Arq Bras Cardiol Ensaio Teraputico

Bocchi e col
volume 71, (n 2), 1998 Carvedilol na IC refratria

Efeitos do Carvedilol (Bloqueador 1,

2,
1) na Insuficincia
Cardaca Refratria
Edimar Alcides Bocchi, Fernando Bacal, Giovanni Bellotti, Dirceu Carrara,
Jos Antonio Franchini Ramires
So Paulo, SP

Objetivo - Os efeitos dos -bloqueadores na insufici- 1, 2,1-blocker) on

Effects of Carvedilol (
ncia cardaca (IC) refratria no tm sido adequada- Refractory Congestive Heart Failure
mente estudados. Investigamos os efeitos do carvedilol
(bloqueador 1,2, 1) nos sintomas e na funo ventri-
Purpose - The effects of -blockers on severe heart
cular de portadores de IC refratria.
failure are not well known. We investigated the effects of
Mtodos - Foram estudados 21 pacientes, idade m-
carvedilol (1,2, 1-blocker) on symptoms, functional
dia de 5610 anos, 9 em classe funcional (CF) IV, e 12 em
class (FC), and left ventricular function in patients with
CF III intermitente com IV. A dose inicial de carvedilol foi
refractory heart failure.
de 6,25mg e, se tolerada, aumentada progressivamente. A
Methods - We studied 21 patients, mean age 5610
dose mdia final foi 4211mg. Os pacientes foram submeti-
years, 9 in FC IV, e 12 in FC III (intermittently with class
dos a avaliaes clnicas e eletrocardiogrficas seriadas.
IV). The initial dosage was 6.25mg, and it was increased
Realizaram-se, antes e com 19660 dias de evoluo,
progressively as tolerated. The mean dose was 4211mg.
ecocardiograma e ventriculografia radioisotpica.
The patients were submitted to routine clinical evaluation,
Resultados - O medicamento foi tolerado em 16
and electrocardiogram. We determined after 19660 days
(76%) pacientes. Um paciente est em fase de titulao em
of follow-up the left ventricular end diastolic dimension
CF II. Com 19660 dias de evoluo observaram-se 8 pa-
(by echocardiogram), and left ventricular ejection frac-
cientes em CF I e 7 em II; reduo da freqncia cardaca
tion (using MUGA).
de 9615 para 6710bpm (p<0,0001); reduo do dime-
Results - Carvedilol was well tolerated by 16 (76%)
tro diastlico final de ventrculo esquerdo (VE) de 7313
patients. One patient is in FC II during increment of the
para 6612mm (ecocardiograma) (p<0,009); e aumento
dosage. Eight patients were in FC I, and 7 in FC II at
da frao de ejeo de VE de 0,210,06 para 0,340,12
19660 days of follow-up. Heart rate decreased from
(p<0,0003).
9615 to 6710bpm (p<0.0001), left ventricular end dias-
Concluso - O carvedilol devido aos seus efeitos be-
tolic diameter from 7313 to 6612mm (p<0.009), and
nficos na funo ventricular, remodelamento e CF , se to-
the left ventricular ejection fraction increased from
lerado, uma potencial alternativa teraputica no trata-
0.210.06 to 0.340.12 (p<0.0003).
mento medicamentoso da IC refratria. Entretanto, estu-
Conclusion - Carvedilol may have beneficial effects
dos adicionais so necessrios para definio do efeito a
on cardiac function, remodeling process, and FC. If toler-
longo prazo neste especfico subgrupo de pacientes.
ated, it seems to be a potential alternative option in the
medical treatment of refractory heart failure. However, in-
Palavras-chave: insuficincia cardaca congestiva, anta-
vestigations are still necessary to clarify the long-term ef-
gonistas beta-adrenrgicos, transplante
fects of carvedilol on this specific subgroup of patients.

