Angiotensina II,

bloqueo despus
del trasplante renal

El trasplante de rin proporciona una mejor vitalidad y longevidad en comparacin con el

tratamiento dialtico. Exitoso trasplante se ha habilitado en gran medida por el desarrollo de
regmenes inmunosupresores con un ndice teraputico mejorado. Receptores de trasplantes
actuales pueden anticipar una tasa de xito del 0,90% a 1 ao y una vida media del injerto de $
13 a 14 aos. Sin embargo, el fracaso de un trasplante de rin sigue siendo la cuarta causa de
enfermedad renal terminal en los Estados unidos. Con .100,000 pacientes en lista de espera,
el santo grial de los trasplantes se mantiene con todos los aloinjertos sirven a sus propietarios
para que su esperanza de vida restante.

Despus de meses o aos de xito del injerto, muchos pacientes muestran una prdida lenta
pero constante de la funcin renal que se caracteriza por el aumento de la acumulacin de
colgeno en el intersticio renal asociada con atrofia de los tbulos renales. En el pasado, esto
se llama nefropata crnica del injerto, pero ahora se conoce normalmente como la fibrosis
intersticial / atrofia tubular. Inhibidores de la calcineurina (ICN) han sido culpados como causa
de este proceso, pero los datos recientes indican que el rechazo mediado por anticuerpos
crnica juega un papel importante en este proceso obliterante.

La relacin crtica entre el sistema de renina-angiotensina y procesos profibrticos, tales como

aquellas mediadas por TGFb, ha llevado a los investigadores a utilizar inhibidores de la renina-
angiotensina como una terapia antifibrtico en modelos experimentales de la enfermedad
renal.

El desarrollo de la fibrosis en los ensayos basados en la biopsia de rin de la nefropata

diabtica, tales como el ensayo Diabiopsies desde la dcada de 1990, sugiere una asociacin
con la prdida de la funcin renal y, de nota, indica que tal acumulacin fibrtica aparece
prevenible mediante el uso de conversin de la angiotensina inhibicin de la enzima con
perindopril.5 La ventaja teraputica de los bloqueadores del sistema renina-angiotensina en la
nefropata diabtica y no diabtica humana ha sido reconocida por ao. Por lo tanto, tena
sentido para llevar a cabo un ensayo aleatorizado y controlado en los receptores de un
trasplante de rin para ver si la inhibicin de renina-angiotensina podra retrasar la prdida
de la funcin renal, posiblemente atenuando fibrosis.

Como se inform en este nmero de JASN, Ibrahim y sus colegas reclutaron 153 pacientes
dentro de los 3 meses de su primer o segundo transplant.6 rin Todos ellos fueron sometidos
a una biopsia renal al inicio del estudio. Luego fueron asignados al azar a losartn, 100 mg al
da (n577), o placebo (n576), junto con la atencin habitual trasplante. El objetivo era tener 58
pacientes evaluables en cada grupo al final del estudio. Por lo tanto, la inscripcin 77 pacientes
en el losartan y 76 en el grupo de placebo parecera una cobertura adecuada para tener 58
pacientes terminan en cada grupo y espero demostrar una diferencia en el resultado primario,
definido como la duplicacin de la fibrosis en la corteza renal o enfermedad renal terminal.
 Al final de la prueba, del original 77 en el grupo de losartn, 47 tenan una biopsia trasplante
de rin final, y 44 de 76 en el grupo placebo tuvieron datos de biopsia emparejados similares.
Los investigadores anticiparon que 60% del grupo de placebo demostrara la acumulacin de
tejido fibrtico en el intersticio o ESRD en comparacin con 20% en el grupo losartan, medida
por anlisis histomorfomtrico. Despus de 5 aos de tratamiento, sus resultados mostraron
que el punto final fibrtica o ESRD fue alcanzado por 6 de 47 pacientes en el grupo losartan
comparado con 12 de 44 en el grupo de placebo (P50.08). Dicho de otra manera, 13% del
grupo de losartn en comparacin con 27% del grupo de placebo alcanz criterios de
valoracin del ensayo.

