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La eficacia y seguridad de los tratamientos utilizados para la

diarrea aguda y gastroenteritis aguda en nios: protocolo


para una revisin sistemtica y meta-anlisis
Ivan D. Florez , Reem Al-Khalifa , Javier M. Sierra , Claudia M. Granados , Juan J. Yepes-
Nuez , Carlos Cuello-Garca , Giordano Prez-Gaxiola , Adriana M. Zea , Gilma N.
Hernandez , Areti-Angelik Veroniki , Gordon H. Guyatt ,yLehana Thabane

Abstracto

Fondo
Las enfermedades diarreicas siguen siendo la tercera causa de muerte entre los nios
menores de 5 aos de edad [ 1 , 2 ]. Casi todas estas muertes se producen en pases de
bajos y medianos ingresos (LMIC). Aunque en los pases de ingresos altos (HIC) la
enfermedad es rara vez es fatal, es la principal causa de visitas a urgencias y
hospitalizaciones [ 3 ].
La diarrea aguda (AD) se define por la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) como
el paso de tres o ms deposiciones sueltas o lquidas al da, durante tres o ms das y por
menos de 14 das [ 4 ]. Por otro lado, la Academia Americana de Pediatra (AAP) define
gastroenteritis aguda (AGE) como la enfermedad diarreica de comienzo rpido, con o
sin sntomas y signos adicionales, tales como nuseas, vmitos, fiebre, o dolor
abdominal [ 5 ]. La AAP restringe esta definicin a los nios de 1 mes a 5 aos de edad
que viven en los pases desarrollados y para los episodios de menos de 10 das de
duracin [ 5 ]. Aunque la edad y AD estn soportados en dos definiciones diferentes,
que generalmente estn relacionados con la misma enfermedad, una infeccin
gastrointestinal causada por microorganismos tales como rotavirus, Salmonella , E.
coli , y Campylobacter , entre otros [ 6 ]. Sin embargo, el patrn de etiologa es variable,
dado que en HIC, las causas predominantes son generalmente virus, mientras que en
LMIC, los microorganismos bacterianos desempean un papel ms importante.
La edad es el trmino preferido en HIC, donde se considera una enfermedad
autolimitada con cierto potencial de causar la hospitalizacin durante unos
das. Mientras tanto, en LMIC, el nombre ms comn usado es AD, y se asocia con
mayor frecuencia con una enfermedad prolongada con el potencial de causar una
deshidratacin grave, la desnutricin y la muerte. Estas diferencias explican por qu hay
diferentes alcances en la literatura en trminos de definiciones, as como en cuanto a las
recomendaciones de tratamiento. Segn la OMS, la base del tratamiento de AD es la
prevencin de la deshidratacin con lquidos adecuados y sales de rehidratacin oral
(SRO), el mantenimiento de la alimentacin oral, y la administracin de suplementos de
zinc [ 4 ]. En HIC, aunque las SRO y mantenimiento alimentacin oral son tambin las
principales recomendaciones, algunas directrices han recomendado ya sea tratamientos
adicionales, tales como probiticos, racecadotril y esmectita y / o han desalentado el uso
de zinc [ 7 , 8 ].
Los esfuerzos en LMIC se han hecho para reducir la mortalidad mediante el
mantenimiento de la alimentacin por va oral y el aumento de la SRO y el zinc uso, lo
que podra reducir la diarrea y tiene algunas ventajas nutricionales e inmunolgicos
[ 9 ]. Adems, la suplementacin con mezclas de vitamina A y de micronutrientes se han
probado para la mejora de diferentes resultados en AD en el entorno LMIC [ 10 ]. Por
otro lado, en HIC, la desnutricin y la mortalidad no ser verdaderos problemas, los
esfuerzos se han centrado en la reduccin de los das de diarrea con las intervenciones
farmacolgicas. Por otra parte, adems de los micronutrientes y los tratamientos
farmacolgicos, otras intervenciones se han utilizado para reducir la duracin de la
enfermedad y las tasas de hospitalizaciones, tales como leches fermentadas (es decir,
yogur, kfir, o kumis) y las frmulas sin lactosa [ 11 , 12 ].
Los ensayos que comparan diferentes intervenciones se han llevado a cabo en los dos
mbitos. En comparacin con el placebo, la mayora de estas intervenciones se han
encontrado eficaces, una evidencia de que se ha sintetizado a travs de algunas
revisiones sistemticas [ 11 , 13 - 19 ], mientras que otras crticas son todava en curso
[ 20 , 21 ]. Sin embargo, las diferencias parecen existir en la eficacia de una
intervencin basada en el ajuste de pas de los estudios. Por ejemplo, los ensayos de
zinc se han realizado principalmente en LMIC, donde se demostr ser eficaz contra
placebo [ 13 ], y el zinc se recomienda por la OMS [ 4 ] centrado principalmente en la
LMIC, mientras que no se rutinariamente recomienda en HIC [ 8 ]. Mientras tanto, los
ensayos que utilizaron tratamientos farmacolgicos contra placebo se han realizado
tanto en HIC y LMIC [ 15 ].
Como resultado, hasta la fecha, aunque algunas intervenciones han demostrado ser
eficaces, no est claro si los nios deben ser tratados por igual, independientemente de
la configuracin de pas o el estado nutricional, y tampoco est claro cul de las
intervenciones es mejor que los otros. Slo una reciente revisin sistemtica realiza
comparaciones directas e indirectas y encontr que racecadotrilo era la mejor opcin
disponible para la reduccin de la duracin de la diarrea [ 22 ]. Sin embargo, esta
revisin haber incluido slo tres intervenciones y probiticos, proporcion informacin
limitada acerca de las estrategias de bsqueda, estudios incluidos y excluidos, y el
riesgo de sesgo de evaluacin (ROB), no evalu para la posible modificacin del efecto
y la confianza general en la estimacin, y fue publicado en espaol.
Hasta la fecha, no existe una revisin sistemtica y la red metanlisis (NMA) que ha
comparado todos los tratamientos estndar disponibles para el TDA / AGE en los
nios. Por lo tanto, el objetivo de este proyecto es evaluar la eficacia y seguridad de los
diferentes tratamientos, adems de la rehidratacin oral para el TDA / AGE en los nios
en relacin unos con otros, en base a la configuracin especfica de cada pas, a travs
de comparaciones directas e indirectas usando un enfoque bayesiano, con el fin de
mejorar el tratamiento actual de la enfermedad.
Mtodos y diseo
Esta revisin sistemtica y el protocolo NMA ha sido registrada en el registro
prospectivo internacional PROSPERO de las revisiones sistemticas
(CRD42015023778), y se desarroll siguiendo los artculos de informacin preferidos
para revisin sistemtica y meta-anlisis de protocolos (PRISMA-P) de orientacin
[ 23 ]. El informe final cumplir con las recomendaciones de la declaracin de extensin
PRISMA para los informes de las revisiones sistemticas que incorporan red meta-
anlisis de las intervenciones de atencin de la salud [ 24 ].

