Frmacos para la infeccin de la enbarazada

1. Introduccin

Durante el embarazo la mayora de las madres deben tomar algn medicamento y el mdico
debe en forma simultnea manejar dos pacientes: madre y feto. En las ltimas dcadas,
diversos estudios informan que un alto porcentaje de las embarazadas toman uno o ms
frmacos y suplementos durante su embarazo. Estos medicamentos son utilizados para la
prevencin y/o el tratamiento de enfermedades crnicas pre-existentes, enfermedades nuevas
que aparecen durante la gestacin, anormalidades de la gestacin, enfermedad fetal y ciruga
de la madre o el feto. Los antiinfecciosos son frmacos usualmente utilizados en el embarazo,
ya que las infecciones, especialmente la infeccin urinaria, ocurren muy frecuentemente en
esa situacin biolgica Durante el embarazo hay grandes cambios en la fisiologa materna que
modifican la farmacocintica y la farmacodinamia de muchos medicamentos, haciendo
necesario realizar ajustes en la posologa ante la nueva situacin clnica para lograr que el
frmaco pueda ser eficaz .Por otra parte los medicamentos pueden afectar la salud del
embrin o feto por diversos mecanismos: un efecto letal, txico o teratognico; constriccin de
los vasos placentarios, afectando el intercambio de gases y nutrientes entre el feto y la madre;
causando hipertona uterina severa con la consecuente lesin anxica o indirectamente al
producir alteracin del medio interno de la madre. Teniendo en cuenta esta realidad, se hace
imprescindible profundizar ms sobre el uso durante la gestacin de medicamentos en general
y antinfecciosos en particular, para lograr prevenir y/o controlar la infeccin de la madre y/
feto, minimizando los riesgos para ambos. El objetivo del presente artculo es analizar los
factores de Absorcin, Distribucin, Metabolizacin y Eliminacin (ADME) para los principales
antiinfecciosos, su repercusin farmacocintica y las caractersticas de seguridad para la
mayora de ellos.

2. Factores que modifican el ADME durante el embarazo

En el embarazo ocurren cambios fisiolgicos que modifican la farmacocintica de los frmacos.

Hay factores que dependen de la madre y otros independientes de ella como son los derivados
de la existencia de la placenta, del feto y el propio medicamento.

2.1 Factores dependientes de la madre que modifican la absorcin, distribucin,

metabolismo y excrecin de los medicamentos Durante el embarazo se producen cambios en
el organismo de la mujer que alteran los par- metros farmacocineticos de los medicamentos,
modificando su eficacia y su toxicidad tanto para la madre como para el feto y pueden obligar a
un ajuste en la dosificacin

Absorcin

Con respecto a la absorcin de frmacos por va oral hay en forma general un enlentecimiento
de la motilidad gastrointestinal aumentando el tiempo de contacto del medicamento con la
mucosa digestiva. La secrecin cida disminuye un 40% y aumenta la secrecin de moco,
incrementndose el pH gstrico, lo que determina que los medicamentos cidos estn ms
ionizados y se absorben menos. La absorcin por va intramuscular aumenta por vasodilatacin
y aumento del gasto cardaco. Del mismo modo la absorcin pulmonar tambin se ve
incrementada por el estado de hiperventilacin y por un mayor flujo sanguneo pulmonar.

Distribucin En el embarazo disminuyen la concentracin de las protenas plasmticas y

cambian las proporciones de la albmina y alfa 1- glicoprotena cida (AAG), siendo stas
menores en comparacin a la no embarazada. Los niveles de albmina srica materna
disminuyen de 20% a 63% en el momento del parto. Hay que tener en cuenta que estados
patolgico como infecciones e inflamacin pueden incrementar los niveles de AAG. El agua
corporal aumenta por accin de la aldosterona retenindose aproximadamente 2 litros y
conjuntamente 290 mEq de sodio y 155 mEq de potasio. Por este motivo el volumen de
distribucin de los frmacos es mayor y existe una menor concentracin de estos por unidad
de volumen

Metabolismo

La produccin heptica de ciertas protenas y esteroides se encuentra alterada por los cambios
hormonales durante el embarazo, especialmente la actividad de CYP1A2. Por otro lado el
metabolismo heptico se modifica por efecto de la progesterona. Los niveles de colesterol y
otros lpidos sricos estn elevados incrementndose la liposolubilidad o el transporte del
frmaco a travs de las membranas tisulares. La colestasis subclnica observada durante la
gestacin puede tener un efecto depresor sobre el metabolismo de los frmacos.