Como sealan los autores, el estudio tenan un riesgo menor, en gran parte de la poblacin
blanca y era un ensayo de prevencin, lo que explica algunos de los dficit en el nmero
previsto de participantes que llegan a los puntos finales de los ensayos primarios. Adems, el
control de la PA fue razonablemente buena en ambos grupos de tratamiento. Sugerimos que
varios otros factores pueden haber disminuido la probabilidad de que los investigadores
pudieran hbilmente evaluar una posible diferencia entre las terapias.

Quizs el factor de confusin ms importante es el desarrollo errtico conocido de la fibrosis

aloinjerto y la decadencia de la funcin renal. Esto est probablemente relacionado con los
muchos factores putativos que participan en este proceso destructivo, algunos de los cuales
pueden ocurrir poco despus del trasplante en el marco de un estudio de 5 aos, pero muchos
tambin pueden ocurrir ms adelante, que se perderan.

Otro factor importante es la proteinuria. El desarrollo de proteinuria en pacientes

trasplantados es un signo ominoso de la prdida progresiva de la funcin y podra indicar una
enfermedad recurrente, o el desarrollo de rechazo mediado por anticuerpos crnica.

Muy pocos pacientes tenan proteinuria clnica, un factor que limita el poder del estudio para
examinar los puntos finales renales. Aunque la inhibicin del sistema renina-angiotensina no
puede tratar el rechazo o la CNI nefrotoxicidad, puede modificar los efectos profibrticos de
ambos procesos de enfermedad. Las dosis ms bajas de ICN, que son potenciales
contribuyentes a la fibrosis intersticial, pueden haber factorizado en las tasas ms bajas de los
puntos finales renales. Por ltimo, la creciente atencin prestada a los factores de riesgo
cardiovascular (lpidos, la ingesta de sal, el uso de dosis bajas de aspirina, estmulo de la
actividad fsica) en pacientes con enfermedad renal probablemente contribuy a algunos de
los factores de confusin no medida en este ensayo.

Es importante, sin embargo, no perder de vista de las conclusiones de este estudio. Aunque el
valor de P para el resultado primario no fue estadsticamente significativa, hubo una .halving
de puntos finales en el grupo losartn. La gran tasa de abandono en ambos grupos atestigua el
reto de llevar a cabo un estudio de este tipo en esta poblacin, mientras que al mismo tiempo
que proporciona una base muy valiosa para la planificacin de futuros estudios que aborden
cuestiones importantes en los resultados de trasplante renal con puntos finales duros.
Ciertamente, habra sido potencialmente til tener medidas de donantes de anticuerpos
especficos y tincin C4d en las muestras de biopsia porque estos datos pueden proporcionar
una pista acerca de la actividad inmunolgica en curso.
Creemos que hay dos mensajes para llevar a casa aqu. La primera es que en los ensayos de
intervencin de planificacin en pacientes con ERC o trasplantes, es importante utilizar la
informacin ms actual sobre la ocurrencia de punto final a fin de evaluar las probabilidades
de resultados con los tratamientos planificados o placebo. En segundo lugar, tambin es
importante anticipar mejoras colaterales en la atencin de otras disciplinas (como cardiologa
o tcnicas quirrgicas) que probablemente ocurrirn durante el juicio. Por lo tanto, es
obligatorio para los futuros ensayos en la enfermedad renal de ampliar nuestro pensamiento
acerca de las metas de reclutamiento como nefrlogos en la mentalidad de nuestros hermanos
cardiolgicos; en los ensayos de cardiologa, tamaos de grupo son tpicamente en 3 o 4
valores significativos dgitos, en lugar de los tamaos de los grupos tpicos de menos de 1.000
en los ensayos relacionados con el rin. Esto, naturalmente, aumentar los costos de los
ensayos clnicos. Sin embargo, debido a que toma alrededor de $ 70,000 dlares por ao para
dializar un paciente, el 1 $ 5,000 dlares por ao el costo de administrar los participantes en
los ensayos clnicos parece ser una ganga. En los esfuerzos actuales, tales como SPRINT, se
prev 9 el tamao del grupo de ERC a ser de unos 3.000 participantes.

Aunque tom la colaboracin entre varios institutos de los Institutos Nacionales de Salud para
que esto sea posible, nos sometemos es vital para mantener esta forma de pensar de inscribir
a los grandes nmeros necesarios para responder definitivamente las cuestiones apremiantes
en el tratamiento de la enfermedad renal.

