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artculo especial 2015 Revista Nefrologa. rgano Oficial de la Sociedad Espaola de Nefrologa

Vitamina D, receptor de la vitamina D e importancia


de su activacin en el paciente con enfermedad renal
crnica
Jordi Bover1, Jess Egido2, Elvira Fernndez-Girldez3, Manuel Praga4,
Carlos Solozbal-Campos5, Jos V. Torregrosa6, Alberto Martnez-Castelao7
1
Servicio de Nefrologa. Fundaci Puigvert. Barcelona; 2 Servicio de Nefrologa. Fundacin Jimnez Daz. Universidad Autnoma de
Madrid; 3 Servicio de Nefrologa. Hospital Universitari Arnau de Vilanova. Lrida; 4 Servicio de Nefrologa. Hospital Universitario 12 de
Octubre. Madrid; 5 Servicio de Nefrologa. Hospital Virgen del Camino. Pamplona; 6 Servicio de Nefrologa. Hospital Clnic. Barcelona; 7
Servicio de Nefrologa. Hospital Universitari de Bellvitge. LHospitalet de Llobregat, Barcelona

Nefrologia 2015;35(1):28-41
doi:10.3265/Nefrologia.pre2014.Sep.11796

RESUMEN Vitamin D, vitamin D receptor and the importance of its activation


in patients with chronic kidney disease
El dficit de vitamina D se asocia a distintas patologas, siendo ABSTRACT
especialmente significativa con la morbimortalidad en pacientes Vitamin D deficiency has been linked to many different pathologies,
con enfermedad renal crnica (ERC). La prdida progresiva de la especially with morbimortality in patients with chronic kidney
funcin renal conduce a una reduccin de calcitriol y alteracin disease. The progressive loss of renal function leads to calcitriol
de la homeostasis de calcio, fsforo, FGF-23 y PTH, entre otros, deficiency and homeostatic changes in calcium, phosphorus, FGF-
los cuales influyen a su vez sobre la activacin del receptor de 23 and PTH, among others. All these changes can also influence
vitamina D (RVD) y el desarrollo de hiperparatiroidismo secunda- vitamin D receptor (VDR) activation and the development of
rio (HPS). El RVD media las acciones biolgicas tanto de la vitami- secondary hyperparathyroidism (SHPT). The biologic actions of
na D como de sus anlogos sintticos, actuando sobre distintos both vitamin D and its synthetic analogues are mediated by
genes; existe una estrecha asociacin entre niveles bajos de cal- binding to the same VDR, acting on different genes. There is a
citriol y la prevalencia del HPS. As, la activacin de los RVD y la narrow relationship between low levels of calcitriol and SHPT. The
restriccin de fsforo, entre otros, desempean un papel impor- combined approach of VDR activation and phosphate restriction,
tante en el tratamiento de la alteracin seo-mineral asociada among others, plays an important role in the early treatment of
a la ERC. La Sociedad Espaola de Nefrologa, dada la uniforme the chronic kidney disease-mineral and bone disorder (CKD-MBD).
e importante asociacin con mortalidad y niveles altos de fsforo, The Spanish Society of Nephrology, in order to reduce the uniform
aconseja su normalizacin, as como la de los niveles de calcidiol. and significant association with CKD-associated mortality, calcidiol
Igualmente considera que, aparte de la utilizacin de activadores and high phosphate levels suggests normalization of phosphate as
selectivos/no selectivos de RVD para la prevencin y tratamiento well as calcidiol levels in both CKD and dialysis patients. Moreover,
del HPS, se podra asegurar la activacin de los RVD en pacien- it considers that, in addition to selective/non selective activation
tes en dilisis, con vitamina D nativa o incluso bajas dosis de of VDR for the prevention and treatment of SHPT, VDR could
paricalcitol, independientemente de la PTH, dado que algunos be activated in dialysis patients by native vitamin D or even low
estudios de cohortes y un metaanlisis reciente han observado paricalcitol doses, independently of PTH levels, as some cohort
una asociacin entre el tratamiento con vitamina D activa y la studies and a recent metaanalysis have found an association
disminucin de la mortalidad en pacientes con ERC. En general, between treatment with active vitamin D and decreased mortality
se considera que es razonable utilizar toda esta informacin para in patients with CKD. In general it is considered reasonable to use
individualizar la toma de decisiones. all this information to individualise decision making.

Palabras clave: Enfermedad renal crnica. Vitamina D. Keywords: Chronic kidney disease. Vitamin D. Vitamin
Receptores de vitamina D. Calcitriol. Paricalcitol. Fsforo. D receptor. Calcitriol. Paricalcitol. Phosphate. Vascular
Calcificacin vascular. calcification.

Correspondencia: Jordi Bover Sanjun INTRODUCCIN


Fundaci Puigvert.
Cartagena, 340. 08025 Barcelona. El presente trabajo ha sido el resultado de una reunin de
jbover@fundacio-puigvert.es consenso llevada a cabo por especialistas espaoles sobre los
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efectos del paricalcitol sobre el metabolismo seo-mineral, homeostasis del calcio y el fsforo, as como los mecanis-
encontrndose en proceso un segundo documento centrado mos por los que se produce la activacin del RVD en estos
en sus efectos pleiotrpicos. rganos (figura 1)5,6.

El dficit de vitamina D se ha asociado a distintas patologas, La vitamina D es ms una hormona que una vitamina esen-
como la hipertensin, la diabetes, el cncer o la insuficien- cial, en el sentido de que no necesariamente procede de fuentes
cia cardaca en la poblacin general, pero es especialmente exgenas (alimentos), sino que puede ser producida a partir
significativa y homognea su asociacin con la morbimorta- de la exposicin cutnea a la radiacin solar ultravioleta B.
lidad de los pacientes con enfermedad renal crnica (ERC). Como hormona, se desplaza por el sistema circulatorio a r-
La comprensin del papel que desempea el receptor de la ganos o clulas distantes para coordinar su fisiologa y com-
vitamina D (RVD) y los efectos de su activacin ha cambiado portamiento, estando clsicamente adscrita a la regulacin del
drsticamente en los ltimos aos. As, varios estudios han metabolismo del calcio, promoviendo el crecimiento y remo-
analizado los efectos diferenciales entre distintos activado- delado adecuado del hueso. Sin embargo, ahora se sabe que
res (agonistas) de los RVD, el nuevo concepto de activacin adems tiene efectos autocrinos o paracrinos en otros tejidos
selectiva de este y se ha ampliado el espectro de la vitamina extrarrenales como la piel, la prstata, los ganglios linfticos,
D a sus efectos pleiotrpicos extraesquelticos y a su partici- el intestino, la mama, el pncreas, la mdula espinal, el cerebro
pacin en el llamado sndrome cardiorrenal1-4. o la placenta, o el sistema circulatorio, entre otros, en los que
hay actividad de la enzima 1-hidroxilasa (necesaria para la
En la va metablica de la vitamina D intervienen diferentes produccin local de calcitriol) o en los que tambin existen
factores que van desde la incorporacin de la vitamina D al RVD (figura 2)6. Los RVD son ubicuos y muy abundantes en
organismo hasta su llegada a los rganos implicados en la los rganos que participan en el metabolismo del calcio, tales

Luz solar Alimentos


Piel

Ergocalciferol (Vit D2)


7-dehidrocolesterol Colecalciferol (Vit D3)

Periferia
(endotelial,
msculo liso,
Paratiroides
linfocitos, piel
pncreas, ...)
P
T + Intestino
H 25 (OH) D3 delgado
(poco activo)
+

1 alfa-OHasa

Hueso + +

h Reabsorcin h Absorcin de Ca++ y P


de Ca++ y P
1,25[OH]D3 (activa)
FGF-23

h Reabsorcin tubular
de Ca++ y P

Figura 1. Va metablica de la vitamina D.

