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Abstracto
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Las enfermedades diarreicas siguen siendo la tercera causa de muerte entre los nios
menores de 5 aos de edad [ 1 , 2 ]. Casi todas estas muertes se producen en pases de
bajos y medianos ingresos (LMIC). Aunque en los pases de ingresos altos (HIC) la
enfermedad es rara vez es fatal, es la principal causa de visitas a urgencias y
hospitalizaciones [ 3 ].
La diarrea aguda (AD) se define por la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) como
el paso de tres o ms deposiciones sueltas o lquidas al da, durante tres o ms das y por
menos de 14 das [ 4 ]. Por otro lado, la Academia Americana de Pediatra (AAP) define
gastroenteritis aguda (AGE) como la enfermedad diarreica de comienzo rpido, con o
sin sntomas y signos adicionales, tales como nuseas, vmitos, fiebre, o dolor
abdominal [ 5 ]. La AAP restringe esta definicin a los nios de 1 mes a 5 aos de edad
que viven en los pases desarrollados y para los episodios de menos de 10 das de
duracin [ 5 ]. Aunque la edad y AD estn soportados en dos definiciones diferentes,
que generalmente estn relacionados con la misma enfermedad, una infeccin
gastrointestinal causada por microorganismos tales como rotavirus, Salmonella , E.
coli , y Campylobacter , entre otros [ 6 ]. Sin embargo, el patrn de etiologa es variable,
dado que en HIC, las causas predominantes son generalmente virus, mientras que en
LMIC, los microorganismos bacterianos desempean un papel ms importante.
La edad es el trmino preferido en HIC, donde se considera una enfermedad
autolimitada con cierto potencial de causar la hospitalizacin durante unos
das. Mientras tanto, en LMIC, el nombre ms comn usado es AD, y se asocia con
mayor frecuencia con una enfermedad prolongada con el potencial de causar una
deshidratacin grave, la desnutricin y la muerte. Estas diferencias explican por qu hay
diferentes alcances en la literatura en trminos de definiciones, as como en cuanto a las
recomendaciones de tratamiento. Segn la OMS, la base del tratamiento de AD es la
prevencin de la deshidratacin con lquidos adecuados y sales de rehidratacin oral
(SRO), el mantenimiento de la alimentacin oral, y la administracin de suplementos de
zinc [ 4 ]. En HIC, aunque las SRO y mantenimiento alimentacin oral son tambin las
principales recomendaciones, algunas directrices han recomendado ya sea tratamientos
adicionales, tales como probiticos, racecadotril y esmectita y / o han desalentado el uso
de zinc [ 7 , 8 ].
Los esfuerzos en LMIC se han hecho para reducir la mortalidad mediante el
mantenimiento de la alimentacin por va oral y el aumento de la SRO y el zinc uso, lo
que podra reducir la diarrea y tiene algunas ventajas nutricionales e inmunolgicos
[ 9 ]. Adems, la suplementacin con mezclas de vitamina A y de micronutrientes se han
probado para la mejora de diferentes resultados en AD en el entorno LMIC [ 10 ]. Por
otro lado, en HIC, la desnutricin y la mortalidad no ser verdaderos problemas, los
esfuerzos se han centrado en la reduccin de los das de diarrea con las intervenciones
farmacolgicas. Por otra parte, adems de los micronutrientes y los tratamientos
farmacolgicos, otras intervenciones se han utilizado para reducir la duracin de la
enfermedad y las tasas de hospitalizaciones, tales como leches fermentadas (es decir,
yogur, kfir, o kumis) y las frmulas sin lactosa [ 11 , 12 ].
Los ensayos que comparan diferentes intervenciones se han llevado a cabo en los dos
mbitos. En comparacin con el placebo, la mayora de estas intervenciones se han
encontrado eficaces, una evidencia de que se ha sintetizado a travs de algunas
revisiones sistemticas [ 11 , 13 - 19 ], mientras que otras crticas son todava en curso
[ 20 , 21 ]. Sin embargo, las diferencias parecen existir en la eficacia de una
intervencin basada en el ajuste de pas de los estudios. Por ejemplo, los ensayos de
zinc se han realizado principalmente en LMIC, donde se demostr ser eficaz contra
placebo [ 13 ], y el zinc se recomienda por la OMS [ 4 ] centrado principalmente en la
LMIC, mientras que no se rutinariamente recomienda en HIC [ 8 ]. Mientras tanto, los
ensayos que utilizaron tratamientos farmacolgicos contra placebo se han realizado
tanto en HIC y LMIC [ 15 ].
Como resultado, hasta la fecha, aunque algunas intervenciones han demostrado ser
eficaces, no est claro si los nios deben ser tratados por igual, independientemente de
la configuracin de pas o el estado nutricional, y tampoco est claro cul de las
intervenciones es mejor que los otros. Slo una reciente revisin sistemtica realiza
comparaciones directas e indirectas y encontr que racecadotrilo era la mejor opcin
disponible para la reduccin de la duracin de la diarrea [ 22 ]. Sin embargo, esta
revisin haber incluido slo tres intervenciones y probiticos, proporcion informacin
limitada acerca de las estrategias de bsqueda, estudios incluidos y excluidos, y el
riesgo de sesgo de evaluacin (ROB), no evalu para la posible modificacin del efecto
y la confianza general en la estimacin, y fue publicado en espaol.
