COMUNICACIONES BREVES
INCIDENCIA DE EFECTOS EXTRAPIRAMIDALES
EN PACIENTES CON ESQUIZOFRENIA TRATADOS CON
HALOPERIDOL SOLO O ASOCIADO A BIPERIDENO
San Miguel Zamora, M.a T., Farmacutico Jefe de Seccin; Vila Clrigues, M. N., Farmacutico Adjunto;
Daz Carrasco, M. S., Farmacutico Adjunto; Azorn Snchez, M. D., Farmacutico Adjunto;
Fernndez Gmez, V., Farmacutico Residente III; Robles Garca, S., Farmacutico Residente III.
Servicio de Farmacia. Hospital Virgen de la Arrixaca. Murcia.
Palabras clave:
Haloperidol. Biperideno. Efectos extrapiramida-
les. Efectos secundarios. Esquizofrenia.
Resumen:
El objetivo del presente trabajo ha sido valorar la
incidencia de los efectos extrapiramidales produ-
cidos por haloperidol a dosis moderadas, con o
sin administracin conjunta de biperideno, en pa-
cientes diagnosticados de esquizofrenia de debut
durante los catorce das iniciales de la terapia.
Se compararon de forma retrospectiva los efec-
tos adversos aparecidos en dos grupos de pa-
cientes tratados con haloperidol solo o asociado
a biperideno, incluidos en un ensayo clnico abier-
to, doble ciego, con placebo. Se observ mayor
tendencia a la aparicin de efectos extrapirami-
dales en el grupo sin biperideno (p<0,02), as co-
mo mayor gravedad de estos efectos (p< 0,01).
Los resultados parecen indicar que el biperideno
previene eficazmente las distonas secundarias
al tratamiento con haloperidol.
La tendencia a la aparicin de efectos adversos
que requirieron tratamiento fue mayor en pacien-
tes menores de treinta aos (p < 0,001), as como
la incidencia de distonas graves (p<0,01).
Key words:
Haloperidol. Biperiden. Extrapyramidal side ef-
fects. Side effects. Schizophrenia.
Summary:
The aim of this study was to determine the inci-
dence and severity of extrapyramidal side ef-
fects caused by treatment with moderate dose
of haloperidol, alone o in association to biperi-
Correspondencia: M.a Teresa San Miguel Zamora. Servicio
de Farmacia. Hospital Virgen de la Arrixaca. Carretera Ma-
drid-Cartagena, s/n. 30120 El Palmar (Murcia).
Fecha de recepcin: 7-3-1995.
Farm Hosp 1995; 19 (4): 225-228
den, in patients suffering from recent schizo-
phrenia.
These adverse effects appeared in two groups of
patients treated with haloperidol alone o with
concomitant use of biperiden, included in a dou-
ble blind placebo controlled study. There were
more appearance (p< 0.02) and higher severity
(p < 0.01) of extrapyramidal side effects among
patients without biperiden. Our results seem indi-
cate that biperiden may prevent haloperidol rela-
ted dystonias. A higher incidence (p < 0.001) and
severity (p< 0.01) of dystonias were also asso-
ciate to age under 30 years.
Farm Hosp 1995; 19: 225-228
INTRODUCCION
El haloperidol es una butirofenona sintetizada por
Janssen e introducida en teraputica desde 1958. Se uti-
liza principalmente en el control de las manifestaciones
psicticas de la esquizofrenia. Tambin se utiliza en el
sndrome orgnico cerebral, fase manaca del desorden
bipolar, psicosis atpica, sndrome de Guilles de la Tou-
rette y enfermedad de Huntington.
Las reacciones adversas ms frecuentemente asocia-
das con la terapia antipsictica son los efectos extrapi-
ramidales, pudiendo aparecer en ms del 60 por 100 de
los pacientes (1, 2, 3), e incluyen: distonas (2-63 por
100) (3), acatisias (10-20 por 100) (4) y efectos parkin-
sonianos (temblor, rigidez y bradikinesia). Estos efec-
tos estn relacionados con el bloqueo de los receptores
dopaminrgicos centrales involucrados en funciones
motoras. Tambin se han descrito disminucin de la
presin sangunea, frecuencia del pulso y la temperatu-
ra, as como diskinesia tarda que aparece generalmente
en pacientes mayores, en tratamientos durante perodos
prolongados y con dosis altas del frmaco (5).
226 Farm Hosp 1995; 19 (4)
Tabla 1. Diagnsticos
Diagnstico
Reaccin paranoide aguda .....................