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Torrente sanguneo Filtrado glomerular

1,25D/RVD 1,25D/DBP

PTH 1-hidroxilasa 1,25D/RVD


1,25D
Secrecin 25D/DBP
Megalina

25D/DBP
Clula paratiroidea 1-hidroxilasa
Reciclaje DBP

25D
DBP
Endocitosis
1,25D/RVD
IDBP3
1-hidroxilasa Lisosoma
Inflamacin Lquido Lumen
intersticial
Clula del tbulo renal proximal

Monocito-macrfago

Figura 2. Mecanismo renal de activacin del receptor de la vitamina D.


1,25D: 1,25-dihidroxivitamina D; 25D: 25-hidroxivitamina D; DBP: protena transportadora de vitamina D; IDBP3: protena intracelular
3 transportadora de vitamina D; PTH: hormona paratiroidea; RVD: receptor de la vitamina D.
La presencia del receptor megalina en la membrana apical de las clulas de la porcin proximal del tbulo renal es necesaria para
la absorcin, desde el filtrado glomerular, de la 25-hidroxivitamina D (25D) ligada a su transportador, la protena transportadora
de vitamina D (DBP). Una vez en el interior de las clulas del tbulo proximal, la 25D puede unirse a la 1-hidroxilasa renal para
transformarse en 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol; 1,25D) y mantener la produccin de 1,25D y la activacin renal y endocrina
del RVD; o bien puede volver al torrente sanguneo para reciclarse y mantener las concentraciones sricas de 25D y unirse a las
1-hidroxilasas extrarrenales que se transformarn en 1,25D para la activacin autocrina del RVD. La nefropata crnica (flechas de
color naranja) no solo reduce la 1-hidroxilasa renal y la cantidad de 25D filtrada, sino tambin el contenido renal de megalina y la
absorcin de 25D por parte de los monocitos y los macrfagos, lo que perjudica notablemente tanto la activacin endocrina del
RVD como la autocrina. Adaptado de Dusso6.

como: el intestino, aumentando la absorcin de calcio y fs- cho, ya existen frmacos agonistas del RVD que se utilizan
foro; el rin, que regula la reabsorcin de calcio y fsforo, para el tratamiento de la psoriasis (calcipotriol, tacalcitol) con
as como la sntesis de calcitriol (1,25 (OH)2-vitamina D3 o escasa absorcin sistmica y se han sugerido aplicaciones de
1,25D) a travs de la hormona paratiroidea (PTH) y el comple- ligandos para el tratamiento de procesos inflamatorios (artritis
jo factor de crecimiento fibroblstico 23 (FGF-23)/Klotho; el reumatoide, artritis psorisica), dermatolgicos (adems de la
hueso, en el que la vitamina D interviene tanto en la regulacin psoriasis, para el fotoenvejecimiento), osteoporosis, cncer de
del recambio seo como especialmente en su mineralizacin mama o de prstata y desrdenes autoinmunes8.
adecuada; y las glndulas paratiroides, sobre las que acta
inhibiendo la sntesis y la secrecin de PTH. Todas las accio- En el contexto de la ERC, la prdida progresiva de la funcin
nes biolgicas, tanto de la vitamina D como de sus anlogos renal conduce a la reduccin de calcitriol y una homeostasis
sintticos, son mediadas por su unin al RVD. En los distintos alterada de calcio, fsforo, PTH, FGF-23 y megalina, entre
tejidos, la vitamina D y algunos de sus metabolitos pueden ac- otros, y que a su vez influyen por distintas interacciones sobre
tuar en casos de enfermedad o lesin, as como tambin como la activacin de los RVD, ya sea de modo directo o indirecto.
mecanismo regulador7. Los otros efectos de los ligandos del Cuando desciende el filtrado glomerular (FG), los niveles ba-
RVD, no relacionados con el metabolismo del calcio, son ml- jos de calcitriol pueden detectarse antes que la elevacin de la
tiples, siendo los ms destacados sus efectos antiproliferativos, PTH, por lo que, junto a la restriccin de fsforo, parece im-
inductores de la diferenciacin e inmunomoduladores. De he- portante activar los RVD de forma temprana en estos pacien-
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tes siempre que no altere de modo significativo el control del lar, a diferencia de las formas activas de la vitamina D19-21.
fsforo9. El 49% de los pacientes de un estudio transversal de Por ltimo, aunque solo en modelos experimentales22, cabe
una cohorte ambulatoria que se llev a cabo en 153 centros y mencionar que terapias combinadas de vitamina D activa (por
1814 personas presentaron niveles bajos de calcitriol y altos ejemplo, paricalcitol) y calcidiol parece que podran aumen-
de PTH, independientemente de los niveles de su precursor el tar los beneficios de la activacin de los RVD. No obstante,
calcidiol (25 (OH)-vitamina D)9. En este trabajo tambin se en la clnica se desconoce el balance apropiado entre estos
confirm, como es bien conocido, la estrecha asociacin entre compuestos para maximizar los efectos de la activacin y el
niveles bajos de calcitriol y prevalencia del hiperparatiroidis- balance sobre las vas de degradacin (24-hidroxilasa), mu-
mo secundario (HPS), de modo que el HPS estuvo presente cho menos conocidas y estudiadas.
en este estudio en el 56% de los pacientes que presentaban un
FG10 <60ml/min/1,73m2. Sin embargo, es necesario tambin Con todas estas consideraciones, y ms all del HPS y la osteo-
tener en cuenta que ahora es bien conocido que antes de los distrofia renal, la activacin de los RVD junto a la restriccin
descensos en los niveles de calcitriol se observa un aumento de fsforo, entre otros, parecen desempear un papel importante
de FGF-23, fosfatonina tambin responsable de la disminu- en el tratamiento de la alteracin seo-mineral asociada a la
cin de la actividad 1--hidroxilasa y aumento de la activi- ERC, correspondiente al acrnimo ingls cada vez ms utiliza-
dad de la 24-hidroxilasa, por lo que es importante prevenir en do de CKD-MBD9,23,24. El complejo CKD-MBD da un carcter
fases tempranas de la ERC la retencin de fsforo (an sin sistmico a dichas perturbaciones que, adems, aparecen de for-
hiperfosfatemia)11,12. Por otra parte, la disminucin del cofac- ma precoz en el curso de la ERC25,26. Entre los efectos sistmicos
tor Klotho es otro fenmeno precoz de la ERC y del comple- de la activacin de los RVD destacan sus beneficios sobre el
jo CKD-MBD (Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone rbol cardiovascular y su estrecha asociacin con la disminucin
Disorder)13 y parece que la activacin de los RVD podra re- de la morbimortalidad, as como incluso sus potenciales accio-
sultar potencialmente beneficiosa al aumentar su expresin, nes sobre la progresin de la ERC (tabla 1)1,4,8,20,27.
como ha sido demostrado en dos modelos experimentales14,15.