Key-words: congestive heart failure, adrenergic beta-

antagonists, transplantation

Arq Bras Cardiol, volume 71 (n 2), 169-173, 1998

O objetivo do tratamento de portadores de insuficin-

Instituto do Corao do Hospital das Clnicas - FMUSP cia cardaca (IC) inclui a reduo da mortalidade, morbidade,
Correspondncia: Edimar Alcides Bocchi - Rua Oscar Freire, 2077/161 - 05409-
011 - So Paulo, SP
com conseqente melhoria da qualidade de vida, evitando a
Recebido para publicao em 26/3/98 evoluo da doena.1 Atualmente, o tratamento medica-
Aceito em 24/6/98 mentoso usual e disponvel ainda est associado a alta

169
Bocchi e col
Carvedilol na IC refratria
morbidade e mortalidade em subgrupos selecionados de
portadores de IC 2 . O tratamento cirrgico est limitado pela
dificuldade de aplicao do mtodo devido a critrios de
seleo, pela limitao de doadores, pelas complicaes
tardias, pela degenerao de enxertos, arritmias, rejeio, ou
pelo reduzido benefcio hemodinmico 3 -12. Outros mto-
dos, incluindo a ventriculectomia parcial, ainda esto em
fase inicial de estudo e sua utilizao controversa ou no
conhecido o subgrupo de pacientes a ser beneficiado 13.
Embora os -bloqueadores j tenham sido preconiza-
do no tratamento da IC desde 1975 14 , s recentemente de-
pois da introduo de -bloqueadores de 3a gerao que
tem havido maior entusiasmo para o seu uso. Resultados
recentes com -bloqueadores de 3 a gerao tm sido anima-
dores em pacientes predominantemente em classe funcio-
nal (CF) II ou III 15 ,16 . Entretanto, nesses estudos no foram
especificamente includos portadores de IC em CF predomi-
nantemente IV ou III intermitente com IV, deixando a
efetividade da utilizao da medicao nesse grupo ainda
indeterminada apesar da refratariedade dos sintomas e da
alta mortalidade 15-18.
O objetivo desta investigao foi estudar os efeitos de
um bloqueador 1,2,1 (carvedilol) nos sintomas e na fun-
o ventricular de portadores de IC refratria encaminha-
dos para transplante cardaco.
Mtodos
Vinte e um pacientes com IC refratria, encaminhados
para avaliao para transplante cardaco, de acordo com cri-
trio de Bocchi e col 8 foram includos neste estudo. A
etiologia era isqumica em nove pacientes, indeterminada
(miocardiopatia dilatada idioptica) em 11, e miocardiopatia
hipertrfica em fase dilatada em um. A etiologia foi confir-
mada atravs de estudo cinecoronarioventriculogrfico, e
ou ecocardiogrfico. A idade mdia era de 5610 anos, sen-
do 19 do sexo masculino e dois do feminino. O tempo de his-
tria dos sintomas era de 7,23,9 anos. Antes de receberem
carvedilol, nove pacientes estavam em CF IV, segundo a
classificao da New York Heart Association e 12 em CF III
intermitente com IV, com episdios de dispnia paroxstica
noturna e ortopnia. No momento da introduo da medica-
o, no foi detectado nenhum fator de descompensao
aguda nos pacientes. Trs pacientes apresentavam epis-
dios de angina alm do quadro de IC. Os pacientes estuda-
dos recusaram o transplante cardaco, no momento, ou
apresentavam alguma contra-indicao para o procedimen-
to (sete pacientes). Dois pacientes haviam sido submetidos
a cardiomioplastia ou ventriculectomia parcial para trata-
mento da IC, e cinco haviam sido submetidos a revascu-
larizao miocrdica. Dezenove pacientes estavam em uso
de digoxina (0,230,04mg); todos recebiam diurticos inclu-
indo furosemida (6627mg), associados a hidroclorotiazida
em oito pacientes, a amilorida em trs, e a espironolactona
em trs; 17 pacientes em uso de inibidores de enzima de con-
verso da angiotensina (IECA) (enalapril 1714mg em seis,
captopril 7928mg em 10 pacientes); inibidor de AT1 em um
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Arq Bras Cardiol
volume 71, (n 2), 1998
paciente; 10 pacientes em uso de amiodarona (21074mg);
nitratos em 10; hidralazina em dois; alm das medidas usu-
ais de restrio de sdio e gua com suplementao de po-
tssio. A medicao, exceto diurticos, no foi modificada