Hasta la fecha, no existe una revisin sistemtica y la red metanlisis (NMA) que ha
comparado todos los tratamientos estndar disponibles para el TDA / AGE en los
nios. Por lo tanto, el objetivo de este proyecto es evaluar la eficacia y seguridad de los
diferentes tratamientos, adems de la rehidratacin oral para el TDA / AGE en los nios
en relacin unos con otros, en base a la configuracin especfica de cada pas, a travs
de comparaciones directas e indirectas usando un enfoque bayesiano, con el fin de
mejorar el tratamiento actual de la enfermedad.
Mtodos y diseo
Esta revisin sistemtica y el protocolo NMA ha sido registrada en el registro
prospectivo internacional PROSPERO de las revisiones sistemticas
(CRD42015023778), y se desarroll siguiendo los artculos de informacin preferidos
para revisin sistemtica y meta-anlisis de protocolos (PRISMA-P) de orientacin
[ 23 ]. El informe final cumplir con las recomendaciones de la declaracin de extensin
PRISMA para los informes de las revisiones sistemticas que incorporan red meta-
anlisis de las intervenciones de atencin de la salud [ 24 ].
Criterio de elegibilidad
La bsqueda de estudios se limitar a los ECA que evaluaron la eficacia, eficiencia y
seguridad de las diferentes intervenciones para el TDA / AGE en nios menores de 18
aos de edad. El episodio de diarrea tendr que ser probada o presunta que es causada
por un agente infeccioso, con una duracin de menos de 14 das. La diarrea se define
generalmente como tres o ms deposiciones sueltas en un perodo de 24 h [ 4 , 5 ].
Vamos a incluir ECA y cuasi-ECA que evaluaron intervenciones individuales y / o
combinados en cualquier dosis y la presentacin de zinc, vitamina A, micronutrientes,
esmectita, racecadotril, prebiticos, probiticos, simbiticos, leches fermentadas, y
leches libres de lactosa y de la frmula. En cuanto a los probiticos, vamos a buscar los
ensayos que utilizaron, pero no restringido
a: Lactobacillus o Bifidobacterium cepas, Sacharomyce s boulardii , Bacillus
clausii o subtilis , thermophylus Streptococcus y Enterococcus faecium , o mezclas de
dos o ms probiticos. En cuanto a los prebiticos, vamos a buscar pruebas que estudian
la inulina, fructo y galactooligosacridos. Vamos a considerar un simbitico cuando una
preparacin farmacolgica contiene uno o ms probiticos y uno o ms prebiticos.
En cuanto a las leches fermentadas, incluiremos estudios utilizando preparaciones a
base de S. thermophilus o L. delbrueckii subsp. bulgaricus culturas como kfir, kumis, y
yogur. Sern tambin incluyen leches fermentadas suplementadas con probiticos. Por
ltimo, como a las leches sin lactosa, incluiremos estudios que evalan como
intervenciones libre de lactosa, o diluido (por lo menos 50%) leches o frmula,
incluyendo leches a base de soja.
No incluiremos estudios que prueban la eficacia de los antimicrobianos para las
infecciones bacterianas o parasitarias debido a que estos tratamientos no son
empricamente recomienda y slo se prescriben bajo ciertas condiciones clnicas o para
la deteccin de un microorganismos especficos. No incluiremos ni bismuto pruebas de
estudios ni difenoxilato, ya que estos medicamentos no estn aprobados para su uso en
nios pequeos. Por ltimo, vamos a excluir los estudios que comparan intervenciones
alternativas o no convencionales, teniendo en cuenta que slo estamos interesados en
los tratamientos ampliamente disponibles aprobados para su uso en nios (tratamientos
estndar), y tales tratamientos estn fuera del alcance de nuestra pregunta.
Los estudios tendrn que comparar cualquiera de estas intervenciones; entre ellos son
diferentes dosis de la misma intervencin, o con placebo, o ninguna intervencin
(tratamiento convencional con ORS). Con el fin de ser incluido, el estudio tendr que
reportar la efectividad de una o ms de las intervenciones descritas con al menos uno de
los resultados de inters.
Los resultados primarios son media duracin de la diarrea (horas / da) y la
mortalidad. Los resultados secundarios incluyen: diarrea de duracin> 3 o 7 das, la
frecuencia de deposiciones, hospitalizaciones por diarrea, el fracaso del tratamiento y
los eventos adversos (vmitos, somnolencia / letargo, leo,
estreimiento). Tabla 1 describe las definiciones de los resultados. Se excluyeron los
estudios en pacientes con clera, VIH, o cuando se conoce o cree que tienen otras
causas de diarrea, como la diarrea asociada a antibiticos, persistente o crnica. En caso
de que los ensayos han incluido los nios con algunos de los criterios de exclusin, y los
autores informan los resultados por separado, vamos a utilizar los resultados especficos
para nuestra poblacin de inters. De lo contrario, incluiremos el estudio si tenemos
informacin sobre la proporcin de nios con los criterios de exclusin, y esto es menos
de 30% del tamao total de la muestra.