Actualmente todas las guas internacionales sugieren la me- ACTIVADORES NO SELECTIVOS Y SELECTIVOS
dicin de los niveles de calcidiol o 25-OH vitamina D (que DE LOS RECEPTORES DE LA VITAMINA D
no de calcitriol) en los pacientes con ERC. Los niveles de
calcidiol suponen la expresin bioqumica de una adecuada Existen distintos tipos de vitamina D y, as, en la tabla 2 ve-
exposicin y almacenamiento de vitamina D y se ha visto que mos una clasificacin de la nomenclatura utilizada para sus
es muy prevalente (>80%) la presencia de insuficiencia o distintos tipos y los activadores de los RVD segn la Kidney
deficiencia de vitamina D en esta poblacin. Asimismo, se Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) y adaptada
ha observado una estrecha asociacin entre niveles bajos de de otras publicaciones28.
calcidiol plasmtico (precursor del calcitriol) y morbimorta-
lidad cardiovascular, tanto en la ERC como en la poblacin El RVD es un miembro de una superfamilia de recepto-
general. El calcidiol plasmtico es de 100 a 1000 veces menos res nucleares que acta como un factor de transcripcin
potente que el calcitriol, pero sus concentraciones plasmticas ligando-dependiente de numerosos genes relacionados con
son un orden magnitud superior (ng/ml frente a pg/ml)6. Sin la sntesis y secrecin de PTH y otras protenas relaciona-
embargo, es de destacar que, si bien la suplementacin con das con el metabolismo mineral, el crecimiento celular y
vitamina D nativa (D3 o colecalciferol, D2 o ergocalciferol) la diferenciacin celular. Un activador del receptor de la
puede disminuir los niveles de PTH16, esta observacin no es vitamina D (ARVD) se une al RVD, transpone al ncleo
uniforme en pacientes con ERC17. En Espaa es ampliamente donde se heterodimeriza con el receptor retinoide (RXR).
utilizado tambin directamente el calcidiol oral (calcifediol o El complejo resultante se une al elemento de respuesta de la
Hidroferol), aunque se debe ser cuidadoso en su uso dada su vitamina D (VDRE, acrnimo ingls de vitamin D respon-
actividad y su prolongada vida media6. Es importante tener en sive element) en la regin promotora de los genes (ADN)
cuenta que estos derivados sirven para suplementar o corregir diana, reclutando factores de transcripcin y molculas co-
la deficiencia de vitamina D (normalizar los niveles de calci- reguladoras (activadoras o inhibidoras de la transcripcin),
diol), pero la restitucin de los niveles de calcidiol no suele adquiriendo la posibilidad de actuar sobre los mltiples genes
ser suficiente para la correccin del HPS del paciente renal. diana de la vitamina D. Por ejemplo, la unin del complejo
Adems, su eficacia no es solo muy inferior a la vitamina RVD/RXR a un VDRE negativo en el promotor del gen de
D activa (calcitriol, paricalcitol) o los calcimimticos para la PTH suprime la transcripcin de esta (figura 2)6,29. Exis-
reducir el HPS en pacientes con ERC, sino que hasta ahora ten diferentes ARVD: adems de la forma natural calcitriol,
solo se ha demostrado asociacin entre suplementacin con hay distintos anlogos sintticos de la vitamina D2 y D3 con
vitamina D nativa y beneficios pleiotrpicos sistmicos sub- indicacin para regulacin del metabolismo fosfo-clcico,
rrogados de enfermedad cardiovascular en una publicacin18, como el alfacalcidiol, el doxercalciferol, el falecalcitriol, el
pero nunca, ni siquiera en anlisis epidemiolgicos retrospec- maxacalcitol y el paricalcitol. El calcitriol es la vitamina D
tivos de cohortes, sobre supervivencia global o cardiovascu- activa natural propiamente dicha, siendo aproximadamente

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Tabla 1. Acciones esquelticas y extraesquelticas de la vitamina D

ACCIONES ESQUELTICAS DE LA VITAMINA D


Proteccin esqueleto mineral Activacin osteoclastos Apertura de canales de calcio
Desarrollo y mantenimiento
del esqueleto mineral, mediante
la adecuada formacin Maduracin y activacin Incrementa sus niveles intracelulares favoreciendo
osteoblstica y resorcin osteoclstica de los osteoclastos mediada la movilidad y cambios conformacionales indispensables
Prevencin y tratamiento por los osteoblastos para una funcin osteoblstica adecuada
del HPS y enfermedad sea
de alto recambio
ACCIONES EXTRAESQUELTICAS DE LA VITAMINA D
Proteccin renal Proteccin cardiovascular Control de inflamacin sistmica Regulacin de apoptosis
Modulacin
de la expresin gentica
Efectos antiproteinricos Inhibicin SRAA Inhibicin linfocitos Th1
Aumento de calcio
intracelular
Aumento de expresin Apoptosis de clulas
Regulacin ANP Activacin linfocitos Th2
de nefrina cancergenas
Inactivacin de NFB Inhibicin proliferacin clulas
Induccin de CD4+CD25+
(accin antiinflamatoria) musculares lisas
Inhibicin de TACE Disminucin de la
Inhibicin de mediadores
(tumor necrosis aterosclerosis y calcificacin
TNF, ICAM1 y VCAM1
converting enzyme) vascular
HPS: hiperparatiroidismo secundario; SRAA: sistema renina angiotesina aldosterona; ANP: atrial natriuretic peptide; NFkB: nuclear
factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells; TNF: tumour necrosis factor; ICAM1: Intercellular Adhesion Molecule 1;
VCAM1: Vascular Cell Adhesion Molecule 1