Excrecin

Hay un aumento del flujo sanguneo renal, de la depuracin de la creatinina, y del ndice de
filtracin glomerular, por lo que la eliminacin de los frmacos por esta va se incrementa. La
tasa de filtracin glomerular (TFG) se incrementan en un 50 % - 60 %, la reabsorcin de agua y
electrlitos tambin estn elevados, consecuentemente el balance hdrico y electrlitos se
mantienen normales.

2.2 Factores no dependientes de la madre: placenta, medicamento y farmacocintica del

feto.

La sangre materna est separada de la fetal por una compleja membrana celular transitoria
denominada placenta. Para que un medicamento alcance, al feto debe atravesar la misma.
Existen algunos elementos de la placenta que condicionan el pasaje de frmacos: el espesor (el
grosor es mayor al comienzo del embarazo, afinndose al final), la superficie (aumenta a
medida que avanza el embarazo, modificndose tambin el flujo sanguneo y su integridad) y la
presencia de protenas de transporte (se expresan protenas que expulsan xenobiticos en
general y antitinfecciosos en particular).

Casi todos los frmacos son transferidos a travs de barrera placentaria. La difusin de
cualquier frmaco hacia los tejidos fetales depende de factores intrnsecos al frmaco como la
liposolubilidad (a mayor liposolubilidad, mayor pasaje por placenta ), el peso molecular(los
medicamentos con pesos moleculares inferiores a 500 D atraviesan la placenta muy
fcilmente ), el grado de ionizacin(solamente atraviesan la placenta los medicamentos no
ionizados) y la tasa de unin a protenas (solo atraviesa la placenta la fraccin libre de
frmaco). La concentracin mxima de los frmacos en el plasma de los fetos de trmino en
general se produce dentro de 0,5 a 2 horas despus de la inyeccin materna por medio de un
bolo intravenoso. Una nica dosis de un frmaco en bolo rpido I/V puede tener poco o ningn
efecto farmacolgico sobre el feto, ya que las concentraciones efectivas que se alcanzan en el
mismo son muy bajas. En tratamientos crnicos y en estado estacionario es probable que la
relacin entre la concentracin fetal y la materna del frmaco libre se aproxime a 1. Para que
esto suceda el pasaje transplacentario del frmaco debe ser por difusin pasiva y la velocidad
de difusin ms rpida que la eliminacin del mismo. Es importante tener en cuenta que los
medicamentos que se administren a la madre previo al parto, se depurarn mucho ms
lentamente en el neonato, como consecuencia de la inmadurez del metabolismo heptico y la
excrecin urinaria.

El feto tiene menos protenas que la madre (durante el primer y segundo trimestre), por lo
tanto hay una mayor concentracin de frmaco libre en el mismo. Las protenas fetales tienen
menor afinidad por los medicamentos, por lo que tambin contribuye a aumentar la
concentracin libre de frmaco en el feto.

3. Accin de los medicamentos en las distintas fases del desarrollo embrionario y fetal

Es importante tener en cuenta el momento de la gestacin en la que se administra un

medicamento. En el perodo comprendido desde la fecundacin hasta la implantacin,
aproximadamente dos semanas, no existe circulacin madre feto. Durante el mismo el
embrin es poco accesible a los frmacos. Sin embargo esto no excluye que la vitalidad del
embrin se afecte por alteraciones en la conduccin por la trompa de Falopio, por efecto de
frmacos. En esta etapa se dice que rige la ley de todo o nada, se puede producir la muerte
del embrin pero no causara malformaciones.