Extraccin de datos
Los datos del estudio sern recogidos en base a un formulario de extraccin de
instruccin pre-especificada en forma de hoja de Microsoft Excel. Vamos a extraer la
siguiente informacin: caractersticas del estudio (diseo, ao, duracin del
seguimiento, el tamao de la muestra por los brazos, ajuste, y el pas), las caractersticas
del paciente (edad, paciente hospitalizado / ambulatorio, estado nutricional, das de
enfermedad, etiologa, y el estado de hidratacin), detalles de la intervencin (dosis,
formas de administracin), y los resultados de resultado (nmero de eventos, media y
desviacin estndar o errores estndar por brazo) a la mayor duracin del
seguimiento. Todos los colaboradores pondrn a prueba el formulario de extraccin de
datos antes de la revisin. Ocho los colaboradores (FDI, CMG, CCG, JMS, AMZ, GPG,
JJY, y RA) llevar a cabo la extraccin de datos, trabajando en pares de forma
independiente y por duplicado. Si el consenso no puede ser alcanzado, un tercer revisor
designado estar involucrado (IDF, CMG, o JMS).
Discusin
Las enfermedades diarreicas siguen siendo la principal causa de morbilidad y
mortalidad entre los nios. Esta revisin sistemtica proporcionar la eficacia relativa de
los tratamientos para el TDA / EDAD. Los resultados sern de inters para un pblico
amplio: pediatras, mdicos de familia, mdicos generales, los formuladores de
directrices, los polticos y los investigadores, en tanto LMIC y HIC. A lo mejor de
nuestro conocimiento, nuestro estudio ser el primer NMA en los nios para investigar
la eficacia y seguridad de todos los tratamientos estndar disponibles.
Nuestros mtodos previstos para esta revisin tienen muchos puntos fuertes. En primer
lugar, vamos a implementar una estrategia a nivel de bsqueda que incluy el trabajo
publicado en seis diferentes bases de datos, as como trabajo no publicado. En segundo
lugar, nuestro objetivo es informar de los resultados importantes en los nios. En tercer
lugar, nuestro estudio tendr en cuenta el ajuste del PIB y algunas otras fuentes de
heterogeneidad. Por lo tanto, vamos a proporcionar estimaciones de los efectos que son
relevantes para la mayora de los entornos clnicos. Por otro lado, existen algunos retos
para esta revisin. Anticipamos un cierto grado de heterogeneidad clnica con respecto a
las posibles fuentes de heterogeneidad que describimos. Si la extensin de los estudios
incluidos es pequeo, la capacidad de explorar la heterogeneidad podra ser
limitado. Finalmente, se ha centrado slo en el anlisis de los resultados que son
clnicamente importantes y se pueden estudiar usando NMA con el fin de producir
informacin importante para la toma de decisiones, de manera oportuna y eficiente.
Esperamos que esta revisin proporcionar evidencia para reducir la incertidumbre
sobre la clasificacin de las intervenciones en trminos de eficacia y seguridad, mejorar
la atencin de la salud del nio, encontrarn lagunas de conocimiento, y / o fomentar la
investigacin adicional para otras opciones teraputicas.
Glosario de trminos
Estimacin directa: una estimacin proporcionada por una comparacin cabeza a
cabeza; Estimacin indirecta: una estimacin proporcionado por dos o ms
comparaciones de cabeza a cabeza que comparten un comparador comn (por ejemplo,
las comparaciones directas: AB y BC, estimacin indirecta: AC); NMA (red
metanlisis); combinacin de estimaciones directas (cuando est disponible) e indirectos
de la comparacin; bucles: Dos o ms comparaciones de cabeza a cabeza que
contribuyen a una estimacin indirecta. Bucles de primer orden (ff) son aquellos bucles
que implican solamente una sola intervencin adicional; heterogeneidad: diferencias en
las estimaciones del efecto entre los estudios que evaluaron la misma
comparacin; inconsistencia [ 54 ]: el criterio enfoque GRADE para clasificar el grado
de coherencia entre los resultados en el meta-anlisis (heterogeneidad); incoherencia
[ 54 ]: el trmino enfoque GRADE utilizado como criterio para la calificacin de la
inconsistencia, especficamente en NMA. Se refiere a las diferencias entre las
estimaciones directos e indirectos de efecto; intransitividad [ 54 ]: las diferencias en las
caractersticas del estudio que pueden modificar el efecto del tratamiento en las
comparaciones directas, y podra sesgo de la estimacin indirecta.
Expresiones de gratitud
Los autores desean dar las gracias a Jack Young y Andrea McLellan de la Universidad
de McMaster Health Sciences Library por su ayuda en el diseo de la estrategia de
bsqueda.
Fuente de financiamiento
AAV es financiado por los Institutos Canadienses de Investigacin en Salud Banting
Programa Postdoctoral Fellowship. El proyecto no ha recibido financiacin externa.
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