500-1000 veces ms activo que su precursor 25-hidroxico- producidas entre estas molculas, se puede modificar la ex-
lecalciferol6,29. Paricalcitol y maxacalcitol son considerados presin gnica cuando este heterodmero RVD/RXR se une
como activadores selectivos del RVD (AsRVD).27,28 al VDRE de la regin promotora del ADN especfico, dando
lugar a efectos selectivos de la transcripcin de ADN en di-
En cuanto a la diferencia entre los anlogos y sobre sus ferentes clulas y tejidos. El calcitriol muestra una afinidad
efectos a nivel de los diferentes rganos diana, la distincin por el RVD diez veces superior al AsRVD paricalcitol. No
est relacionada con, entre otros factores, la afinidad a la obstante, esta diferencia no es uniforme para todos los teji-
protena circulante unida a la vitamina D (DBP, acrnimo dos corporales, siendo relativa fundamentalmente a los teji-
ingls de vitamin D binding protein). Por ejemplo, se ha de- dos intestinal y seo, ya que la afinidad de paricalcitol por el
mostrado que el maxacalcitol es unas 600 veces menos afn RVD de las glndulas paratiroideas es 3-4 veces inferior a la
a la DBP que el calcitriol30; por ello, su vida media es ms de calcitriol27,31. Paricalcitol es menos activo que calcitriol
corta y se depura ms rpidamente de la circulacin. Ade- en la induccin de la homodimerizacin (RVD:VD) y la he-
ms, la DBP disminuye el acceso del anlogo a los tejidos terodimerizacin RVD: coactivador 3 asociado al receptor
diana y, por ello, ayuda a evitar una potencial intoxicacin. (RAC3), y ms activo que calcitriol en la induccin de la
Normalmente, la vitamina D es degradada por la 24-hidroxi- heterodimerizacin RVD:RXR y RVD: protena 1 interac-
lasa (que es inducida tambin por el FGF-23), hidroxilando cionante con los receptores de glucocorticoides (GRIP1)33.
el carbono 24 de las cadenas laterales e induciendo su inac-
tivacin biolgica. Los anlogos de la vitamina D, al unirse El inters en la sntesis farmacolgica de AsRVD como el
al RVD en los tejidos, pueden permanecer ms tiempo en paricalcitol y maxacalcitol aparece como consecuencia de
estos, comprometiendo as el metabolismo de la vitamina la necesidad clnica de ampliar la ventana teraputica de las
D. Tambin se ha demostrado que los anlogos tienen menor formas clsicas de la vitamina D e intentar disminuir el ries-
afinidad al RVD intestinal que el calcitriol31, pero la regu- go de hipercalcemia e hiperfosfatemia asociado al uso de los
lacin diferencial de la 24-hidroxilasa en los tejidos diana derivados no selectivos calcitriol o alfacalcidol31. Los AsR-
condiciona su vida media32. VD permiten inhibir la sntesis y la secrecin de la PTH de
un modo ms eficiente y con un menor impacto sobre la ab-
Por otra parte, los AsRVD interaccionan de modo diferencial sorcin intestinal del calcio y el fsforo. Debido a esto, se les
con los mencionados cofactores (coactivadores y/o corre- atribuye un menor riesgo de hipercalcemia, hiperfosfatemia
presores) y, basndose en las diferencias conformacionales y niveles del producto calcio-fsforo elevados, evitndose
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Tabla 2. Nomenclatura de la vitamina D y los activadores de los receptores de la vitamina D


Tipo de Nomenclatura
Descripcin Nombre Molcula Estructura
componentes normalizada

Vitamina D nativa Colecalciferol Vitamina D3


Vitamina D Vitamina D nativa
o alimentaria Ergocalciferol Vitamina D2

Producto de la primera 25-hidroxivitamina


hidroxilacin D2/D3
Calcidiola 25D
de la vitamina D (Igual actividad,
en el hgado diferente vida media)

Producto de la
segunda hidroxilacin
1,25-dihidroxivitamina
Vitamina D activa de la vitamina D en los Calcitriol 1,25D
D3
riones. Se une al RVD
directamente

Un anlogo sinttico
del calcitriol que se
transforma en calcitriol Alfacalcidol 1-hidroxivitamina D3 1-
en el hgado antes
de unirse al RVD

Acta como un
agonista sinttico
19-nor-1 Activador selectivo
del RVD, pero no Paricalcitol
dihidroxivitamina D2,25 del RVD
se transforma en
calcitriol antes de
Activador
la unin. Activa de
selectivo
forma selectiva las vas
del RVD
metablicas posteriores
(esto es, menor efecto
en la absorcin de Ca 22-oxa-1,25- Activador selectivo
Maxacalcitol
y P en el intestino, dihidroxivitamina D3 del RVD
entre otros)

RVD: receptor de la vitamina D.


a
El calcidiol puede unirse al receptor de la vitamina D con menos afinidad, pero sus niveles en plasma tambin son mucho mayores
a los del calcitriol.

as posibles efectos derivados de las altas concentraciones de los perfiles de expresin gnica en las clulas del msculo
estos metabolitos en sangre, entre los cuales podra encon- liso vascular incubadas con calcitriol o paricalcitol, se ha
trarse la deposicin pasiva extraesqueltica de calcio y fs- observado que, aunque gran parte del perfil de expresin
foro en forma de calcificaciones vasculares o valvulares. Es fue similar, paricalcitol activa y desactiva genes diferentes
ms, a tales efectos se han observado efectos selectivos de los de calcitriol. Esto no se explica por diferencias de dosis.
AsRVD tambin sobre la expresin gnica en varios tipos De este modo, en un modelo experimental de calcificacin
de clulas y tejidos, entre ellos, la expresin de molculas vascular activa se ha observado que el paricalcitol, a dife-
involucradas en el proceso de calcificacin vascular. Utili- rencia del calcitriol, no aumenta la expresin del factor de
zando la tecnologa de microarrays de ADN para evaluar transcripcin Cbf1 (RunX2) que activa una de las vas de