Trastorno esquizofreniforme ..................
Psicosis reactiva breve ...........................
Psicosis puerperal ...................................
Esquizofrenia indiferenciada .................
Esquizofrenia paranoide .........................
Esquizofrenia catatnica ........................
Dismorfofobia indiferenciada ................
Trastorno bipolar ....................................
Trastorno delirante crnico ....................
Sin diagnstico .......................................
Los anticolinrgicos se utilizan como correctores de
la sintomatologa extrapiramidal, fundamentalmente
distonas y algunos de los efectos parkinsonianos (6, 7).
Las acatisias al contrario parecen no mejorar con su ad-
ministracin, siendo las benzodiazepinas los frmacos
de eleccin en esta indicacin (8). Sin embargo, existe
controversia sobre la utilizacin sistemtica de anticoli-
nrgicos en tratamientos con neurolpticos. Diversos
estudios atribuyen a los anticolinrgicos un efecto so-
bre los sntomas positivos y negativos de la esquizofre-
nia (8). Sus efectos adversos ms frecuentes son los de-
rivados de su mecanismo de accin: sequedad de boca,
trastornos de la acomodacin visual, cansancio, vrtigo
y aumento de la funcin cardaca, as como efectos eu-
forizantes, alucinaciones, desorientacin y abuso en la
poblacin psiquitrica (9).
En este estudio hemos pretendido valorar los efectos
adversos que aparecen durante los catorce das iniciales
de la administracin de haloperidol a dosis moderadas
con o sin administracin conjunta de biperideno en un
grupo de pacientes diagnosticados de esquizofrenia.
METODOS
El estudio se realiz de manera retrospectiva, revi-
sando las historias de los pacientes incluidos en un en-
sayo clnico abierto, doble-ciego, con placebo realizado
por el servicio de psiquiatra del hospital. Se incluyeron
pacientes diagnosticados de esquizofrenia de debut, sin
tratamiento previo y sin patologas asociadas que per-
manecieron ingresados por un perodo igual o mayor a
catorce das. A los pacientes se les haba asignado de
manera aleatoria a uno de los siguientes tratamientos:
1. Haloperidol a dosis de 5 mg/ocho horas oral,
ms placebo cada ocho horas oral.
2. Haloperidol a la misma dosis ms biperideno
2 mg/ocho horas (oral).
En ambos grupos de pacientes la dosis de haloperi-
dol poda modificarse, disminuyndose o incrementn-
dose hasta 30 mg/da, al igual que la dosis de biperide-
no (hasta 8 mg/da) en funcin de la respuesta del pa-
ciente.
Los pacientes que presentaron distonas durante el
tratamiento se trataron con biperideno parenteral aso-
Tabla 2. Edad y sexo de los pacientes
Nmero de casos Grupo 1 Grupo 2
(sin biperideno) (con biperideno)
3 < 30 aos > 30 aos < 30 aos > 30 aos
22
8
2 Varones ....... 11 6 7 4
1 Mujeres ........ 9 4 4 3
7
1 Total ........ 20 10 11 7
1
1
1
1 ciado o no a clorazepato parenteral, en funcin de la
gravedad, para controlar la fase aguda. Si el paciente
perteneca al grupo 1 se les asociaba a continuacin bi-
perideno a las dosis de 2 mg/ocho horas. Los perodos
de agitacin fueron controlados con levomepromazina.
Los pacientes no podan recibir benzodiazepinas du-
rante el estudio a no ser que presentasen acatisia, sien-
do el lorazepam la benzodiazepina seleccionada. En
caso de enfermos manacos podan recibir a partir del
quinto da carbonato de litio como tratamiento en la fa-
se aguda.
Los efectos extrapiramidales se valoraron por la uni-
dad de psiquiatra con la escala UKU (10) al ingreso,
siete y catorce das.
De las historias se recogieron:
Edad.
Sexo.
Fechas de ingreso y alta hospitalaria.
Tratamiento recibido al ingreso y modificacin o
no del mismo durante la estancia hospitalaria.
Suspensin del tratamiento y causas.
Efectos adversos recogidos tanto por los mdicos
en la escala UKU como los reflejados en la historia cl-
nica del paciente; tratamiento y evolucin de los efec-
tos adversos hasta la resolucin o no de los mismos.
Medicacin al alta hospitalaria.
Los pacientes asignados en cada grupo se estudiaron
en cuanto a sexo, edad e incidencia de efectos adversos.