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AKI en un
paciente VIH

RESUMEN

Las manifestaciones renales de los pacientes infectados por el VIH son diversas. Los pacientes
pueden tener podocitopatas que van desde un tipo de cambio mnimo lesiones de GSF o
glomerulopata colapso. Adems, estos pacientes producen una variedad de autoanticuerpos y
sin signos clnicos de la enfermedad. Los frmacos antirretrovirales tambin causan dao renal,
incluyendo cristales y lesin tubular, nefritis intersticial aguda, o la toxicidad mitocondrial. En
estas circunstancias, es esencial para llevar a cabo una biopsia renal para el diagnstico y para
guiar el tratamiento. Aqu se describe un paciente con VIH que se present con AKI y
hematuria sin manifestaciones sistmicas concomitantes. La biopsia renal aclarada la causa de
deterioro agudo de la funcin renal.
J Am Soc Nephrol 24: 1204-1208, 2013. doi: 10.1681 / ASN.2012070665

Las manifestaciones renales de pacientes infectados con HIVare diversa (Tabla 1). El tipo
histolgico ms frecuente de la enfermedad glomerular es la nefropata asociada al VIH. Una
variedad de otras enfermedades glomerulares producirse en menor grado, incluyendo varios
glomerulonefritis inmune compleja, como la nefropata membranosa, la nefropata IgA, GN
membranoproliferativa, similar al lupus nefritis, y crioglobulinemia o amiloidosis y la
enfermedad de cambios mnimos. La lesin renal aguda (IRA) puede estar relacionada con los
efectos de drogas, microangiopata trombtica, o lesin tubular aguda isqumica o txica.

HISTORIA CLNICA

Un hombre de 42 aos de edad present con malestar y 101 F de temperatura de 1 semana

de la duracin, la espalda baja y dolor abdominal, hematuria, y nuseas y vmitos de la
duracin de 1 da. Su historial mdico inclua SIDA (actual CD4 + recuento de 679 clulas / ml) y
se trat previamente linfoma no Hodgkin relacionado con el SIDA y la neumona por
Pneumocystis jirovecii. Sus medicamentos incluidos emtricitabina, tenofovir y efavirenz.

El examen fsico revel una temperatura de 100,7 F y presin arterial de 124/78 mmHg. Sus
pulmones estaban claros a la auscultacin, el abdomen fue ligeramente sensible a la palpacin
en el cuadrante inferior izquierdo, pero no tena ningn edema de las extremidades inferiores.
Los estudios de laboratorio revelaron una creatinina srica (SCR) de 1,89 mg / dl, aument de
1,0 mg / dl 2 meses antes. Anlisis de orina Dipstick revel sanguneo grande y 10 mg de
protena por dl, y microscopa de orina mostr 166 glbulos rojos (GR) / campo de gran
aumento, pero no arroja RBC o hemates dismrficos. Relacin protena-tocreatinine orina fue
891 mg / mg. El paciente fue ingresado para una evaluacin adicional de su IRA. Su ESR fue de
84 mm / h (, 0-15 mm / hora normal), y el nivel de protena C reactiva fue 233,5 mg / L
(normal, 0-10 mg / L). Los resultados de las pruebas de anticuerpos antinucleares, ANCA,
factor reumatoide, los niveles sricos del complemento, y anticuerpos a la hepatitis B y el virus
C fueron negativos. En el da de hospital 3, Crs del paciente fue de 2,5 mg / dl, y fue tratado
con metilprednisolona. En el da de hospital 4, se realiz una biopsia renal percutnea.

BIOPSIA RENAL

Las 13 diapositivas iniciales seccionados para microscopa de luz estndar revelaron slo dos
glomrulos intactos con intensa inflamacin intersticial focal y tubulitis con eosinfilos focales,
lo que sugiere un diagnstico de la nefritis intersticial aguda. Sin embargo, un rea pequea de
necrosis estaba presente en una de estas reas, con dos arteriolas adyacentes que sugieren
que la inflamacin podra ser debido a un proceso glomerular destructiva.