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sealizacin para la transformacin de las clulas muscu- cular, sobre todo en presencia de niveles elevados de fsforo.
lares lisas en clulas de estirpe sea34. Asimismo, estas ob- De este modo, en las guas KDIGO 200940 y especialmente en
servaciones se han ampliado in vitro, demostrndose que las actuales guas de la Sociedad Espaola de Nefrologa 2011
paricalcitol previene la activacin de la va Wnt/-catenina se considera que es razonable valorar la presencia/ausencia
inducida por fsforo y tambin reduce la calcificacin in- de calcificacin vascular para dirigir la terapia del complejo
frarregulando la expresin de BMP2 y otros marcadores de CKD-MBD, debido a su estrecha asociacin con mortalidad41.
fenotipo osteoblstico, junto con los niveles de -catenina y
sus genes diana35,36. En la tabla 342-54 se muestran los diferentes estudios compara-
tivos existentes entre los AsRVD, el placebo y/o otras alter-
En otros estudios con microarrays en clulas de carcinoma nativas teraputicas.
de colon, calcitriol y paricalcitol exhiben diferentes perfiles
de regulacin gnica en diferentes dosis. Aunque las dife- En un reciente anlisis aleatorizado, prospectivo y original-
rentes dosis de AsRVD pueden haber estado involucradas mente de diseo cruzado, se compar alfacalcidol con pari-
en tales casos, la expresin gnica diferencial sugiere que calcitol intravenoso en 80 pacientes en hemodilisis55 durante
los efectos diferenciales de los AsRVD pueden, en parte, un perodo corto de 16 semanas. La proporcin de pacientes
constituir la base para la selectividad de los AsRVD6,29. que alcanz una reduccin del 30% en los niveles de PTH en
las ltimas 4 semanas de tratamiento fue del 82% en el grupo
En modelo de ratas nefrectomizadas 5/6, cuando se compara tratado con alfacacidol y del 93% en el grupo tratado con pari-
paricalcitol con calcitriol, su efecto, a igualdad de dosis, es calcitol. Asimismo, un 18% y un 31% de los pacientes trata-
entre tres y cuatro veces menor sobre los niveles de PTH y dos con alfacalcidol y paricalcitol, respectivamente, alcanzaron
diez veces menor sobre los niveles de calcio y fsforo, lo el criterio de xito teraputico definido como niveles de PTH
que le confiere un mayor margen teraputico en la preven- <300pg/ml, con niveles de fosfato <1,8mmol/l y de calcio
cin y el tratamiento del HPS en etapas precoces de la ERC, ionizado <1,3mmol/l. En ningn caso las diferencias alcanza-
as como en pacientes en hemodilisis, y con un potencial ron la significacin estadstica, si bien hay que decir que, desa-
menor impacto sobre la calcificacin vascular35-38. Adems, fortunadamente, debido al efecto perodo, no hubo acceso a los
si bien no hay datos de esta ltima accin en humanos, Ma- datos del cruce de tratamiento y solo fue analizado el perodo
lluche et al.39 afirman a partir de datos experimentales que de intervencin inicial de 16 semanas para 80 pacientes de los
los anlogos de la vitamina D paricalcitol y maxacalcitol po- 117 estimados en el clculo del tamao muestral.
dran controlar los niveles de PTH con una menor supresin
del remodelado seo que el inducido por calcimimticos. En un estudio recientemente publicado 56 se analiza la
ratio coste-efectividad incremental del paricalcitol fren-
Finalmente, los AsRVD como el paricalcitol han demostrado te al alfacalcidol en una hipottica cohorte de pacientes
ser ms eficaces que la vitamina D2 nativa (ergocalciferol) con ERC. Los autores concluyen que paricalcitol ofrece
en disminuir los niveles de PTH en pacientes con ERC en beneficios a corto y largo plazo en trminos de econo-
estadios 3 o 4 con deficiencia de vitamina D e HPS17. Aunque ma de la salud y que el modelo utilizado en el estudio
se han demostrado estrechas asociaciones de los niveles plas- sugiere que el uso de paricalcitol en pacientes con ERC
mticos de calcidiol con morbimortalidad general y cardio- temprana puede ser coste-efectivo desde la perspectiva
vascular tanto en la poblacin general como en pacientes con del Servicio Nacional de Salud Britnico (NHS), com-
ERC y/o dilisis, as como la existencia de algunos efectos parado con el uso de un activador de los RVD no selec-
pleiotrpicos en pacientes en hemodilisis con el uso de cole- tivos. Hay otras dos evaluaciones econmicas, una en
calciferol18, como se ha mencionado antes, todava no existe Estados Unidos, en la que se comparan paricalcitol y
ningn anlisis que muestre asociacin entre el uso de vitami- calcitriol intravenosos 57, y otra en Alemania 58, en la que
na D nativa (suplementos) con mejora de la supervivencia. se compara paricalcitol intravenoso con calcitriol oral y
alfacalcidol intravenoso. Ambos trabajos tambin con-
cluyen que paricalcitol tiene una mejor relacin coste-
ESTUDIOS COMPARATIVOS ENTRE ACTIVADORES efectividad.
SELECTIVOS Y NO SELECTIVOS DEL RECEPTOR DE
LA VITAMINA D Y CAMBIOS DE NO SELECTIVOS A Por ltimo, cabe resaltar el estudio aleatorizado, doble-ciego,
SELECTIVOS desarrollado por Sprague et al.46 que ha evaluado la seguridad
y la eficacia de paricalcitol por va intravenosa y calcitriol
Como se ha mencionado con anterioridad, el principal objeti- en la supresin de las concentraciones de PTH en pacientes
vo del desarrollo de AsRVD es disminuir el exceso de PTH y en hemodilisis. De este estudio se ha concluido que el tra-
prevenir la hiperplasia de la glndula paratiroidea mantenien- tamiento con paricalcitol reduce las concentraciones de PTH
do los efectos beneficiosos de la vitamina D y minimizando ms rpidamente (p=0,025) y con menos episodios sosteni-
los efectos indeseables sobre los niveles sricos de calcio y dos de hipercalcemia y aumento de CaxP (p=0,008) que el
fsforo, as como la potencial induccin de calcificacin vas- tratamiento con calcitriol.
34 Nefrologia 2015;35(1):28-41

Jordi Bover et al. Vitamina D en el enfermo renal crnico
artculo especial

Tabla 3. Supresin de hormona paratiroidea y efectos sobre los niveles de calcio y fosfato: paricalcitol frente a placebo y
paricalcitol frente a calcitriol. Adaptado de Gravellone et al.42

Autor Ao Estudio Resultado 1 Resultado 2

Tres ensayos fase III, La disminucin en los niveles La incidencia de hipercalcemia,


aleatorizados y controlados de PTH de 30% o mayor en el hiperfosfatemia, y
Coyne et al.43 2006 con placebo en 220 91% de paricalcitol elevacin de Ca++ x P no fue
pacientes con HPS durante frente al 13% de los pacientes significativamente diferente entre
24 semanas de estudio tratados con placebo (P <0,001) los grupos

27 de 40 pacientes que recibieron


paricalcitol (68%) tenan un 30%
Tres ensayos doble-ciego;
de disminucin de la PTH en suero No hay evidencia de
controlado con placebo en
Martin et al. 44
1998 durante 4 semanas consecutivas, hipercalcemia
78 pacientes en dilisis de
frente a 3 de 38 pacientes (8%) e hiperfosfatemia
12 semanas de duracin
que recibieron placebo
(P < 0,001)

Estudio abierto
Los niveles medios de PTH
El calcio y el fsforo srico se
Lindberg et al.45 2001 se redujeron en un rango de 100
n = 164 pacientes en dilisis encontraban en rango normal
a 300pg/ml durante 5 meses
13 meses de duracin

Los pacientes con paricalcitol


presentaron una reduccin del
50% de la PTH basal ms rpida
Multicntrico, doble ciego; Los episodios de hipercalcemia
que los pacientes con calcitriol (87
paricalcitol frente a cacitriol; fueron significativamente
frente a 107 das). Los pacientes
Sprague et al.46 2003 n=263 pacientes en inferiores en el grupo de
con paricalcitol llegaron al rango
dilisis; 32 semanas paricalcitol (18%) frente al 33%
teraputico de la PTH en 18
de duracin de calcitriol (p=0,008)
semanas, frente a los pacientes con
calcitriol, que no llegaron al rango
de meta