Fuentes de datos y estrategia de bsqueda


Bsquedas bibliogrficas se llevarn a cabo en MEDLINE, EMBASE, la salud global a
travs de la plataforma de Ovidio, y tambin en CINAHL, LILACS y el Registro
Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL), utilizando una combinacin de
trminos de texto libre controladas y con varios sinnimos de la las enfermedades y las
intervenciones. El ejemplo de la estrategia de bsqueda a travs de Ovid MEDLINE se
muestra en el Apndice A : Tabla 2. Se utilizar el validado aleatorio filtros controlados
aleatorio (ECA) creados por la Unidad de Investigacin de Informacin sobre la Salud
de la Universidad McMaster para MEDLINE y EMBASE a travs de la plataforma de
Ovidio. Estos filtros proporcionan un buen equilibrio entre la sensibilidad y
especificidad [ 25 ]. Adems, utilizaremos previamente validado y utilizado filtros para
la identificacin de artculos peditricos en MEDLINE (traducido a las otras bases de
datos a travs de Ovid), CINAHL y CENTRAL [ 26 - 28 ].
alertas de bsqueda se establecern para la notificacin mensual, y la bsqueda se
repetirn antes de la presentacin del manuscrito final. Las estrategias de bsqueda se
desarrollaron con el enlace con un bibliotecario experimentado. No se utilizar ningn
idioma, estado de publicacin o fecha lmite.
Vamos a llevar a cabo una bsqueda manual de la mano de las bibliografas de los ECA
identificados y directrices. Adems, vamos a realizar una bsqueda a travs de la
literatura gris (1) registros de ensayos (por ejemplo, ClinicalTrials.gov y los Ensayos
Clnicos Internacionales OMS portal de bsqueda de la Plataforma de registros), (2) las
actas de congresos y resmenes, y (3) las bases de datos de tesis (Tesis ProQuest y tesis
de base de datos). Nos pondremos en contacto con autores de trabajos no publicados
para asegurar la elegibilidad.