Durante el primer trimestre que comprende desde la 2-3 semana a la 9-10 semana, se
forman la mayora de los rganos y el riesgo de que un medicamento produzca malformaciones
estructurales es mayor. Para que esto suceda el frmaco no solo debe administrarse en una
dosis suficiente, sino que debe actuar sobre un embrin genticamente susceptible y en un
momento muy preciso de su desarrollo. En la etapa comprendida entre el segundo y tercer
trimestre del embarazo, desde la 10 semana hasta el parto, los medicamentos pueden afectar
al crecimiento y desarrollo funcional del feto, originando alteraciones de menor gravedad y/o
complicaciones en el parto. Hay que tener en cuenta que la afinidad por rganos y tejidos es
diferente para cada grupo de antibiticos.

3.1. Teratognesis

La teratognesis puede definirse como aquella alteracin morfolgica, bioqumica o funcional,

inducida durante el embarazo, que es detectada durante la gestacin, en el nacimiento o con
posterioridad. Cualquier frmaco capaz de causar anormalidades en el desarrollo del feto o del
embrin se considera teratgeno. Hay que tener en cuenta que los distintos rganos y sistemas
tienen distinta sensibilidad a sufrir alteraciones. Hay pocos frmacos teratgenos para los que
se haya demostrado una relacin causa-efecto concluyente, ya que por razones ticas no se
pueden realizar estudios clnicos en embarazadas.

3.2. Clasificacin FDA de medicamentos en funcin del riesgo de teratognesis.

La Food and Drug Administration (FDA). Clasifica los medicamentos en las siguientes categoras,
en funcin de los riesgos potenciales de teratognesis:

Categora A: exentos de riesgo para el feto, segn estudios controlados.

Categora B: Dentro de este grupo se distinguen aquellos frmacos que estudiados en

animales no mostraron riesgo, pero que no fueron estudiados en mujeres gestantes y por otro
lado o aquellos que demostraron ser riesgosos en animales, pero que dicho riesgo no se
confirm en mujeres gestantes.

Categora C: evidencia de teratogenicidad u otros efectos adversos en animales, no habiendo

sido realizados estudios controlados en mujeres gestantes o se desconoce la existencia de los
mismos.

Categora D: evidencia de teratogenicidad sobre el feto humano, pero en ocasiones el

beneficio obtenido puede superar el riesgo esperado.

Categora X: evidencia de teratogenicidad sobre el feto humano y los riesgos de su

administracin, superan con creces el posible beneficio a obtener.

4. Normas generales para la prescripcin de frmacos en la embarazada

El mdico debe indicar slo lo absolutamente necesario.

Restringir la prescripcin an ms en el primer trimestre.

Informar sobre los peligros de la automedicacin.

Evitar frmacos de reciente aparicin.

Utilizar la menor dosis eficaz durante el menor tiempo posible.

Evitar la poli terapia y/o la polifarmacia. Revalorar los posibles tratamientos cuando se
conozca un nuevo embarazo. Considerar a toda mujer en edad de procrear una gestante
potencial.

5. Principales antiinfecciosos y su uso en el embarazo.

5.1. Penicilinas.

Grupo de frmacos con un amplio margen de seguridad en el embarazo, tanto para la madre
como para el feto. El riesgo mayor viene dado por la posible existencia de alergia materna y/o
fetal. La farmacocintica de las penicilinas ha sido estudiada principalmente al final del
embarazo, debido al uso de estas drogas en la profilaxis de la infeccin por estreptococo Beta
hemoltico. En un estudio reciente, se describe la farmacocintica de la amoxicilina durante la
gestacin con un modelo de 5 compartimientos que establecen equilibrio rpidamente7 . Los
resultados muestran que la amoxicilina en la posologa habitual de uso alcanza niveles mayores
a la concentracin mnima inhibitoria (MIC). Con respecto a la seguridad un estudio
poblacional de ms de 10.000 mujeres primparas indic que el uso de amoxicilina no
aumentaba el riesgo de bajo peso al nacer, parto prematuro, malformaciones fetales, muerte
perinatal o aborto.