A los datos se les aplic el contraste de independen-
cia de hiptesis con el test de la 2 de Pearson.
RESULTADOS
Se revisaron las historias de 48 pacientes, 28 hom-
bres y 20 mujeres con edades comprendidas entre quin-
= 27,8), diagnosticados de
ce y cincuenta y seis aos (x
las patologas recogidas en la Tabla 1.
La Tabla 2 muestra las caractersticas de edad y sexo
de los pacientes incluidos en los dos grupos del estudio.
Algunos pacientes en ambos grupos recibieron dosis
mayores a los 15 mg iniciales, sin sobrepasar los 20 mg.
Ningn paciente recibi carbonato de litio durante el pe-
rodo de estudio.
El nmero total de efectos adversos neurolgicos y
los que requirieron tratamiento estn reflejados en las
Tablas 3 y 4, respectivamente, en funcin del sexo de
los pacientes.

Tabla 3. Efectos adversos neurolgicos
Grupo 1 Grupo 2
Efecto (sin biperideno) (con biperideno)
adverso
Varones Mujeres Varones Mujeres
Distonas ...... 14 8 1 0
Rigidez ........ 3 2 0 2
Hipokinesia-
akinesia .... 4 2 0 3
Temblor ....... 11 8 5 3
Acatisia ........ 7 4 3 1
Parestesias ... 6 2 1 3
Hiperkinesias . 0 1 0 1
El grupo inicial sin biperideno estaba constituido por
30 pacientes, 27 de los cuales presentaron efectos ad-
versos neurolgicos (90 por 100). Requirieron trata-
miento 22 pacientes (81,5 por 100), 18 por distonas,
dos por acatisias y dos por distonas ms acatisias. A
excepcin de un paciente que requiri la retirada del
tratamiento por los efectos adversos, el resto respondie-
ron a la terapia instaurada. A un paciente se le retir el
tratamiento por falta de respuesta.
Las 20 distonas que requirieron tratamiento apare-
cieron los primeros cuatro das de instaurada la pauta
con haloperidol y las cuatro acatisias entre el noveno y
decimocuarto da.
En relacin a la edad de los pacientes, 19 de los 22
que requirieron tratamiento por sus efectos adversos,
eran menores de treinta aos, habiendo presentado 17
distonas y cuatro acatisias.
Tres pacientes presentaron hipotensin que requiri
tratamiento; todos llevaban levomepromazina en el mo-
mento de la aparicin del efecto adverso, que se resol-
vi tras la suspensin del frmaco y administracin de
dihidroergotamina.
Al alta, nicamente ocho pacientes continuaban con
haloperidol como nico tratamiento antipsictico, 20
llevaban haloperidol asociado a biperideno y los dos
restantes trifluoperacina asociada a biperideno y sulpi-
ride ms lorazepam.
El grupo con biperideno inicial estaba constituido
por 18 pacientes, de los cuales 11 (64,1 por 100) pre-
sentaron efectos adversos neurolgicos. Requirieron
tratamiento tres pacientes (27,3 por 100), dos por aca-
tisias y uno por distona. Las tres reacciones descritas
se resolvieron tras la administracin de la terapia indi-
cada.
Otros tres pacientes presentaron hipotensin, que se
resolvi con la administracin de dihidroergotamina y
retirada de la levomepromazina que llevaban todos
ellos. A tres pacientes se les suspendi el tratamiento
por falta de respuesta.
Tras aplicar el contraste de independencia de hipte-
sis con el test de la 2 de Pearson se observa una ten-
dencia mayor tanto a la aparicin de efectos adversos
neurolgicos ( 2 = 5,69, p < 0,02), como a la gravedad
de los mismos ( 2 = 10,20, p < 0,01) en el grupo inicial
sin biperideno.
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Tabla 4. Efectos adversos neurolgicos que requirieron
tratamiento
Grupo 1 Grupo 2
(sin biperideno) (con biperideno)
Varones Mujeres Varones Mujeres
Distonas ...... 12 8 1 0
Acatisias ...... 4 0 1 1
Por grupos de edad se observa que los pacientes me-
nores de treinta aos presentan una mayor tendencia a
la aparicin de efectos adversos neurolgicos que re-
quieren tratamiento ( 2 = 14,40, p < 0,001), as como
una mayor incidencia de distonas graves ( 2 = 9,07,
p < 0,01).