aps o incio do estudo. Ao estudo ecocardiogrfico, o dime-
tro diastlico final de ventrculo esquerdo (VE) era de 72
20mm. A frao de ejeo de ventrculo esquerdo (FEVE) e a de
ventrculo direito (FEVD) determinada pelo ventriculografia
radioisotpica era de 227% e 276%, respectivamente.
Foram excludos pacientes nos quais a investigao da
etiologia no afastava a possibilidade de alcoolismo,
miocardiopatia restritiva, histria de infarto do miocrdio ou
procedimento como cirurgia ou angioplastia nos ltimos
trs meses, miocardite, doenas infiltrativas, portadores de
etiologia isqumica com possibilidade de revascularizao
miocrdica, portadores de miocardiopatia devido doena
de Chagas, valvulopatias, pacientes com episdios prvios
de taquicardia ventricular sustentada ou reanimados, uso
prvio de -bloqueadores, portadores de asma brnquica
ou episdios no esclarecidos de broncoespasmo, doena
pulmonar crnica obstrutiva, distrbios de conduo
atrioventricular de 2 o e 3 o grau, situao hemodinmica ins-
tvel com tendncia a hipotenso arterial (presso arterial
sistlica (PAS) <90mmHg), PAS >140mmHg ou/e presso
arterial diastlica (PAD) >90mmHg, ou necessidade de uso
endovenoso de drogas inotrpicas para manuteno de
perfuso perifrica ou dbito urinrio.
O medicamento carvedilol foi introduzido na dose ini-
cial de 6,25mg, uma vez ao dia no perodo noturno durante
um perodo de sete a 10 dias. Se o paciente apresentasse in-
tolerncia ao medicamento pelo aparecimento de novo sin-
toma incapacitante ou de risco caracterizado por bradicardia
<55bpm, bloqueios, ou piora importante da IC, a medicao
era suspensa. Em contrrio, a cada 7-10 dias a dose era au-
mentada de 6,25mg ao dia dividida em duas vezes. Se a cada
aumento de dose houvesse aparecimento de intolerncia, a
dose voltava aos valores anteriores ao do aumento. Nesses
pacientes era novamente tentado um novo aumento da
dose numa evoluo mais tardia. Na ausncia de intolern-
cia aumentava-se a dose at 50mg ao dia para peso <75kg e
75mg para peso >75kg ou presena de freqncia ventri-
cular >80bpm na dose de 50mg. As consultas de ambulat-
rio eram realizadas semanalmente durante a titulao e men-
salmente aps este perodo e sempre pela mesma equipe.
Aps confirmao do diagnstico, os pacientes foram
submetidos a avaliao clnica, eletrocardiograma, ecocar-
diograma com determinao de dimetro diastlico final de
VE, e ventriculografia radioisotpica com determinao de
FEVE e FEVD. As avaliaes clnicas e eletrocardiogrficas
foram repetidas conforme consultas. O ecocardiograma e a
ventriculografia radiosotpica foram repetidos com 19660
dias aps o incio da medicao.
Resultados
Tolerabilidade e efeitos na CF: a dose mdia utilizada
do carvedilol foi 4211mg. Cinco (24%) pacientes no tole-
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volume 71, (n 2), 1998
Fig. 1 - Classe funcional segundo a New York Heart Association antes (pr) e durante
uso do carvedilol. O nmero de dias significa o tempo de seguimento em que foi reali-
zada a avaliao aps o incio da medicao.
Fig. 2 - Freqncia cardaca antes (pr) e durante uso do carvedilol. O nmero de dias
significa o tempo de seguimento em que foi realizada a avaliao aps o incio da me-
dicao.
Fig. 3 - Dimetro diastlico final de ventrculo esquerdo pelo ecocardiograma antes
(pr) e durante uso do carvedilol. O nmero de dias significa o tempo de seguimento
em que foi realizada a avaliao aps o incio da medicao.
raram a medicao devido ao aparecimento de tontura e dor
epigstrica (dois casos), piora no tolervel da IC (dois), e
cansao (um). Em todos os pacientes os sintomas desapa-
receram aps a retirada da medicao. Em um caso, a medi-
cao foi reintroduzida recentemente com sucesso. Assim,
16 (76%) pacientes toleraram o medicamento, sendo que
quatro apresentaram sintomas na introduo da medicao,
que desapareceram ou ficaram estveis. Estes sintomas in-
Bocchi e col
Carvedilol na IC refratria