Criterio de elegibilidad
La bsqueda de estudios se limitar a los ECA que evaluaron la eficacia, eficiencia y
seguridad de las diferentes intervenciones para el TDA / AGE en nios menores de 18
aos de edad. El episodio de diarrea tendr que ser probada o presunta que es causada
por un agente infeccioso, con una duracin de menos de 14 das. La diarrea se define
generalmente como tres o ms deposiciones sueltas en un perodo de 24 h [ 4 , 5 ].
Vamos a incluir ECA y cuasi-ECA que evaluaron intervenciones individuales y / o
combinados en cualquier dosis y la presentacin de zinc, vitamina A, micronutrientes,
esmectita, racecadotril, prebiticos, probiticos, simbiticos, leches fermentadas, y
leches libres de lactosa y de la frmula. En cuanto a los probiticos, vamos a buscar los
ensayos que utilizaron, pero no restringido
a: Lactobacillus o Bifidobacterium cepas, Sacharomyce s boulardii , Bacillus
clausii o subtilis , thermophylus Streptococcus y Enterococcus faecium , o mezclas de
dos o ms probiticos. En cuanto a los prebiticos, vamos a buscar pruebas que estudian
la inulina, fructo y galactooligosacridos. Vamos a considerar un simbitico cuando una
preparacin farmacolgica contiene uno o ms probiticos y uno o ms prebiticos.
En cuanto a las leches fermentadas, incluiremos estudios utilizando preparaciones a
base de S. thermophilus o L. delbrueckii subsp. bulgaricus culturas como kfir, kumis, y
yogur. Sern tambin incluyen leches fermentadas suplementadas con probiticos. Por
ltimo, como a las leches sin lactosa, incluiremos estudios que evalan como
intervenciones libre de lactosa, o diluido (por lo menos 50%) leches o frmula,
incluyendo leches a base de soja.
No incluiremos estudios que prueban la eficacia de los antimicrobianos para las
infecciones bacterianas o parasitarias debido a que estos tratamientos no son
empricamente recomienda y slo se prescriben bajo ciertas condiciones clnicas o para
la deteccin de un microorganismos especficos. No incluiremos ni bismuto pruebas de
estudios ni difenoxilato, ya que estos medicamentos no estn aprobados para su uso en
nios pequeos. Por ltimo, vamos a excluir los estudios que comparan intervenciones
alternativas o no convencionales, teniendo en cuenta que slo estamos interesados en
los tratamientos ampliamente disponibles aprobados para su uso en nios (tratamientos
estndar), y tales tratamientos estn fuera del alcance de nuestra pregunta.
Los estudios tendrn que comparar cualquiera de estas intervenciones; entre ellos son
diferentes dosis de la misma intervencin, o con placebo, o ninguna intervencin
(tratamiento convencional con ORS). Con el fin de ser incluido, el estudio tendr que
reportar la efectividad de una o ms de las intervenciones descritas con al menos uno de
los resultados de inters.
Los resultados primarios son media duracin de la diarrea (horas / da) y la
mortalidad. Los resultados secundarios incluyen: diarrea de duracin> 3 o 7 das, la
frecuencia de deposiciones, hospitalizaciones por diarrea, el fracaso del tratamiento y
los eventos adversos (vmitos, somnolencia / letargo, leo,
estreimiento). Tabla 1 describe las definiciones de los resultados. Se excluyeron los
estudios en pacientes con clera, VIH, o cuando se conoce o cree que tienen otras
causas de diarrea, como la diarrea asociada a antibiticos, persistente o crnica. En caso
de que los ensayos han incluido los nios con algunos de los criterios de exclusin, y los
autores informan los resultados por separado, vamos a utilizar los resultados especficos
para nuestra poblacin de inters. De lo contrario, incluiremos el estudio si tenemos
informacin sobre la proporcin de nios con los criterios de exclusin, y esto es menos
de 30% del tamao total de la muestra.

