FARMACOS QUE ACTUAN EN EL SNC

1. NEUROTRANSMISION Y SISTEMA NERVIOSO CENTRAL:

1.1. Organizacin celular del cerebro: consideraciones
farmacolgicas sobre las neuronas.
Neuronas segn su funcin: SENSITIVAS, MOTORAS e
INTERNEURONAS.
Neuronas segn localizacin e identidad de los transmisores que
estas sintetizan y liberan.
Neuronas son ricas en microtubulos Dan apoyo a la estructura y
ayudan en el transporte de macromolculas y organelos entre el
cuerpo celular y el axn o dendritas distantes.
Sitios de comunicacin interneuronal en el SNC Sinapsis.
Sinapsis en el SNC contienen un conjunto de protenas
especficas que se suponen son el sitio activo para la liberacin
del neurotransmisor y la respuesta.
Protenas de las vesculas sinpticas funciones en el
almacenamiento del producto, acoplamiento de las vesculas a la
membrana, la secrecin dependiente de voltaje y Ca+ y el
reciclaje y nuevo almacenamiento del transmisor liberado.
1.2. Clulas de soporte:
Segn estimaciones, hay ms neuronas de apoyo que las mismas
neuronas.
Macroglia, microglia, clulas de los elementos vasculares
intracerebrales y clulas del plexo coroideo (que estan dentro del
sistema ventricular intracerebral) y las meninges.
Las macroglias son las mas abundantes astrocitos,
oligodendroglia.
Microglia derivan del mesodermo y tienen que ver con el linaje
macrfago/monocito.
Microglia Parte reside en el cerebro pero otras pueden
reclutarse al cerebro x la inflamacin por una infeccin u otra
lesion.
Astrocitos Proporcionan intermediarias enegerticas y la
eliminacin suplementaria de secreciones de neurotransmisores
extracelulares.
Oligodendroglia producen mielina.
Mielina Aisla bioelectricamente los segmentos de axones largos
y acelera la velocidad de conduccin del potencial de accin.
1.3. Barrera hematoencefalica:
Concentracin de frmaco en sangre luego de su administracin
difiere mucho de la del cerebro (excepto cuando se administra
directamente en el SNC).
Es una barrera de permeabilidad a la difusin pasiva de
sustancias.
En el SNP no hay barrera.
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Es menos notoria en el hipotlamo y rganos circunventriculares
(eminencia media, rea postrema, glandula pineal, rgano
subfornical y el rgano subcomisural).
Cerebro sistema de transporte de acidos del plexo coroideo
depura los metabolitos de transmisores hacia el LCR.
Sustancias que rara vez llegan al SNC x vida directa en el LCR.
Inflamacin e isquemia cerebral modifican permeabilidad de la
BHC.
1.4. Comunicacin qumica integrativa en el SNC y
neurofarmacologia:
Medicamentos que influyen en el comportamiento y mejoran el
estado funcional de los pacientes con enfermedades neurolgicas
o psiquitricas actan mejorando o disminuyendo la efectividad
de las combinaciones especficas de acciones transmisoras
sinpticas.
Fenmenos neuropsicolgicos 4 mecanismos molecula (o
bioqumico), celular, multicelular (o sistemas) y conductal.
Mecanismos moleculares conductos ionicos, receptores de
neurotransmisores, molculas de transduccin intramembrana,
transportadores para la conservacin de molculas de transmisor.
Excitabilidad elctrica es dada por la modificacin de los
conductos ionicos.
Se regulan tres cationes y un anion principalmente por esos
conductos a nivel del SNC Cationes Ca, K y Na y Aniones Cl.
Otros canales reguladores del flujo ionico canales modulados
por nucletidos cclicos y los canales de potencial de receptor
transitorio (PRT).
Conductos ionicos dependientes de voltaje proporcionan cambios
rapidos en la permeabiliad ionica.
Canales modulados por nucletidos cclicos 2 tipos los que
tienen funciones fundamentales en la transduccin sensitiva para
los receptores olfatorios y los fotoreceo; los canales modulados
por nucletidos cclicos y activados por hiperpolarizacion (HCN)
HCN Canales catinicos se abren con la hiperpolarizacion y
se cierran con la despolarizacin.
Estos canales anteriores tienen importancia en las clulas
marcapaso cardiacas y presumiblemente en las neuronas que
descargan rtmicamente.
Sitios principales de accin de los frmacos a nivel central
Proteinas transportadoras (para reacumulacion o recaptacion),
conductos ionicos y receptores para neurotransmisores.
1.5. Identificacin de los transmisores centrales:
Se basan en 3 parmetros importantes:
- Necesario demostrar que el transmisor esta presente en las
teminales presinapticas y en las neuronas de las que nacen
dichas terminales.
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- Liberacion del transmisor debe hacerse de forma concomitante
con la actividad del nervio presinaptico.
- Cuando se aplica experimentalmente a clulas blanco, los
efectos del transmisor putativo deben ser idnticos a los
generados por la estimulacin de la via presinaptica.
- Los agonistas y antagonistas farmacolgicos especficos deben
simular y antagonizar, respectivamente.
En una misma sinapsis pueden contenerse mas de una sustancia
transmisora.
Dichas sustancias pueden actuar en conjunto en la membrana
postsinaptica o afectar la liberacin del transmisor desde la
terminal presinaptica.
1.6. Propiedades de los receptores:
Numero de receptores suele depender de la concentracin de
agonista a la que se expone la celula blanco.
Al aumentas el agonista disminuye el numero de receptores
(desensibilizacin o disminucin) conduciendo a subsensibilidad
o tolerancia al transmisor.