Por otra parte los datos derivados del National Birth Defects Prevention Study ha ratificado la
seguridad de las penicilinas en un estudio sobre

5.2. Cefalosporinas.

Grupo de frmacos con un margen de seguridad similar al de las penicilinas y alcanzan

concentraciones fetales significativas. Durante el embarazo el aclaramiento de la cefazolina es
de 7,44 L / h, lo que representa el doble que en adultos jvenes sanos 3,6 L / h y similares a los
7.3 L / h estimada por Philipson9 en un estudio con 6 mujeres gestantes. Existe evidencia de un
aumento del volumen de distribucin de cefazolina (12.04 L), en comparacin con adultas no
embarazadas (6,94 L). La relacin de concentraciones entre el plasma de la madre y el lquido
fetal amnitico se modifica con la edad gestacional. Estas observaciones tienen una relevancia
tanto para la profilaxis quirrgica como para el tratamiento de las infecciones como las
corioamnionitis, que son causa frecuente de partos prematuros y abortos. El mayor volumen
de distribucin se traducir en una Cmax menor y las posologas deben adaptarse a este
cambio farmacocintico , teniendo en cuenta que las cefalosporinas para ser efectivas deben
mantener su concentracin por encima de la MIC. La ceftriaxona que pertenece a este grupo,
mantiene durante el embarazo sus principales parmetros farmacocineticos, demostrando
efectividad y seguridad en el tercer trimestre.

5.3. Carbapenmicos

El imipenem que pertenece a este grupo, es seguro, pero requiere de ajustes posolgicos por
los cambios farmacocineticos vinculados a la gestacin.

5.4. Macrlidos.

Se consideran relativamente seguros durante el embarazo, pese a su difusin placentaria. Hay

mayor hepatotoxicidad con estolato de eritromicina en la madre, por lo que debe evitarse su
uso bajo esta forma. Los datos de azitromicina y claritromicina son todava limitados. La
primera ha demostrado ser efectiva y segura en el tratamiento preventivo intermitente de la
malaria en mujeres embarazadas.

5.5. Metronidazol Se considera un frmaco seguro incluso administrado en el primer

trimestre. De acuerdo a los estudios farmacocineticos en mujeres embarazadas con vaginosis
bacteriana, no se observaron modificaciones relevantes en los parmetros farmacocinticas
que ameriten ajustes posolgicos13. Con respecto a la seguridad, un estudio israel con 228
mujeres embarazadas expuestas a metronidazol, fundamentalmente en el primer trimestre, no
arroj datos de mayor probabilidad de malformaciones.

5.6. Lincosamidas

Se considera que tienen un margen de seguridad aceptable aunque algunos autores

recomiendan restringir su uso exclusivamente para procesos graves, debido al riesgo materno
de colitis pseudomembranosa. La farmacocintica de la clindamicina se altera y deben
realizarse ajustes posolgicos para lograr concentraciones efectivas.

5.7. Isoniacida-Etambutol

La tuberculosis (TB) fue declarada por la OMS en el ao 2005 una emergencia de salud
pblica16. La prevalencia de esta enfermedad es igual en embarazadas que en la poblacin
general. El diagnstico de la tuberculosis en el embarazo puede ser un reto, ya que los
sntomas pueden ser inicialmente atribuidos al embarazo y el aumento normal de peso durante
el embarazo puede enmascarar la prdida de peso16. Las complicaciones obsttricas de la
tuberculosis incluyen el aborto espontneo, tero pequeo para la edad gestacional, trabajo
de parto prematuro, bajo peso al nacer y aumento de la mortalidad neonatal. La TB congnita,
aunque rara, se asocia con alta mortalidad perinatal16. La mujer embarazada con diagnstico
de tuberculosis debe ser tratada. Isoniazida (INH) y etambutol son los frmacos de primera
lnea, aunque actualmente el uso de Pirazinamida est ganando popularidad16. La terapia
preventiva con INH es una recomendacin de la OMS destinada a reducir la infeccin en
mujeres embarazadas VIH positivas. Los bebs que nacen de estas madres deben comenzar la
profilaxis de INH durante seis meses, luego de la inmunizacin con BCG si la prueba de la
tuberculina es negativa. La asociacin INH + etambutol est considerada como de primera
eleccin en el tratamiento de la tuberculosis en embarazadas16. La RIFAMPICINA est
clasificada como C por la FDA al comprobarse su actividad teratog- nica en roedores. Slo est
justificada como agente antituberculoso en caso de resistencia a INH + etambutol.