No haba esclerosis global o segmentaria. La matriz mesangial y la celularidad fueron normales,

y no hubo proliferacin endocapilar o picos o dobles contornos de las membranas basales
glomerulares (GBMS). Tres glomrulos mostraron necrosis fibrinoide segmentaria con saltos
de GBM. Uno de ellos tambin tenan una media luna celular con una interrupcin de la
cpsula de Bowman y la inflamacin y hemorragia en el intersticio adyacente (Figura 1); uno
glomrulo slo tena una media luna celular. Haba alrededor de 5% fibrosis intersticial con
atrofia tubular proporcional. Lesin tubular aguda extensa fue visto, con un 70% -80% de los
archivos pro tubulares mostrando vesculas apicales / luminal y vacuolizacin citoplasmtica,
con raras RBC arroja, pero sin cambios microqusticas. Las arteriolas y arterias interlobulares
fueron sin complicaciones, sin vasculitis. La inmunofluorescencia revel dos glomrulos: uno
con una media luna y ambos con tincin GBM lineal para IgG y k en 3+ intensidad (escala 0-3
+), con 1-2 + C3 y l en el mismo patrn. No hubo tincin para IgA, IgM, o C1q. No tincin de la
membrana basal tubular o nuclear fue visto.

La microscopa electrnica revel un glomrulo con una media luna celular temprano con
tactoides fibrina sin depsitos de complejos inmunes, con slo el 10% borramiento de los pies
podocitos; por lo tanto, los resultados no indicaron podocytopathy. Las clulas endoteliales
mostraron agregados reticulares raros, en consonancia con el estado VIH-positivo del paciente.
Las clulas de los tbulos proximales demostraron formacin reducida de microvellosidades,
pero las mitocondrias tubulares fueron sin complicaciones. El diagnstico final fue anti-MBG
mediada por anticuerpos necrotizante crescntica GN. No hubo evidencia de nefropata
HIVassociated o complejos inmunes o toxicidad del frmaco.

El seguimiento clnico

Despus de la biopsia, los datos adicionales de laboratorio revelaron un ttulo de anti-GBM de

366 UA / ml (valor de referencia, 0-25 UA / ml). Crs en el da 4 fue de 4,5 mg / dl, y el paciente
fue tratado con plasmafresis durante 14 das, ciclofosfamida oral, y el pulso de
metilprednisolona intravenosa seguido de prednisona oral. En el da de hospital 7, su suero fue
SCr se inici 6,2 mg / dl y hemodilisis.

Posteriormente fue admitido 1 mes ms tarde con disnea en ltima instancia, se cree que
debido a la sobrecarga de volumen y las manifestaciones pulmonares de la enfermedad
antiGBM. Sus ttulos de anticuerpos anti-MBG fueron 104 AU / ml, y se reinici en la
plasmafresis. Un mes ms tarde, fue admitido con pancitopenia multifactorial en la presencia
del virus EpsteinBarr y viremia por citomegalovirus y el tratamiento previo con
mielosupresores 7 meses antibiotics.At profilcticos despus de la biopsia renal, contina a
someterse a dilisis peritoneal, pero est libre de los marcadores de la actividad de la
enfermedad, con planes para ser considerados para el trasplante renal.

DISCUSIN

Este caso demuestra la importancia de realizar la biopsia renal en un paciente infectado por el
VIH con disfuncin renal. AKI en un paciente infectado por el VIH puede representar una
variedad de causas con diferentes implicaciones para la gestin (Figura 2). AKI se pens
inicialmente para ser debido a una combinacin de deplecin de volumen y la nefrotoxicidad
de la terapia antirretroviral del paciente. Nos sorprendimos al identificar la enfermedad anti-
MBG en las muestras de biopsia renal, con la consiguiente positividad de anticuerpos anti-
MBG en el suero. A nuestro entender, slo tres casos de infeccin por el VIH y la enfermedad
anti-MBG concomitante han sido reported.3-5 Cada caso tiene una presentacin diferente,
curso de tratamiento, y el resultado clnico (Tabla 2).

La formacin de anticuerpos a la MBG se ha relacionado con un cambio conformacional en la

