ARTCULOS DE REVISIN
Prevalencia de anticuerpos anti-receptor de tirotropina en REV MED con
Prevalencia de anticuerpos anti-receptor de tirotropina en
pacientes con hipotiroidismo autoinmunitario espontneo
C. Maci1, P. Botas1, A. Ronzn2
1
Seccin de Endocrinologa. Hospital San Agustn. Avils. Servicio de Salud del Principado de Asturias
2
Medicina de Familia. rea III. Avils. Servicio de Salud del Principado de Asturias
Hospital San Agustn. Camino de Heros 4. 33400 Avils. Asturias
Correspondencia:
Carmen Maci Bobes
C/ Pablo Laloux 13, esc. Sur, 6 A.
33405 Salinas. Castrilln. Asturias
Telfono: 619308685
Resumen
Fundamento y objetivos: los anticuerpos anti-receptor de tirotropina son
caractersticos de la enfermedad de Graves-Basedow. En la poblacin
general sana no se detectan, pero se ha comunicado su presencia en
otras enfermedades tiroideas autoinmunitarias. El objetivo de este trabajo
consiste en investigar, mediante un ensayo de uso clnico, la prevalencia
de detectabilidad y positividad de estos anticuerpos en pacientes con
hipotiroidismo autoinmunitario espontneo.
Pacientes y mtodos: se llev a cabo un estudio transversal en adultos no
hospitalizados, y sin enfermedad aguda, con hipotiroidismo, subclnico
o franco, con o sin bocio, y sin oftalmopata tiroidea, que acudieron a
una consulta externa de Endocrinologa. Se realizaron determinaciones
de tiroxina libre, tirotropina, anticuerpos anti-peroxidasa tiroidea y anti-
cuerpos anti-receptor de tirotropina. El tamao muestral calculado, para
una proporcin esperada de detectabilidad de anticuerpos anti-receptor
de tirotropina del 3%, un nivel de confianza del 95% y una precisin
del 5%, fue de 45 individuos.
Resultados: un 15,6% de los pacientes eran hombres, un 20% pre-
sentaban bocio, un 24,4% era portador de un hipotiroidismo franco, y
en un 73,3% se demostr la presencia de anticuerpos anti-peroxidasa
en el suero. No se objetiv una relacin estadsticamente significativa
entre estas dos ltimas caractersticas. La prevalencia de anticuerpos
anti-receptor de tirotropina fue nula para positividad y de un 4,4% para
detectabilidad (2 pacientes).
Conclusiones: los pacientes hipotiroideos remitidos a una consulta de En-
docrinologa no presentan positividad para anticuerpos anti-receptor de
tirotropina en suero. Resulta, por tanto, innecesaria la peticin de estos
anticuerpos en este grupo de pacientes. Inversamente, unos anticuerpos
positivos seran especficos de la enfermedad de Graves-Basedow, que
podra diagnosticarse sobre esta base cualquiera que fuese el estatus
de funcin tiroidea de un paciente.
Palabras clave: Anticuerpos anti-receptor de tirotropina. Hipotiroid-
ismo autoinmunitario. Anticuerpos anti-peroxidasa
tiroidea. Enfermedad de Graves-Basedow. Mtodos
analticos.
Introduccin
Los anticuerpos anti-receptor de tirotropina (Ac anti-
TSH-r) se consideran marcadores sensibles y especficos para
el diagnstico de la enfermedad de Graves-Basedow (EGB).
Aproximadamente un 90-95% de los pacientes con este tras-
torno presentan Ac anti-TSH-r positivos, medidos con los inmu-
120
pacientes UNIVhipotiroidismo
NAVARRA/VOL 52, N 4, 2008,
autoinmunitario 15-18
espontneo
Summary
Background and objectives: Thyrotropin-receptor antibodies are cha-
racteristic of patients with Graves disease. They are not detected in
the healthy general population, but their presence has been communi-
cated in other autoimmune thyroid diseases. The objective of this work
consists of researching, by means of a commercially available test, the
prevalence of these antibodies in patients with autoimmune spontaneous
hypothyroidism.
Patients and methods: We conducted a cross-sectional study in adult
outpatients without acute illness, with primary or subclinical hypothyroi-
dism, with or without goiter, and without thyroid associated ophthalmo-
pathy, who had been referred to an Endocrinology clinic. Determinations
of free thyroxine, thyrotropin, thyroid peroxidase antibodies and thyrotro-
pin-receptor antibodies were carried out. The calculated sample size was
45 individuals, for a given prevalence of thyrotropin-receptor antibodies
of 3%, a confidence level of 95% and a precision level of 5%.
Results: Men accounted for 15.6% of the patients, 20% of the whole
group had goiter, 24.4% had primary hypothyroidism, and the presence
of peroxidase thyroid antibodies was demonstrated in 73.3% of the sub-
jects. A statistically significant relationship was not found between these
last two properties. Thyrotropin-receptor antibodies were detectable in
2 patients (4.4%), but positive in none.
Conclusions: The hypothyroid patients referred to an Endocrinology clinic
were found to have zero prevalence of serum thyrotropin-receptor antibo-
dies. It is, therefore, unnecessary to determine these antibodies in this
type of patients. On the other hand, the finding of positive thyrotropin-
receptor antibodies in serum is specific for Graves disease, which can
be diagnosed on this basis whatever the patients thyroid function.
