistas beta-2 y embarazo la PaC^ inicial. Se corrige de modo espontneo en


Los agonistas beta-2 por va inhalatoria pueden ser poco tiempo, pero la administracin suplementaria de
oxgeno puede contribuir a minimizar este efecto4.
empleados con toda seguridad en el embarazo. No se
puede decir lo mismo de los preparados orales y pa-
renterales que, al proporcionar mayores niveles en BIBLIOGRAFA
sangre, pueden ejercer una accin importante sobre la 1. Barnes PJ. Neural control of human airways in health and
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