5.8. Nitrofurantona

La nitrofurantona es un antisptico urinario, clasificado como B por la FDA por no tener

actividad mutagnica demostrada en modelos animales. Si bien esta clasificacin la sita como
un frmaco seguro, debemos realizar algunas consideraciones. En primer lugar la
nitrofurantona y otros compuestos qumicamente relacionados pueden interferir con la
actividad de la glutatin reductasa. Los neonatos tienen un sistema enzimtico inmaduro y la
nitrofurantona puede ocasionar un dficit de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G-6-PD)
pudiendo provocar anemia hemoltica en el recin nacido. Dado este hecho se desaconseja su
uso durante el tercer trimestre17. Por otra parte los datos sobre seguridad relativa a
teratognesis no son concluyentes. En un meta-anlisis donde se evaluaron 22 estudios que
utilizaron nitrofurantona en mujeres gestantes, los 4 (18%) que cumplieron estrictamente los
criterios de inclusin establecidos en el diseo del estudio, no evidencian una relacin
estadsticamente significativa para establecer una relacin entre el uso de este frmaco en
fases iniciales del embarazo y la presencia de malformaciones congnitas (OR: 1,29; IC 95%:
0,256,57).

En un estudio caso-control realizado en 22.865neonatos con malformaciones congnitas y

controlado con 38. 151 mujeres cuyos hijos nacieron sin malformaciones, no se pudo
demostrar el riesgo de la nitrofurantona asociado a teratognesis15. Por otra parte en un
estudio poblacional, caso control sobre malformaciones neonatales efectuado en EE.UU. que
incluy a nios que presentaron al nacer, como mnimo, 1 de las 30 categoras de alteraciones
consideradas como mayores en el National Birth Defects Prevention Study mostr resultados
discordantes con el estudio mencionado anteriormente. La nitrofurantona se asoci a 4
malformaciones consideradas como mayores. Concretamente y de acuerdo a este estudio el
uso de nitrofurantona aumenta el riesgo de anoftalmia (OR ajustado: 3,7; IC 95%: 1,112,2,
sndrome del corazn izquierdo hipoplsico (OR ajustado:4,2; IC 95%: 1,99,1), comunicacin
interauricular (OR ajustado: 1,9; IC 95%: 1,13,4), fisura labial y palatina (OR ajustado: 2,1; IC
95%)1

Dado este nivel de evidencia es deseable un uso prudente y restringido al segundo trimestre.

6. La categora C

Los aminoglucosidos son frmacos que se acumulan en el feto, con mayor riesgo de oto y
nefrotoxicidad sobre todo para estreptomicina y en tratamientos largos (uso poco frecuente).
Amikacina y gentamicina, que son usualmente utilizados, tienen menor riesgo, aunque a altas
dosis pueden producir ototoxicidad. El cloranfenicol (uso poco frecuente) difunde bien a travs
de la placenta. Se debe evitar al final del embarazo, por el riego de sndrome de nio gris que
se presenta en el recin nacido como consecuencia de la intoxicacin por este frmaco. Las
fluorquinolonas se desaconsejan porque su uso est asociado a la aparicin de artropatas en
animales. La griseofulvina y el trimetropim estn contraindicados en embarazo por su accin
embriognica y el ketoconazol hay que utilizarlo con precaucin.

7. La categora D

En esta categora estn las tetraciclinas contraindicadas durante el embarazo porque

determinan retraso de crecimiento seo e hipoplasia de extremidades. Las sulfamidas estn
contraindicadas en el tercer trimestre debido al riesgo de kernicterus en el neonato

8. La categora X

Se encuentran en esta categora la quinina, cloroquina y los antivirales ribavirina y amantadita,

contraindicados en forma absoluta durante el embarazo.