Seleccin de los estudios


Pars de los colaboradores (FDI, CMG, CCG, JMS, AMZ, GPG, JJY, y RA) llevar a
cabo, de forma independiente y por duplicado, la proyeccin de los ttulos y resmenes
disponibles para evaluar su elegibilidad. Como segundo paso, los artculos completos de
los estudios potencialmente elegibles sern evaluados para determinar su
elegibilidad. Vamos a incluir estudios en los que ambos revisores estn de acuerdo sobre
su inclusin. En caso de desacuerdo entre los revisores, un tercer miembro (IDF, CMG,
o JMS) del equipo va a resolverlo. Los registros de artculos excluidos en esta etapa,
junto con la razn de no elegibilidad, se guardarn para futuras referencias. Los
evaluadores se refieren a los criterios de elegibilidad durante el proceso de seleccin.
Vamos a presentar el diagrama de flujo PRISMA [ 29 ], lo que demuestra la bsqueda y
proceso de seleccin. Nos pondremos en contacto con los autores de los estudios
primarios durante la extraccin de datos para obtener los datos que falten.

Extraccin de datos
Los datos del estudio sern recogidos en base a un formulario de extraccin de
instruccin pre-especificada en forma de hoja de Microsoft Excel. Vamos a extraer la
siguiente informacin: caractersticas del estudio (diseo, ao, duracin del
seguimiento, el tamao de la muestra por los brazos, ajuste, y el pas), las caractersticas
del paciente (edad, paciente hospitalizado / ambulatorio, estado nutricional, das de
enfermedad, etiologa, y el estado de hidratacin), detalles de la intervencin (dosis,
formas de administracin), y los resultados de resultado (nmero de eventos, media y
desviacin estndar o errores estndar por brazo) a la mayor duracin del
seguimiento. Todos los colaboradores pondrn a prueba el formulario de extraccin de
datos antes de la revisin. Ocho los colaboradores (FDI, CMG, CCG, JMS, AMZ, GPG,
JJY, y RA) llevar a cabo la extraccin de datos, trabajando en pares de forma
independiente y por duplicado. Si el consenso no puede ser alcanzado, un tercer revisor
designado estar involucrado (IDF, CMG, o JMS).

Evaluacin del riesgo de sesgo en los estudios incluidos


Vamos a evaluar todos los estudios incluidos para su ROB. Para este propsito, dos
pares independientes (FDI, CMG, CCG, JMS, AMZ, GPG, JJY, y RA) utilizarn una
versin modificada de la herramienta Cochrane ROB [ 30 ] se basa en la generacin de
secuencias, la ocultacin de la asignacin, el cegamiento de los participantes, el
personal y los evaluadores de resultado, la complecin del seguimiento, informe de
resultado selectivo, y otros sesgos. Cada criterio se le asigna una puntuacin de bajo
riesgo, sin duda, probablemente bajo riesgo, probablemente alto riesgo, o sin
duda alto riesgo [ 31 ]. Vamos a tratar de resolver los desacuerdos por consenso entre
los dos revisores al evaluar los estudios. Sin embargo, si el consenso no puede ser
alcanzado, un tercer revisor designado (IDF o GEI) del equipo estar involucrado para
resolverlo.