estructura cuaternaria de la A-345-1 no colgena (NC1) hexamer.6 Se ha planteado la hiptesis
de que la formacin de anticuerpos anti-MBG representa un fenmeno autoinmune en la que
un factor ambiental , tales como el fumar cigarrillos u otros procesos de enfermedad con
manifestaciones renales, puede causar un cambio conformacional que expone tales antgeno
oculto para el sistema inmunolgico. Se ha propuesto que las clulas T CD4 que son
autorreactivas el dominio a-3NC1 escapan eliminacin del timo y pueden contribuir a
autoanticuerpos casos formation.Several de la nefropata membranosa o vasculitis asociada a
ANCA con anti-GBM la formacin de anticuerpos y la enfermedad han sido reported.8
adicional , 9 anticuerpos ANCA ocasionalmente pueden producirse antes de anti-MBG
formacin de anticuerpos y la enfermedad clnica. La infeccin por VIH presenta un nivel
adicional de complejidad en la enfermedad anti-MBG. Personas infectadas por el VIH producen
una variedad de anticuerpos que se cree que es debido a la desregulacin del sndrome
inflamatorio de reconstitucin immunity.Immune humoral es una complicacin que puede
ocurrir despus del inicio de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA). La mayora de
los casos aparecen durante los primeros 3 meses de tratamiento; sin embargo, algunos
pueden presentar en fecha tan tarda como de 2 aos despus del inicio de therapy.12 Aunque
esto se asocia generalmente con el empeoramiento de la ya existente o infecciones
subclnicas, tiroiditis autoinmune y la enfermedad de Graves que aparece poco despus de la
institucin de la TARGA han sido reported.13 Es posible que el VIH infeccin de los capilares o
podocitos glomerulares causa endotelial o podocitos lesiones, lo que lleva a los daos a la
MBG subyacente y revelando el antgeno descrito anteriormente para los individuos que estn
predispuestos a autoanticuerpos formacin. Esto puede explicar la aparicin de anticuerpos
antiGBM en el 17% de los infectados por el VIH patients.11 Nuestra paciente present con
fiebre despus de haber recibido TARGA durante aos. No est claro si esto representaba
sndrome inflamatorio de reconstitucin inmune; sin embargo, se puede ver claramente que la
interpretacin cuidadosa de autoanticuerpos en pacientes infectados por VIH con enfermedad
renal se justifica y demuestra el valor de una biopsia renal en tales circunstancias.

No todos los pacientes con anticuerpos de suero VIH y circulantes anti-GBM tienen la
enfermedad anti-MBG clnica. Algunos pacientes con sndrome de Alport desarrollan
anticuerpos antiGBM despus de trasplante renal, pero no todos los pacientes que desarrollan
anticuerpos desarrollan la enfermedad anti-MBG.
Por lo tanto, incluso con un resultado de la prueba serolgica positiva, una biopsia renal puede
ser necesario investigar si el anticuerpo se ha daado el rin. Szczech et al. demostrado la
importancia de una biopsia renal en tres pacientes infectados por el VIH con suero anticuerpos
anti-MBG circulante.

Cada paciente present con la enfermedad renal clnicamente significativa y la positividad de

anticuerpos anti-MBG en el suero, pero las biopsias renales no mostr hallazgos caractersticos
de la enfermedad anti-MBG. Dos de los tres pacientes tenan muestras de biopsia adecuados.
Una mostraba la nefropata asociada al VIH con tincin glomerular moderada para IgM y C3 en
un patrn mesangial en la inmunofluorescencia, y el otro mostr nefropata membranosa sin
hallazgos sugestivos de enfermedad antiGBM en inmunofluorescencia.

Los tres pacientes se recuperaron la funcin renal y se salvaron tratamiento para la

enfermedad antiGBM. Nuestra paciente tena una presentacin atpica de la enfermedad anti-
MBG, incluyendo la falta de sntomas pulmonares.

La biopsia renal en este caso fue por lo tanto esencial para el diagnstico y tratamiento de esta
enfermedad potencialmente mortal. Adems de ayudar en un diagnstico adecuado, la biopsia
renal puede ayudar a guiar el tratamiento. El tratamiento estndar para la enfermedad
antiGBM incluye plasmafresis en combinacin con esteroides y ciclofosfamida. Estado
inmunodeprimido puede complicar an ms el tratamiento. En los casos reportados, slo uno
desarroll hipoxia debido a una posible pneumonia.Our atpica paciente desarroll viremia por
citomegalovirus con pancitopenia, presumiblemente como resultado de la terapia. Una vez
ms, la obtencin de tejido para el diagnstico preciso proporciona valor a la gestin de los
pacientes con anticuerpos anti-VIH y anti-MBG. Tiene el potencial de sobra tratamiento
perjudicial y los efectos adversos asociados y tambin guiar el tratamiento para preservar en
ltima instancia, la funcin del rgano.

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