El nmero de episodios
de hipercalcemia fue de 111
Estudio retrospectivo Los niveles de la PTH fueron
para calcitriol frente a 69
n=101 pacientes significativamente menores para
Mittman et al.47 2004 para paricalcitol; el nmero de
en dilisis; 24-meses paricalcitol frente a calcitriol (247
episodios de hiperfosfatemia
de duracin frente a 190pm/ml)
fue de 225 para calcitriol frente a
186 para el paricalcitol

La supresin de la PTH a las 36 El producto Ca x P aument ms


Estudio cruzado horas fue significativamente mayor despus de la administracin de
Coyne et al.48 2002 n=10 pacientes en dilisis; despus de la administracin de calcitriol, incluso despus de una
36 horas de duracin 160mg de paricalcitol (63,6% dosis de 6 a 8 veces mayor de
2,3%) frente a calcitriol paricalcitol

Estudio unicntrico, La fraccin intestinal de calcio


doble ciego, controlado, absorbida fue significativamente
Lund et al.49 2010 aleatorizado, cruzado menor despus de paricalcitol
n=22 pacientes (0,135 0,006 frente a calcitriol)
en hemodilisis (0,158 0,006, P=0,022)

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Nefrologia 2015;35(1):28-41 35
Jordi Bover et al. Vitamina D en el enfermo renal crnico
artculo especial

Continuacin tabla 3. Supresin de hormona paratiroidea y efectos sobre los niveles de calcio y fosfato: paricalcitol
frente a placebo y paricalcitol frente a calcitriol. Adaptado de Gravellone et al.42

Autor Ao Estudio Resultado 1 Resultado 2

El paso de calcitriol a paricalcitol


Estudio a 2 aos,
dio lugar a menores niveles sricos
unicntrico, cruzado
de calcio (p<0,001), menores
n=73 pacientes en
Mittman et al.50 2010 niveles de fsforo (p<0,05), y
hemodilisis que pasan de
redujo la PTH (p=0,001) y la
calcitriol a paricalcitol con
fosfatasa alcalina
una ratio de conversin 1:3
(p<0,001)

El grupo de paricalcitol tena


un riesgo menor de primera
Datos de enero 1999
hospitalizacin (14% menos,
a noviembre de 2001;
P<0,0001), menor nmero de
n=11443 pacientes en
Dobrez et al.51 2004 hospitalizaciones por ao (0,642
hemodilisis que recibieron
menos, P<0,001) y menos das
al menos 10 dosis de
de hospitalizacin por ao (6,84
tratamiento con vitamina D
menos, P<0,001) frente
a calcitriol

Tratamiento con paricalcitol


durante 1 ao en 12 Paricalcitol provoc una rpida
pacientes en hemodilisis disminucin de los niveles sricos Una mejora significativa
crnica y con HPTS de PTHi con un porcentaje similar de la eritropoyesis y el equilibrio
Capuano et al. 52
2009
moderado-severo, que de valores que caen por debajo de cido-base se observ durante
haban sido tratados 150pg/ml en los primeros meses el tratamiento con paricalcitol
previamente con calcitriol de tratamiento
intravenoso

Durante la terapia de
Se investig la relacin Despus de 6 meses de
paricalcitol, el calcio srico y
entre la capacidad de tratamiento con paricalcitol,
las concentraciones de fsforo
respuesta a paricalcitol un 23,5% del grupo A (dimetro
aumentaron ligeramente en
y calcitriol y el tamao de mximo de la glndula paratifoidea
todos los pacientes, pero ms
la glndula paratiroides <9 mm) y un 7,7% del grupo B
significativamente en el grupo
Vulpio et al.53 2011 (PTG). Treinta pacientes (dimetro mximo de la glndula
B. Paricalcitol fue ms eficaz que
en hemodilisis con HPS paratifoidea >9 mm) fueron
calcitriol para controlar el HPS,
tratados previamente con respondedores (reduccin de PTHi
pero la capacidad de respuesta
calcitriol durante al menos <300 pg/ml). A los 12 meses, el
a ambos tratamientos est
6 meses fueron cambiados a 41,2% del grupo A y el 7,7%
condicionada por el tamao de
paricalcitol del grupo B fueron respondedores
las glndulas paratiroideas

Estudio aleatorizado y
abierto. Pacientes con PTHi
Veinticinco pacientes fueron
srica intacta > 50 pmol/l
incluidos en el estudio: 12 fueron Los niveles de calcio en el suero
fueron aleatorizados a
asignados al grupo de calcitriol aumentaron significativamente
recibir calcitriol intravenoso
y 13 al grupo de paricalcitol. No solamente en el grupo
(0,01 mg/kg) o paricalcitol
Abdul Gafor hubo diferencias en los parmetros de calcitriol (p=0,004 frente
2009 intravenoso (0,04 mg/kg) en
et al.54 basales entre ambos grupos. Los a p=0,242). Fsforo srico,
cada sesin de hemodilisis.
niveles sricos de PTH se redujeron fosfatasa alcalina y producto
Se midieron PTHi, calcio,
significativamente (p=0,003) en el Ca x PO4 no mostraron
fsforo y fosfatasa alcalina
grupo de paricalcitol, pero no diferencias
al principio del estudio y
en el grupo de calcitriol (p=0,101)
cada 3 semanas durante
12 semanas

HPS: hiperparatiroidismo secundario; PTH: hormona paratiroidea; PTHi: hormona paratiroidea intacta

36 Nefrologia 2015;35(1):28-41
Jordi Bover et al. Vitamina D en el enfermo renal crnico
artculo especial

ESTUDIOS COMPARATIVOS ENTRE ANLOGOS DE PTHi entre 150-300pg/ml durante las semanas 21-28 (pe-
LA VITAMINA D O PARICALCITOL Y CALCIMIMTICOS rodo de evaluacin) fue mayor en el grupo de paricalcitol
que en el de cinacalcet y vitamina D. Las diferencias fue-
Los estudios aleatorizados, prospectivos, con inclusin ron estadsticamente significativas cuando se comparaba el
de calcimimticos en su diseo (CONTROL, TARGET, estrato IV o los dos estratos combinados, pero no lo fueron
OPTIMA) comparaban la terapia estndar con cualquier deri- cuando se comparaba el estrato oral. La heterogeneidad de
vado activo de la vitamina D y la inclusin de un calcimim- los pases involucrados entre los asignados al grupo oral o
tico, valorando sus consecuencias. En la tabla 4 se recogen los IV, as como potenciales diferencias entre el tipo de vitamina
dos estudios directamente comparativos, con distintas estrate- D usada en asociacin con cinacalcet entre el grupo oral o
gias y algoritmos, entre paricalcitol o anlogos de la vitamina IV (alfacalcidol oral o doxercalciferol IV, respectivamente),
D y calcimimticos, denominados ACHIEVE59 e IMPACT60,61. podran explicar al menos parcialmente estas diferencias. Por
otra parte, anlisis secundarios recientemente publicados62
El estudio IMPACT es un ensayo clnico fase IV multicn- muestran que un mayor porcentaje de pacientes tratados en
trico, multinacional, aleatorizado y con un seguimiento ms la rama paricalcitol conseguan niveles de PTH en los nive-
largo de 28 semanas, en el que se compara el tratamiento les objetivos clsicos (150-300pg/ml) tanto en el estrato oral
con paricalcitol intravenoso (estrato IV) o paricalcitol oral como en el endovenoso, en comparacin con los pacientes de
(estrato oral) en monoterapia (cinacalcet de rescate) frente a la rama de cinacalcet. Por otra parte, los niveles de FGF-23
cinacalcet ms dosis bajas de vitamina D, en pacientes hemo- aumentaron con paricalcitol. Dado que el riesgo de mortali-
dializados. El anlisis de eficacia mostr que la proporcin dad en pacientes en dilisis parece estar globalmente dismi-
de pacientes que alcanz el objetivo de mantener los valores de nuido con paricalcitol19,63,64, se desconoce cul es el potencial