DISCUSION
En la mayora de estudios realizados con distintos
antipsicticos se refieren las dosis a clorpromazina uti-
lizando la frmula de correccin de Hollister (11), con
objeto de facilitar la comparacin de resultados. Las
dosis iniciales de haloperidol utilizadas en nuestro estu-
dio equivalen a 600 mg de clorpromazina, consideradas
dosis moderadas.
Dada la dosificacin administrada del neurolptico la
deteccin de efectos adversos extrapiramidales en 38
de los 48 pacientes estudiados (79,2 por 100) parece
elevada en comparacin a estudios similares; si bien los
estudios se han realizado con diferentes antipsicticos y
a dosis distintas, durante perodos de estudio variables,
as como con distintas metodologas y escalas para la
recogida de efectos adversos (10, 12), lo que dificulta
la comparacin de resultados (12, 13, 14, 15, 16, 17,
18, 19). En ello puede influir que nuestro estudio se ha
realizado en pacientes jvenes, ya que 31 de ellos eran
menores de treinta aos, y durante el inicio de la tera-
pia, donde la incidencia de efectos extrapiramidales es
mayor (4).
La incidencia de efectos extrapiramidales se relacio-
na, segn la mayora de estudios, con la dosis de neuro-
lptico administrada, siendo mayor para dosis altas
(mayores a 1.000 mg/da de clorpromazina) (2, 3, 4, 5,
6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20). En
pacientes tratados con haloperidol otros autores (3, 21)
encuentran mayor incidencia de distonas que en pa-
cientes que reciben otros neurolpticos, incidencia que
se relaciona tambin con la dosis administrada. En
cuanto a la frecuencia de aparicin de distonas en fun-
cin de la patologa, los resultados son contradictorios
(3, 22). Las acatisias parecen menos relacionadas con la
dosis (23).
La diferencia encontrada en la aparicin de efectos
extrapiramidales entre el grupo de pacientes que recibi
haloperidol solo frente al grupo que recibi haloperidol
ms biperideno, as como el mayor nmero de distonas
que requirieron tratamiento en el primer grupo (ambas
con significacin estadstica), parece indicar que este
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efecto adverso es prevenido eficazmente por el anticoli-
nrgico (14, 17). Mltiples trabajos apoyan dicha aso-
ciacin (14, 16, 17, 19), si bien otros no la justifican de
forma sistemtica (13, 15, 18, 24), sugirindose diver-
sas alternativas: inicio con dosis ms bajas de neurolp-
ticos, empleo de otros frmacos o cambio de neurolp-
tico, si bien por las caractersticas del estudio (aproba-
do por el Comit Etico de Investigacin Clnica y la
Direccin General de Farmacia) no permita dichas al-
ternativas. Adems nuestro estudio slo incide en los
efectos neurolgicos detectados sin considerar el efecto
del biperideno sobre los sntomas positivos y negativos
de la esquizofrenia.
Nuestro estudio, al igual que otros (3, 15, 17), mues-
tra una asociacin estadsticamente significativa tanto
en la aparicin de efectos extrapiramidales en conjunto
como en la aparicin de distonas que requirieron trata-
miento en los pacientes menores de treinta aos.
Todas las distonas aparecieron entre el primer y
cuarto da del comienzo de la terapia al igual que en la
mayora de estudios (8, 16, 17, 19). Las acatisias apare-
cieron entre el noveno y decimocuarto da.
En nuestro estudio no se ha podido constatar una ma-
yor incidencia de efectos extrapiramidales en varones
que se describe en algunos estudios (16). Son muchos
los trabajos que no han conseguido establecer esa aso-
ciacin (13, 14, 15, 17, 18, 19).
Concluimos indicando lo siguiente:
La incidencia de efectos adversos extrapiramida-
les con dosis moderadas de haloperidol ha sido del 79,2
por 100.
El biperideno parece prevenir eficazmente tanto el
nmero de efectos extrapiramidales como las distonas
inducidas por haloperidol que requieren tratamiento.
Los pacientes menores de treinta aos presenta-
ron mayor incidencia tanto de efectos extrapiramidales
como de distonas que requirieron tratamiento.
Todas las distonas aparecieron entre el primer y
cuarto da de inicio de tratamiento.
BIBLIOGRAFIA
1. Miller L G y Jankovic J: Neurologic approach to
drug-induced movement disorders: A study of 125
patients. South Med J 1990; 83: 525-32.
2. Sandyk R, Kay S R, Awerbuch G I et al.: Risk fac -
tors for neuroleptic-induced movement disorders. Int
J Neurosci 1991; 61: 149-88.