El dficit de agonista o el bloqueo farmacolgico prolongado
conduce a aumento del nmero de receptores y, por consiguiente,
a una hipersensibilidad del sistema.
Importante tener en cuenta esto para el tratamiento de
enfermedades crnicas del SNC.
2. TRANSMISORES, HORMONAS Y MODULADORES: PRINCIPIOS
CONTRASTANTES DE LA REGULACION NEURONAL:
2.1. Sealizacin celular y transmisin sinptica:
Mayor parte de la comunicacin intercelular implica transmisin
qumica.
Adems de los neurotransmisores primarios neuromoduladores,
neurohormonas y factores neurotroficos.
Neurohormonas eje hipotlamo-hipofisis.
Neuromoduladores se origina en sitios no sinpticos e influye
en la excitabilidad de clulas nerviosas.
C02, amoniaco, hormonas esteroideas circulantes, esteroides
producidos por el sistema nervioso, adenosina y otras purinas,
eicosanoides y NO Considerados moduladores.
Factores neurotroficos sustancias del SNC que ayudan a las
neuronas en sus intentos para reparar daos.
Factores neurotroficos 7 categorias neurotrofinas clsicas,
factores neuropoyeticos, pptidos del factor de crecimiento,
factores de crecimiento de fibroblastos, factores de crecimiento
semejantes a la insulina, factores de crecimiento derivados de
plaquetas y molculas guiadoras del axn.
2.2. Neurotransmisores centrales:
Neurotransmisores descritos por categoras qumicas: AA,
AMINAS Y NEUROPEPTIDOS.
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Purinas, ON y derivados del acido araquidnico tambin
participan en la transmisin sinaptica.
2.3. Aminoacidos:
SNC Concentraciones altas de ciertos AA Glutamato y GABA
ubicuos en el cerebro.
AA dicarboxilicos glutamato, aspartato excitacin.
AA monocarboxilicos GABA, glicina, alanina y taurina
inhibidores.
Receptores GABA 3 tipos: GABAa (Conducto ionico para cloro
activado por ligando; mas abundante), GABAb (Metabotropico) y
GABAc (Conducto de CL activado por transmisor).
GABA Sitio de accin de benzodiacepinas, barbitricos, etanol,
esteroides anestsicos y anestsicos voltiles.
GABAa tres subunidades: alfa, beta y gamma se requieren
las tres para interactuar con las benzodiacepinas.
GAGAb al interactuar con Gi inhibir adenilato ciclasa, activar
conductos de K+ y reducir conductancia de Ca+.
GABAb al interactuar con Gq intensificar actividad de
fosfolipasa C.
GABAb presinapticos funcionan como autorreceptores
inhiben liberacin GABA mismo papel para neuronas que
liberan otros neurotransmisores.
GABA es mas potente en los GABAc que los GABAa.
Varios agonistas GABAb y moduladores no interactan en los
GABAc.
GABAc Retina, medula espinal, coliculo superior e hipfisis.
GAGA media acciones inhibidoras en las interneuronas del
cerebro y tambin en la medula espinal.
Neuronas que expresan GABA a menudo expresan al mismo
tiempo otros neuropeptidos.
Convulsionantes como la penicilina antagonistas relativamente
selectivos de la accin del GABA.
Agonistas GABA, inhbidores de su recaptacion activa o que alteren
su recambio aun sin efectos teraputicos tiles.
Glicina caractersticas de receptores muy parecidas a las del
GABAa este AA es predominante en tronco enceflico y medula
espinal,.
Glutamato y aspartato efectos excitatorios.
Receptores de glutamato 2 tipos segn funcionalidad
conductos ionicos controlados por ligando ionotropicos y los
metabotropicos.
Los ionotropicos de glutamato 2 tipos NMDA y no NMDA.
Los no NMDA se incluyen el AMPA y el KA.
Actividad de los receptores NMDA Sensible al Ph y a la
modulacin mediante diversos compuestos endgenos
participan en la transmisin sinaptica normal.
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Receptores AMPA y KA median despolarizacin rpida de casi
todas las sinapsis glutamatergicas en cerebro y medula espinal.
Induccin de potenciacin a largo plazo y la depresin de largo
plazo involucran receptores NMDA.
Concentraciones altas de glutamato causan muerte neuronal
quizs por la excesiva activacin de receptores NMDA o los AMPA
y KA generan entrada excesiva de Ca+.
Excitotoxicidad por glutamato quizs sea mecanismo
subyacente luego de la isquemia o la hipoglucemia.
Antagonistas del NMDA Pueden atenuar muerte de las clulas.
Receptores nicotnicos para ACh Ganglios autnomos, glandula
suprarrenal y SNC su activacin conduce a un aumento rpido
de la entrada de Na+ despolarizacin y activacin de la entrada
de Ca+ sensible a voltaje.
Receptores muscarinicos 5 subtipos todos expresados en el
cerebro M1, 3 y 5 se acoplan con Gq; M2 Y M4 acoplan con Gi.
Catecolaminas cerebro tiene tres sistemas separados que las
utilizan DOPAMINA, NOREPINEFRINA y EPINEFRINA
anatmicamente distintos y separados dentro de su campo de
inervacin.
Mas de la mitad de las catecolaminas en el SNC dopamina.
Receptores dopamina son metabotropicos regulan actividad de
la adenilato ciclasa D1 Y D5 a Gs y D2,3,4 a Gi.
Vias de dopamina impicadas en el parkinson y la esquizofrenia.