Las comparaciones directas y evaluacin de la heterogeneidad


Primero vamos a describir los resultados de forma narrativa y, cuando sea posible, se
agruparon las pruebas directas. Dado que esperamos que la heterogeneidad clnica y
metodolgica entre los estudios (ver ms abajo en la calificacin de la confianza en las
estimaciones del efecto en la seccin NMA), que a su vez crear la heterogeneidad
estadstica, se pondrn en comn evidencia directa para cada comparacin de
tratamientos utilizando un aleatorios efectos (RE) modelo. En comparacin con un
modelo de efectos fijos (FE), el modelo RE es conservador en que considera tanto intra
y entre-estudio variabilidad. Los modelos RE suponen que el efecto del tratamiento
observada para un estudio es una combinacin de un efecto de tratamiento comn a
todos los estudios, adems de un componente especfico de dicho estudio sola
[ 32 ]. Vamos a agrupar los datos de los resultados utilizando un modelo bayesiano RE
[ 33 ]. Las estimaciones del efecto a lo largo con un 95% intervalos de credibilidad
(CRIS) se estimaron mediante el odds ratio (OR) para los resultados binarios, y la
diferencia de medias para los resultados continuos, si se registran utilizando los mismos
parmetros o diferencia de medias estandarizada (DME) en caso contrario. Para los
estudios con resultados binarios, vamos a aadir 0,5 a cada celda si un brazo es cero,
mientras que vamos a excluir los estudios de los anlisis con cero eventos en ambos
brazos. Vamos a utilizar distribuciones a priori no informativas para todos los
parmetros del modelo, aparte de la varianza de los parmetros heterogeneidad, por lo
que vamos a utilizar el informativo previo sugerido por Turner et al. [ 34 ] y Rhodes et
al. [ 35 ]. Todos los anlisis Bayesiano se realizaron utilizando el mtodo de Markov
Chain Monte Carlo.
Vamos a evaluar la heterogeneidad mediante la estimacin de la magnitud de la
variacin entre los estudios utilizando la distribucin emprica segn lo estimado por
Turner et al. [ 34 ] y Rhodes et al. [ 35 ], y mediante el uso de la I 2 estadstica para
cuantificar el porcentaje de variabilidad que se debe a verdaderas diferencias entre los
estudios en lugar de error [muestreo 36 , 37 ]. Vamos a interpretar el I 2 usando los
umbrales establecidos por la Colaboracin Cochrane [ 30 ], y se va a utilizar como
criterio para la agrupacin de los resultados y para realizar anlisis de subgrupos
adicional. En caso de que haya una heterogeneidad importante, vamos a utilizar meta-
regresin para explicar que si tenemos datos suficientes para hacerlo. De lo contrario,
vamos a realizar los anlisis de subgrupos.
Estamos proponiendo seis hiptesis a priori para explicar la variabilidad entre los
estudios, por lo tanto, como posibles modificadores del efecto; estudios en nios [ 1 ] en
HIC podran mostrar un menor efecto de los micronutrientes en comparacin con LMIC
[ 2 ]; deficiencias de micronutrientes o la malnutricin podran mostrar un menor efecto
de los micronutrientes en comparacin con nios bien nutridos [ 3 ]; una infeccin por
rotavirus podra tener efectos mayores que los que no especifican la etiologa
[ 4 ]; pacientes hospitalizados podran mostrar efectos ms grandes que en los pacientes
ambulatorios [ 5 ]; ensayos con un ROB superior podran mostrar efectos ms grandes
que los ensayos con un ROB inferior; y [ 6 ] estudios con mayora de los nios menores
de 6 meses o superior a 5 aos de edad podran mostrar un efecto menor, la mayora de
los micronutrientes, zinc o vitamina A, sino tambin del resto de las
intervenciones. Vamos a realizar meta-regresin utilizando estas hiptesis como las
covariables nivel de estudios, y vamos a realizar un anlisis de sensibilidad en base a los
estudios con alta un ROB.
Las diferencias entre los estudios relacionados con la configuracin del pas y el estado
de nutricin estn estrechamente relacionados. Las diferencias anteriormente descritas
en la carga de la enfermedad en nios de LMIC en comparacin con los nios de HIC
estn relacionados con la mayor prevalencia de la desnutricin y las deficiencias de
micronutrientes entre el primero que lo segundo. Por lo tanto, se espera zinc, vitamina A
y otros micronutrientes, y tambin los nutrientes esenciales para tener un mayor efecto
en la reduccin de la diarrea en nios desnutridos que en los nios eutrficos. Sin
embargo, la falta de informacin sobre el estado nutricional o lnea de base de
micronutrientes de los nios en los estudios es un problema potencial; Por lo tanto, el
ajuste de pas es una aproximacin a esta fuente de heterogeneidad. Vamos a analizar las
diferencias basadas tanto en el estado nutricional / micronutrientes y campestre si
tenemos datos suficientes para hacerlo. Vamos a interpretar los resultados de la
heterogeneidad en el contexto de la graduacin de las recomendaciones, evaluacin,
desarrollo y evaluacin (GRADE) enfoque [ 38 ].