Tabla 4. Estudios comparativos entre paricalcitol y calcimimticos

Autor Ao Estudio Resultado 1 Resultado 2

Una mayor proporcin de


pacientes en cinacalcet-D en
Estudio multicntrico abierto con
comparacin con los sujetos
n = 173 sujetos en hemodilisis
D-Flex consigui una PTHi
reclutados en 43 centros con
Una mayor proporcin de <300 (44% frente a 23%,
una duracin de 33 semanas,
pacientes con cinacalcet-D en P=0,006)
aleatorizados en una ratio 1:1:
comparacin con los sujetos que No se observ una diferencia
Fishbane S.59 - Brazo cinacalcet + 2mg
2008 tomaron la dosis flexible tuvo una significativa en el nmero
(ACHIEVE) paricalcitol o 1Symbol mg
reduccin de ms de un 30% de pacientes de ambos
doxercalciferol (cinacalcet D
de PTH (68% frente a 36%, grupos que alcanzaron
n = 87)
P<0,001) simultneamente un valor
- Brazo dosis flexible de vitamina D
medio de PTH de 150-300pg/
(paracalcitol o doxercalciferol
ml y un valor medio de la Ca x
n = 86)
P 55 mg2/dl2 (21% frente
a 14%)

Ensayo clnico, abierto, fase En la rama de paricalcitol, 7,7%


IV, multicntrico-internacional, de los pacientes en el segmento
Los resultados mostraron que IV y ninguno en el segmento
aleatorizado y con un
en ambos estratos los pacientes oral desarrollaron hipercalcemia
seguimiento de 28 semanas,
tratados con paricalcitol (Ca > 10,5mg/dl), no siendo
comparando pacientes en
comparado con el tratamiento estadsticamente significativo
Ketteler M. hemodilisis tratados en
con cinacalcet consiguieron los
et al.61 2012 monoterapia con paricalcitol En la rama de cinacalcet,
objetivos de PTHi establecidos en
(IMPACT) intravenoso (estrato IV) o 46,9% de los pacientes del
las guas K/DOQI (150-300pg/ml)
paricalcitol oral (estrato oral), segmento IV y 54,7% de los
de forma ms frecuente
n = 134, frente a pacientes pacientes del segmento oral
con niveles constantes de Ca y P
tratados en biterapia con desarrollaron hipocalcemia
sricos
cinacalcet ms dosis bajas de (Ca < 8,4mg/dl), siendo
vitamina D, n = 134 estadsticamente significativo

Ca++: calcio; P: fsforo; PTH: hormona paratiroidea; PTHi: hormona paratiroidea intacta.

Nefrologia 2015;35(1):28-41 37
Jordi Bover et al. Vitamina D en el enfermo renal crnico
artculo especial

efecto deletreo de este incremento de FGF-23 (asociado a estudio y los segundos como si nunca lo hubieran recibido. A di-
mayor mortalidad) o el potencial incremento beneficioso de ferencia del estudio IMPACT, en el EVOLVE los pacientes trata-
Klotho mencionado con anterioridad14. En cualquier caso, pa- dos con cinacalcet presentaron niveles de PTH significativamente
rece recomendable no alterar significativamente el balance de inferiores, siendo estas diferencias explicables por las distintas
calcio y fsforo de los pacientes con ERC. caractersticas de las personas incluidas y los distintos algoritmos
teraputicos utilizados.
Por otra parte, los anlisis farmacoeconmicos preliminares del
estudio IMPACT revelaron que el coste del tratamiento con pa- Las recomendaciones de la Sociedad Espaola de Nefro-
ricalcitol fue menor que el de cinacalcet ms vitamina D65 y que loga para el manejo de las alteraciones del metabolismo
los costes asociados a los quelantes de fsforo fueron similares seo-mineral en los pacientes con ERC recuerdan que las
en ambos grupos de tratamiento, de tal forma que el coste total alteraciones en los valores sricos de calcio, fsforo, PTH,
(frmaco en estudio ms quelantes) en el grupo de paricalcitol fue fosfatasa alcalina y vitamina D, entre otros, se han asocia-
un 41% menor que en el grupo de cinacalcet ms vitamina D66. do con aumento de mortalidad en los pacientes con ERC
y/o dilisis, aunque todava no exista una prueba definitiva
En otra publicacin donde se muestran los resultados del estudio de causalidad. El estudio EVOLVE, por supuesto, tampoco
ACHIEVE se observ que cinacalcet combinado con anlogos de permite negar la importancia del control de estos parmetros
vitamina D no fue significativamente ms efectivo que los an- sobre la morbimortalidad de los pacientes en dilisis. As,
logos de vitamina D en alcanzar el objetivo primario del estudio las guas de prctica clnica aconsejan la normalizacin del
(guas K/DOQI, PTH 150-300 y CaxP <55, 21% frente a 14%, fsforo en todos los pacientes, siempre que se usen medidas
p=0,231), a diferencia de objetivos secundarios, principalmente razonables, dada la uniforme e importante asociacin con
debido a un 19% de pacientes en el grupo de cinacalcet que pre- mortalidad de los niveles altos de fsforo en pacientes con
sentaron niveles de PTH por debajo del rango normal. Adems, ERC41. Tambin aconsejan la normalizacin de los niveles
tambin fue un tratamiento ms costoso67. de calcidiol en todos los estadios, y algunos autores opinan
que, aparte del uso de los ARVD y de los AsRVD para la
Sobre todos estos estudios se debe reconocer que, aunque son prevencin y tratamiento del HPS (para los que la presencia
aleatorizados, tienen elementos criticables desde el punto de vista o no de calcificaciones vasculares y/o valvulares, tendencia
del diseo, se observaron notables dificultades de inclusin, tanto a la hipercalcemia o a la hiperfosfatemia pueden ser factores
en la fase de screening como tras el lavado, se producan prdidas determinantes a la hora de escoger de modo razonable entre
de pacientes no estimadas a priori y se desconocan o no se ana- unos u otros): una dosis mnima entre 1-5mg semanales de
lizaban algunos datos potencialmente importantes, como el con- paricalcitol debera mantenerse para asegurar la activacin
tenido de calcio del bao en dilisis (definido como intervalos). de los RVD en pacientes en dilisis41, independientemente
del objetivo del control de hiperparatiroidismo. De hecho, en
En este sentido, el estudio prospectivo EVOLVE (EValuation Of una publicacin italiana reciente69, se asocia el uso de parical-
cinacalcet therapy to Lower cardioVascular Events) recientemen- citol a una mejora de la supervivencia en pacientes en dili-
te publicado es el ensayo clnico ms ambicioso realizado en este sis, incluso con niveles de PTH inferiores a 150pg/ml. Esta
campo68. En l se aleatorizaron 3883 pacientes con HPS modera- opcin debe tener en cuenta el riesgo, posiblemente menor
do-severo a recibir cinacalcet o placebo frente a terapia estndar con paricalcitol, de provocar enfermedad sea adinmica y
(derivados de la vitamina D y/o quelantes del fsforo). Tras una favorecer as las calcificaciones vasculares, frente al poten-
exposicin media de 21,2 meses en el grupo de cinacalcet frente cial riesgo del aumento de mortalidad asociado a la falta de
a 17,5 meses en el grupo placebo, cinacalcet no redujo significa- activacin de los RVD ocasionado por la suspensin de los
tivamente el objetivo primario compuesto de mortalidad o even- ARVD en este contexto.
tos cardiovasculares mayores (riesgo relativo 0,93; intervalo de
confianza al 95% 0,85-1,02; p=0,11) en el anlisis primario En general, aunque debemos admitir que muchas reco-
no ajustado y por intencin de tratar. Sin embargo, creemos mendaciones y sugerencias en este campo no se basan en
que no podemos considerar este ensayo como negativo, sino evidencias tipo 1A (escasas en Nefrologa), s se recono-
inconcluyente. Esto es as debido en gran parte a una impor- ce que es razonable utilizar toda esta informacin para
tante prdida de potencia estadstica que se deriv de la menor individualizar la toma de decisiones.
incidencia de eventos a los inicialmente esperados, lo que oblig
a la extensin del estudio. Por otra parte, se produjeron importan-
tes sesgos para interpretar los resultados derivados del elevado Conflictos de inters
nmero de pacientes que abandonaron cinacalcet en la rama de
tratamiento (por los efectos secundarios habituales del frmaco) Los autores declaran los siguientes conflictos de inters po-
y los que recibieron cinacalcet comercial en la rama terica del tenciales:
placebo (hasta un 20% de los pacientes)68. En el anlisis por in-
tencin de tratar, por definicin, los primeros fueron analizados El Dr. Jordi Bover ha dado conferencias esponsorizadas por
como si hubieran recibido cinacalcet durante toda la duracin del Abbott, Amgen, Genzyme y Shire. Tambin ha participado
38 Nefrologia 2015;35(1):28-41
Jordi Bover et al. Vitamina D en el enfermo renal crnico
artculo especial