Fig. 4 - Frao de ejeo de ventrculo esquerdo pela ventriculografia radioisotpica
(FEVE) antes (pr) e durante uso do carvedilol. O nmero de dias significa o tempo de
seguimento em que foi realizada a avaliao aps o incio da medicao.
cluram discreto broncoespasmo (um), tontura (um), diarria
(um), e piora da IC (um).Aumento de dose de diurtico foi
necessrio inicialmente em 1 paciente. Um paciente est em
fase de titulao mas j em CF II. Em 15 pacientes que tolera-
ram a medicao observou-se com 19660 dias de evoluo
CF I em oito pacientes e II em sete. Com 288176 dias de evo-
luo nove pacientes estavam em CF I, trs em CF II, um em
CF III, e um teve morte sbita apesar da melhora da CF de IV
para II. (fig. 1). O maior tempo de seguimento de 503 dias.
No houve desenvolvimento tardio de intolerncia. Ne-
nhum dos pacientes que tolerou a medicao reinternou
devido a sintomas de IC. Entre os que no toleraram a medi-
cao dois pacientes foram submetidos a transplante card-
aco em CF IV, um foi submetido a ventriculectomia em CF IV,
e dois esto em CF III.
Efeitos na freqncia cardaca, dimetros e funo
ventricular esquerda: em 15 pacientes reavaliados aps
19660 dias de incio da medicao a freqncia cardaca
mdia diminuiu de 9615 para 67 10bpm (p<0,0001) (fig. 2).
Observou-se ao ecocardiograma em 14 pacientes reduo
do dimetro diastlico de VE de 7313 para 6612mm
(p<0,009) (fig. 3). Observou-se ventriculografia radio-
isotpica repetida em 12 pacientes aumento da FEVE de
0,210,06 para 0,340,12 (p<0,0003) (fig. 4). Em dois pacien-
tes em que se repetiu a FEVD observou-se melhora de 0,26
para 0,43 e de 0,26 para 0,33.
Discusso
Os resultados deste estudo demonstram que o uso do
carvedilol, bloqueador 1-2-1 de 3a gerao pode deter-
minar melhora da CF, e da funo ventricular esquerda em
pacientes encaminhados para transplante cardaco predo-
minantemente ou intermitentemente em CF IV. Em contraste
com a tradicional contra-indicao de -bloqueadores para
portadores de IC, o seu uso mostrou-se seguro desde que
devidamente monitorizado e com a titulao sendo feita em
pequenas doses.
A melhora clnica observada neste subgrupo de paci-
entes de etiologia isqumica e no isqumica em CF IV inter-
171
Bocchi e col
Carvedilol na IC refratria
mitente, que tolerou a medicao est concordante com o
descrito para pacientes em CF II e III.15-18 Estudos prvios
no tm especificamente investigado o possvel benefcio
do carvedilol neste subgrupo de pacientes mais graves, e
tem includo pacientes com idade avanada ou freqncia
cardaca menos elevada. Nossos resultados no necessari-
amente podem ser aplicados ao uso de outros -blo-
queadores, pois discordante de investigao prvia com o
-bloqueador bisoprolol de 2 a gerao 19. A melhora funcio-
nal poderia ser explicada pelo aumento da funo ventri-
cular esquerda e direita. Adicionalmente, os -bloquea-
dores teriam efeito prevenindo e revertendo o remode-
lamento ventricular. A reduo do dimetro diastlico final
em nossos resultados sugere efeito do carvedilol na remo-
delao ventricular, tambm neste subgrupo de pacientes.
Os mecanismos propostos de ao dos -bloqueadores,
embora no totalmente esclarecidos incluem 20,21: bloqueio
da hiperatividade adrenrgica cardaca com ressen-
sibilizao de mecanismos de transduo gnica mediada
adrenergicamente via receptor , aumento da densidade de
receptores, reacoplamento de receptores 2 e 1, reduo
da freqncia cardaca, efeito vasodilatador atravs ou no
de bloqueio 1, propriedades antioxidantes, diminuio da
regulao da cinase -receptor mediada, diminuio da ati-
vidade da protena G inibidora, aumento da funo de
adenilciclase, diminuio da apoptose 22, diminuio da
hipertrofia excntrica, inibio do sistema renina-angio-
tensina, preveno da produo de cardiotrofina-1, inibio
da sntese de endotelina, e efeito anti-isqumico. O fato do
carvedilol no restaurar a regulao de receptores 1, ou al-
terar a transcrio do sinal do receptor 23 sugere que seus