Evaluacin del sesgo de informe


Vamos a construir un grfico en embudo para cada resultado para evaluar la publicacin
potencial sesgo [ 39 ], si recuperamos al menos diez estudios [ 30 ]. La inspeccin
visual para determinar la asimetra del embudo ser utilizada para este
propsito. Tambin vamos a realizar rango de correlacin de Begg [ 40 ] y pruebas de
regresin de Egger [ 41 ] si un nmero similar de estudios est disponible.

La red de meta-anlisis: la directa y la evidencia indirecta


Vamos a realizar un NMA de efectos aleatorios, ya que esperamos que la
heterogeneidad entre los estudios. Dado que muchas de las combinaciones de
tratamientos disponibles para tratar el TDA / edad no han sido comparadas en estudios
de cabeza a cabeza, esperamos que algunas de las posibles comparaciones entre las
intervenciones no tendrn una prueba directa. En ausencia de pruebas directas para una
comparacin dada, la comparacin indirecta proporcionar la estimacin. En presencia
de evidencia directa, la NMA proporcionar una estimacin combinada (evidencia es
decir, directa e indirecta) [ 42 ]. Vamos a combinar las estimaciones directas e indirectas
en un NMA para todas las intervenciones sobre los resultados si los supuestos de
homogeneidad y transitividad entre los estudios a travs de comparaciones de
tratamiento se considera que son justificables. La violacin de la suposicin de
transitividad causar inconsistencia entre las estimaciones directos e indirectos
(inconsistencia bucle) y / o inconsistencia entre los estudios que informan la misma
comparacin tratamiento, pero incluyen un nmero diferente de brazos de tratamiento
(diseo inconsistencia). Vamos a aplicar el modelo de interaccin diseo-por-
tratamiento para evaluar tanto el diseo y la inconsistencia de bucle, y si esto sugiere
inconsistencia, a continuacin, vamos a aplicar el mtodo de bucle especfica para
evaluar inconsistencia locales [ 43 - 45 ]. Vamos a realizar una red de meta-regresin o
anlisis de subgrupos utilizando las mismas posible modificacin del efecto del
tratamiento que se describen en la seccin Las comparaciones directas y evaluacin de
la heterogeneidad para explorar la heterogeneidad y / o inconsistencia
importante. Tambin vamos a realizar un anlisis de sensibilidad para diferentes
distribuciones previas de heterogeneidad para evaluar la solidez de los resultados
[ 33 , 34 , 35 ].
Se presentar la geometra de la red y los resultados en los estados de probabilidad, as
como diagramas de bosque; esto asegurar interpretacin de los resultados. Las
estimaciones del efecto se presentarn junto con su correspondiente 95% CrIs. Vamos a
clasificar las probabilidades con sus 95% CrIs as como la superficie bajo la curva
clasificacin acumulativa (Sucra) valores y rankograms [ 46 ]. Se espera que los
mejores tratamientos tendrn valores altos Sucra mientras que el peor de los casos
tendrn valores bajos. Para cada comparacin por parejas, presentaremos las
estimaciones directas, indirectas o de red.
Vamos a ajustar un modelo jerrquico bayesiano con distribuciones a priori no
informativas de ajuste para la correlacin de ensayos mltiples brazos, suponiendo una
varianza heterogeneidad de red comn, dentro. Una serie de simulaciones 100.000
Burn-in se utiliza para permitir la convergencia y luego otros 20.000 simulaciones para
producir las salidas. Vamos a evaluar modelo de convergencia sobre la base de la prueba
de diagnstico Gelman y Rubin [ 47 ]. El anlisis se realiz en OpenBUGS (versin
3.2.3) [ 48 ].