CONCEPTOS CLAVE
1. El dficit de vitamina D se ha asociado a distintas deterioro significativo del control del calcio
patologas, siendo especialmente significativa y del fsforo.
su asociacin con la morbimortalidad de
pacientes con ERC. 5. El desarrollo de AsRVD, que inhiben la sntesis y
secrecin de la PTH de un modo ms eficiente
2. El descenso del FG se asocia a niveles bajos que los no selectivos, ha hecho posible actuar con
de calcitriol que pueden ser detectados antes un mayor margen teraputico en la prevencin y
que la elevacin de la PTH. Existe una estrecha tratamiento del HPS en etapas precoces de la ERC,
asociacin entre niveles bajos de calcitriol y as como en pacientes en hemodilisis y con un
prevalencia de HPS. potencial menor impacto sobre la calcificacin.

3. La activacin de los RVD junto a la restriccin 6. Adems de la utilizacin de activadores


de fsforo, entre otros, juega un papel selectivos/no selectivos de RVD para la
importante en el tratamiento de la alteracin prevencin y tratamiento del HPS, algunos
seo-mineral asociada a la ERC (CKD-MBD) autores opinan que se podra asegurar la
que aparece de forma precoz en el curso de activacin de los RVD en pacientes en dilisis,
la ERC. independientemente de la PTH, dado que
algunos estudios de cohortes y un metaanlisis
4. El uso de derivados de la vitamina D reciente han observado una asociacin entre el
constituye una herramienta teraputica tratamiento con vitamina D activa (calcitriol y/o
importante siempre que no suponga un paricalcitol) y la disminucin de la mortalidad.

en comits asesores nacionales e internacionales de Abbott, 2. Ronco C, Haapio M, House AA, Anavekar N, Bellomo R. Cardio-
Amgen y Genzyme. renal syndrome. J Am Coll Cardiol 2008;52(19):1527-39.
3. Valdivielso JM, Cannata-Anda J, Coll B, Fernndez E. A new role
Dr. Alberto Martnez ha recibido ayudas a la investigacin for vitamin D receptor activation in chronic kidney disease. Am J
y ha dado conferencias esponsorizadas por Abbott, Amgen, Physiol Renal Physiol 2009;297(6):F1502-9.
Bohringer-Ingelheim, Esteve, Janssen-Cilag, Novartis, Ro- 4. Rojas-Rivera J, de la Piedra C, Ramos A, Ortiz A, Egido J. The
che y Shire. Tambin ha participado en advisory boards expanding spectrum of biological actions of vitamin D. Nephrol
(comit asesor) de Abbott, Amgen, Esteve, Roche y Shire. Dial Transplant 2010;25(9):2850-65.
El Dr. Egido ha desempeado labores de asesor cientfico de 5. Ronco C, Cozzolino M. Mineral metabolism abnormalities and
Abbott, ha recibido financiacin a la investigacin y ha dado vitamin D receptor activation in cardiorenal sndromes. Heart Fail
conferencias esponsorizadas por Abbott. Rev 2012;17(2):211-20.
6. Dusso AS. Kidney disease and vitamin D levels: 25-hydroxyvitamin
Abbvie ha financiado el desarrollo de esta publicacin por D, 1,25-dihydroxyvitamin D, and VDR activation. Kidney Int Suppl
Meisys. Patricia Ortega, de Meisys, ha llevado a cabo la (2011) 2011;1(4):136-41.
redaccin mdica y el apoyo editorial a los autores para el 7. Zehnder D, Bland R, Williams MC. Extrarenal expression of 25-Hy-
desarrollo de esta publicacin. Abbvie ha tenido la oportuni- droxyvitamin D3-1 alpha-Hydroxylase. J Clin Endocrinol Metab
dad de revisar y comentar el contenido de la publicacin; sin 2001;86(2):888-94.
embargo, han sido los autores los que han tomado todas las 8. Nagpal S, Na S, Rathnachalam R. Noncalcemic actions of vitamin
decisiones referentes al contenido de la misma. D receptor ligands. Endocr Rev 2005;26(5):662-87.
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Enviado a Revisar: 28 Ene. 2013 | Aceptado el: 8 Sep. 2014

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