efeitos benficos adicionais possam ser devidos a bloqueio
1 e efeito antioxidante, alm de efeitos biolgicos no to-
talmente esclarecidos. O efeito benfico maior do carvedilol 24
em relao ao -bloqueadores seletivos 1 tem sido explica-
do pelo aumento da proporo de 2/1 conforme a IC pro-
gride, e em relao aos no seletivos pelo ao nos recepto-
res 1 que desempenham papel no remodelamento cardaco e
estresse oxidativo. A maioria dos efeitos do carvedilol teria
ao anti-arrtmica, alm do efeito intrnseco tipo Classe II.
O efeito benfico na miocardiopatia isqumica poderia
ser devido ao antiisqumica conseqente a reduo da
freqncia cardaca e bloqueadora 1 diminuindo ps-car-
ga e tenso intracavitria; ao efeito antioxidante inibindo
formao de radicais livres derivados do oxignio diminuin-
do apoptose, e reduo da expresso da ICAM-1 (molcula
de adeso intercelular) que molcula chave de adeso dos
neutrfilos a clulas endoteliais e musculares lisas 25. O
carvedilol parece acumular em membranas plasmticas exce-
dendo at de 10.000 vezes o encontrado no extracelular ex-
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Arq Bras Cardiol
volume 71, (n 2), 1998
plicando a alta potncia antioxidante. Experimentalmente o
carvedilol tem maior capacidade de diminuio de reas de
infarto quando comparados a outros bloqueadores , suge-
rindo um efeito cardioprotetor independente do efeito
bloqueador . 26,27
A porcentagem maior de pacientes com intolerncia
inicial medicao foi maior que o descrito para pacientes
menos graves (5,6%-6%) 15,16 e pode ser explicada pela maior
sensibilidade aguda ao efeito -bloqueador devido a maior
dependncia dos doentes mais graves do suporte adrenr-
gico inotrpico e cronotrpico. O aumento mais lento das
doses em nossa investigao acrescentando 6,25mg a cada
semana e no dobrando a dose, poderia justificar a ausncia
de intolerncia tardia.
Neste estudo foi incluido de maneira no cega e no
sorteada um nmero limitado de pacientes, mas os resulta-
dos foram expressivos neste subgrupo de pacientes de alto
risco. As concluses aps o uso de carvedilol no necessa-
riamente podem ser estendidas para outros -bloquea-
dores, desde que estes fazem parte de um grupo heterog-
neo de drogas, diferindo em efeitos farmacolgicos agudos
e crnicos, hemodinmicos, e biolgicos 20. O tempo de se-
guimento e o nmero de pacientes no suficiente para
concluso definitiva a respeito de efeitos na mortalidade a
longo prazo. Entretanto, os efeitos obtidos na funo
ventricular sugerem um efeito benfico desde que esta
importante na determinao do prognstico. Mas, a possi-
bilidade de morte sbita ou piora da IC pode ainda persistir.
Os resultados tambm no devem ser estendidos a IC
diastlica. A avaliao da CF ausente de sofisticao e
com certo grau de subjetividade, no entanto largamente
aceita e tem relao com a sobrevida.
Os efeitos benficos do carvedilol na funo ventri-
cular e remodelamento podem favorecer o aumento da
sobrevida nos portadores de IC. Sobrevida inesperadamen-
te longa foi observada neste subgrupo de pacientes graves
corroborando com o descrito para pacientes menos graves.
Nossos resultados sugerem que pacientes com IC refratria
na ausncia de contra-indicaes deveriam ser considera-
dos para o tratamento com -bloqueadores com o objetivo
de diminuir a progresso da doena, com conseqente redu-
o da mortalidade e morbidade. O uso do carvedilol pode
ser importante na reduo do nmero de pacientes necessi-
tando de tratamento cirrgico para IC refratria.
Concluindo, o carvedilol (bloqueador 1-2-1) com
seus efeitos benficos na funo ventricular, remode-
lamento e CF, uma potencial alternativa teraputica no tra-
tamento medicamentoso da IC refratria. Entretanto, estu-
dos adicionais so necessrios para definio do efeito a
longo prazo neste subgrupo especfico de pacientes.
Arq Bras Cardiol
volume 71, (n 2), 1998
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