La calificacin de la confianza en las estimaciones del efecto en NMA


Los revisores (FDI, CMG, CCG, JMS, AMZ, GPG, JJY, y RA), de dos en dos,
evaluarn de forma independiente la confianza en las estimaciones (calidad de las
pruebas) para cada resultado de acuerdo con el enfoque GRADE [ 49 ]. Vamos a evaluar
la confianza basada en cuatro niveles: alto, moderado, bajo y muy bajo. Para las
comparaciones directas, vamos a evaluar y calificar cada resultado en base a las
siguientes categoras: ROB [ 50 ], la imprecisin [ 51 ], la inconsistencia (que se
determina basndose en la heterogeneidad como se describe anteriormente) [ 52 ], y el
sesgo de publicacin [ 53 ].
Para la evaluacin de la confianza en las estimaciones, vamos a utilizar un enfoque
recomendado reciente [ 54 ]. Vamos a evaluar y valorar la confianza en todas las
comparaciones indirectas, si est disponible, obtenida a partir de bucles de primer orden
siguientes las categoras GRADO utilizados para evaluar las comparaciones directas,
adems de la evaluacin de la transitividad. Transitividad, tambin llamado similitud
[ 55 ], es el supuesto de que una comparacin indirecta es un mtodo vlido para
comparar dos tratamientos, debido a que los estudios son suficientemente similares en
caractersticas clnicas y metodolgicas importantes, o en otras palabras, que son
similares en sus distribuciones de efecto modificadores [ 56 , 57 ]. A continuacin,
vamos a evaluar la confianza en cada estimacin del efecto NMA usando la calificacin
ms alta cuando ambas evidencias directas e indirectas estn presentes.
Vamos a evaluar y calificar el confianza en las estimaciones del efecto de las
comparaciones directas en nuestros por pares meta-anlisis descritos
anteriormente. Para la confianza calificacin en las comparaciones indirectas, nos
centraremos nuestras evaluaciones en los bucles de primer orden (ff), que son los lazos
conectados a las intervenciones de inters a travs de una sola otra intervencin. Por
ejemplo, si hay intervenciones A, B, y C, y hay comparaciones directas, por ejemplo, A
vs B (AB) y B vs. C (BC), podramos indirectamente estimar los efectos de A vs C
( C.A). La estimacin indirecta de CA ser una FOL. Vamos a elegir la FOL con las
varianzas ms bajas, y por lo tanto contribuye ms a las estimaciones del efecto, para la
calificacin de la confianza.
Dentro de un FOL, la confianza comparacin indirecta ser la ms baja de las
calificaciones de confianza que hemos asignado a las comparaciones directas
contribuyen. Por ejemplo, si nos encontramos con que AB tiene la confianza moderada
y BC tiene alta confianza, vamos a juzgar la comparacin indirecta asociada, CA, ya
que la confianza moderada. Podemos evaluar abajo confianza en las comparaciones
indirectas an ms si tenemos una fuerte sospecha de que el supuesto de transitividad ha
sido violado.
Nuestro criterio general de confianza en la estimacin NMA para cualquier
comparacin por parejas ser la ms alta de las clasificaciones de confianza entre las
comparaciones directas e indirectas que contribuyen. Sin embargo, podemos evaluar
abajo confianza en la estimacin de la red si encontramos que las estimaciones directas
e indirectas tienen inconsistencia. Para este propsito, el enfoque GRADE recomienda
para evaluar la incoherencia (o inconsistencia como se describe en el La red meta-
anlisis: la directa y los indirectos evidencia seccin) criterios, que se define como las
diferencias entre las estimaciones directos e indirectos de efecto [ 54 ].