3. Khanna R, Arunava D y Damodaran S S: Prospective
study of neuroleptic-induced dystonia in mania and
schizophrenia. Am J Psychiatry 1992; 149: 511-3.
4. Martindale The Extra Pharmacopeia, 30th edition.
Reynolds JEF. London, 1993; 573-6.
5. Mills M J y Eth S: Legal hability with psychotropic
drug use: Extrapyramidal syndromes and tardive dys -
kinesia. J Clin Psychiatry 1987; 48 (suppl. 9): 28-33.
6. Chouinard G, Annable L, Turnier L, Holobow N y
Szkrumelak N: A double-blind randomized clinical
trial of rapid tranquilization with IM clonazepam
and IM haloperidol in agitated psychotic patients
with manic symptoms. Can J Psychiatry 1993; 38
(suppl. 4): S114-21.
7. Lavin M R y Rifkin A: Prophylactic antiparkinson
drug use: Initial prophylaxis and prevention of ex -
trapyramidal side effects. J Clin Pharmacol 1991; 31:
763-8.
8. Boodhood J A: Anticholinergic antiparkinsonian
drugs in psichiatry. Br J Hos Med 1991; 46: 167-9.
9. Grutzmancher S, Carrero C, Estaire J, Gonzlez O y
Vacas J L: Abuso de biperideno por la poblacin
psiquitrica. Farm Hosp 1994; 18: 273-5.
10. Lingjaerde O, Ahlfors U G, Bech P, Dencker S J y
Elgen K: The UKU side effects rating scale. Acta
Psych Scand 1987; 76 (suppl. 334): 1-100.
11. Hollister L E: Clinical pharmacology of psychotera -
peutic drugs. Churchill Livingstone. New York, 1978.
12. Lejoyeux M, Gorwood P, Stalla-Bourdillon A y
Ads J: Traduction et utilisation de lchelle de
Simpson et Angus de symptmes extra-pyramidaux.
Encephale 1993; 19: 17-21.
13. Swett C, Cole J O, Shapiro S y Slone D: Extrapyra -
midal side effects in clorpromazine recipients. Emer -
gence acording to benztropine prophylaxis. Arch
Gen Psychiatry 1977; 34: 942-3.
14. Stern T A y Anderson W H: Benztropine prophylaxis
of dystonic reactions. Psychopharmacology 1979;
61: 261-2.
15. Moleman P, Schmitz P J M y Cadee G A: Extrapyra -
midal side effets and oral haloperidol: An analysis of
explanatory patient and treatment characteristics. J
Clin Psychiatry 1982; 43: 492-6.
16. Keepers G A, Clappison V J y Casey D E: Initial an -
ticholinergic prophylaxis for neuroleptic induced ex -
trapyramidal syndromes. Arch Gen Psychiatry 1983;
40: 1113-7.
17. Boyer W F, Bakalar N H y Lake C R: Anticholinergic
prophylaxis of acute haloperidol induced acute dysto -
nic reactions. J Clin Psychopharmacol 1987; 7: 164-6.
18. Johnstone E C, Crow T J, Ferrier N et al.: Adverse
effets of anticholinergic medications on positive schi -
zophrenic symptoms. Psychol Med 1983; 13: 513-27.
19. Manos N, Lavrentiadis G y Gkionzepas J: Evalua -
tion of the need for prophylactic antiparkinsonian
medication in psychotic patients treated with neuro -
leptics. J Clin Psychiatry 1986; 47: 114-6.
20. Stramek J J, Simpson G M, Morrison R L y Heiser J
F: Anticholinergic agents for prophylaxis of neuro -
leptic-induced dystonic reactions: A prospective
study. J Clin Psychiatry 1986; 47: 305-9.
21. Bransgrove A L y Kelly M W: Movement disorders
in patients treated with long-acting injectable an -
tipsychotic drugs. Am J Hosp Pharm 1994; 51: 895-8.
22. Nasrallah H A, Churchill C M y Hamdan-Allan G A:
Higher frequency of neuroleptic-induced dystonia in
mania than is schyzophrenia. Am J Psychiatry 1988;
145: 1455-6.
23. Van Kammen M D, Agren H, Yao J K et al.: Nora -
drenergic activity and prediction of psychotic relap -
se following haloperidol withdrawal in schizophre -
nia. Am J Psychiatry 1994; 151: 379-84.
24. Prophylactic use of anticholinergics in patients on
long-term neuroleptic treatment. WHO Br J Psy-
chiatry 1990; 156: 412-4.