Discusin
Las enfermedades diarreicas siguen siendo la principal causa de morbilidad y
mortalidad entre los nios. Esta revisin sistemtica proporcionar la eficacia relativa de
los tratamientos para el TDA / EDAD. Los resultados sern de inters para un pblico
amplio: pediatras, mdicos de familia, mdicos generales, los formuladores de
directrices, los polticos y los investigadores, en tanto LMIC y HIC. A lo mejor de
nuestro conocimiento, nuestro estudio ser el primer NMA en los nios para investigar
la eficacia y seguridad de todos los tratamientos estndar disponibles.
Nuestros mtodos previstos para esta revisin tienen muchos puntos fuertes. En primer
lugar, vamos a implementar una estrategia a nivel de bsqueda que incluy el trabajo
publicado en seis diferentes bases de datos, as como trabajo no publicado. En segundo
lugar, nuestro objetivo es informar de los resultados importantes en los nios. En tercer
lugar, nuestro estudio tendr en cuenta el ajuste del PIB y algunas otras fuentes de
heterogeneidad. Por lo tanto, vamos a proporcionar estimaciones de los efectos que son
relevantes para la mayora de los entornos clnicos. Por otro lado, existen algunos retos
para esta revisin. Anticipamos un cierto grado de heterogeneidad clnica con respecto a
las posibles fuentes de heterogeneidad que describimos. Si la extensin de los estudios
incluidos es pequeo, la capacidad de explorar la heterogeneidad podra ser
limitado. Finalmente, se ha centrado slo en el anlisis de los resultados que son
clnicamente importantes y se pueden estudiar usando NMA con el fin de producir
informacin importante para la toma de decisiones, de manera oportuna y eficiente.
Esperamos que esta revisin proporcionar evidencia para reducir la incertidumbre
sobre la clasificacin de las intervenciones en trminos de eficacia y seguridad, mejorar
la atencin de la salud del nio, encontrarn lagunas de conocimiento, y / o fomentar la
investigacin adicional para otras opciones teraputicas.

Glosario de trminos
Estimacin directa: una estimacin proporcionada por una comparacin cabeza a
cabeza; Estimacin indirecta: una estimacin proporcionado por dos o ms
comparaciones de cabeza a cabeza que comparten un comparador comn (por ejemplo,
las comparaciones directas: AB y BC, estimacin indirecta: AC); NMA (red
metanlisis); combinacin de estimaciones directas (cuando est disponible) e indirectos
de la comparacin; bucles: Dos o ms comparaciones de cabeza a cabeza que
contribuyen a una estimacin indirecta. Bucles de primer orden (ff) son aquellos bucles
que implican solamente una sola intervencin adicional; heterogeneidad: diferencias en
las estimaciones del efecto entre los estudios que evaluaron la misma
comparacin; inconsistencia [ 54 ]: el criterio enfoque GRADE para clasificar el grado
de coherencia entre los resultados en el meta-anlisis (heterogeneidad); incoherencia
[ 54 ]: el trmino enfoque GRADE utilizado como criterio para la calificacin de la
inconsistencia, especficamente en NMA. Se refiere a las diferencias entre las
estimaciones directos e indirectos de efecto; intransitividad [ 54 ]: las diferencias en las
caractersticas del estudio que pueden modificar el efecto del tratamiento en las
comparaciones directas, y podra sesgo de la estimacin indirecta.

Expresiones de gratitud
Los autores desean dar las gracias a Jack Young y Andrea McLellan de la Universidad
de McMaster Health Sciences Library por su ayuda en el diseo de la estrategia de
bsqueda.

Fuente de financiamiento
AAV es financiado por los Institutos Canadienses de Investigacin en Salud Banting
Programa Postdoctoral Fellowship. El proyecto no ha recibido financiacin externa.

abreviaturas

ANUNCI diarrea aguda


O

AOS gastroenteritis aguda

DIC criterio de informacin de la desviacin

GRADO Grados de recomendacin, evaluacin, desarrollo y


evaluacin

HIC paises de altos ingresos

LMIC pases de bajos y medianos ingresos

NMA red meta-anlisis

ECA los ensayos controlados aleatorios

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