Key words: Thyrotropin receptor antibodies. Autoimmune hypo-
thyroidism. Thyroid peroxidase antibodies. Graves
disease. Analytical methods.
noensayos habituales en la clnica, en tanto que la prevalencia
de la positividad en la poblacin general sera prcticamente
nula1. Sin embargo, se ha referido que un pequeo porcentaje,
no superior al 3-5%, de los pacientes con hipotiroidismo auto-
inmunitario podran tener tambin Ac anti-TSH-r detectables,
aunque a bajas concentraciones, en la zona negativa o gris de
la determinacin2. A este respecto, los estudios que publican
REV MED UNIV NAVARRA/VOL 52, N 4, 2008, 15-18 15
Maci C, Botas P, Ronzn A

prevalencias son antiguos3,4, excepto los dirigidos a algn Mtodos analticos

subgrupo especfico de pacientes5.
La tiroxina libre (valores normales VN-: 0.72-1.70 ng/dL),
Por otra parte se han descrito casos aislados de EGB
TSH (VN: 0.25-4.22 mcUI/mL), y Ac anti-TPO (VN inferior a 34
hipotiroidea, identificada por primera vez en 1967, y definida
UI/mL) se cuantificaron en suero mediante un inmunoensayo
como la asociacin de un hipotiroidismo espontneo (subclnico
electroquimioluminiscente automatizado (ECLIA E-170, Roche
o franco) con Ac anti-TSH-r positivos, con oftalmopata distiroi-
Diagnostics, Espaa). Los Ac anti-TSH-r (negatividad inferior a
dea, y con o sin bocio6,7. Algunos autores, sin embargo, discuten
9 UI/L, zona gris: 9-14, positividad superior a 14, sensibilidad
la existencia de esta entidad y abogan por considerarla como
funcional: 5) se midieron mediante un enzimoinmunoanlisis
una tiroiditis de Hashimoto con Ac anti-TSH-r positivos y con
(radiorreceptor assay LUMItest TRAK, BRAHMS AG, Berln,
oftalmopata, o bien prefieren el trmino genrico de enfermedad
Alemania).
tiroidea autoinmunitaria con oftalmopata8.
Aunque los Ac anti-TSH-r son funcionalmente heterog- Mtodos estadsticos
neos, estimulantes o bloqueadores, el encuadramiento en una de
El diseo del estudio es transversal. El tamao muestral
estas dos categoras precisa el estudio de su actividad biolgica
calculado, para una proporcin esperada de detectabilidad de Ac
en cultivos celulares. Este procedimiento se utiliza extensamente
anti-TSH-r del 3%, un nivel de confianza del 95% y una precisin
en la investigacin biomdica9,10, pero no est disponible habi-
del 5%, fue de 45 individuos. Se realiz un primer anlisis de
tualmente en los laboratorios clnicos. Existen, adems, notables
los datos con los 30 primeros pacientes incluidos para confirmar
diferencias entre los resultados de las mediciones de Ac anti-
el porcentaje de detectabilidad en torno al 3%.
TSH-r obtenidas con diferentes mtodos comerciales11.
Como variables predictoras de la detectabilidad de Ac
El objetivo de este trabajo consiste en investigar, mediante
anti-TSH-r se tuvieron en cuenta a priori la edad, el sexo, la
un ensayo de uso habitual en laboratorios clnicos, la prevalencia
presencia de oftalmopata clnicamente evidente, la presencia
de detectabilidad y positividad de Ac anti-TSH-r en pacientes
de bocio y los niveles de Ac anti-TPO. Se consider inicialmente
con hipotiroidismo autoinmunitario espontneo, y la hiptesis
la posibilidad de un estudio de regresin logstica multivariante,
es que la prevalencia de la positividad ser nula.
que result inviable al quedar confirmada la tasa de detecta-
bilidad.
Pacientes y mtodos Las variables cuantitativas se describen a travs de la media
y la desviacin estndar, y las cualitativas a travs de porcenta-
jes. La comparacin entre estas ltimas se realiz mediante la
Pacientes
prueba de Chi cuadrado, con significacin estadstica a partir de
La poblacin objeto de estudio est formada por individuos p < 0,05. Los datos se procesaron con el programa estadstico
no hospitalizados, y sin enfermedad aguda, con hipotiroidismo SPSS 15 para Windows (SPSS Inc., Chicago, USA).
autoinmunitario espontneo, subclnico (tiroxina libre normal)
o franco (tiroxina libre infra-normal). El hipotiroidismo se
diagnostic por la elevacin de la tirotropina (TSH) en dos de-
terminaciones consecutivas separadas por entre 1 y 3 meses.
La caracterstica de autoinmunitario se asumi en ausencia de Tabla 1. Caractersticas de los pacientes incluidos en el estudio
otra etiologa demostrable en la anamnesis (ciruga, radiotera-
pia, antecedente de tiroiditis, etc.), incluso si la cuantificacin ANAMNESIS Y EXPLORACIN
de anticuerpos anti-peroxidasa tiroidea (Ac anti-TPO) resultaba
Sexo Edad Bocio Ecografa Oftalmopata
negativa. Puesto que no se trata de un estudio de base pobla- Tiroidea
cional, sino centrado en una consulta externa de Endocrinologa,
la muestra de pacientes se seleccion de modo consecutivo M/F (aos) No/S No/S No/S
entre los que acudieron a la consulta y no cumplan criterios n (%) Media DE n (%) n (%)
de exclusin. stos fueron la presencia simultnea de otra (Rango)
enfermedad autoinmunitaria conocida, el tratamiento actual o 38/7 52,216,7 36/9 34/11 100/0
en los 6 meses anteriores con frmacos inmunomoduladores, (84,4/15,6) (15-78) (80/20) (75,6/24,4)
el diagnstico previo de EGB, y el tratamiento actual o pasado
con hormona tiroidea o con antitiroideos de sntesis.
La procedencia de los pacientes corresponde al rea III del FUNCIN TIROIDEA
Servicio de Salud del Principado de Asturias, con cabecera en Tiroxina libre Tirotropina (TSH) Hipotiroidismo
Avils y cuyo hospital de referencia es el San Agustn. A la consulta (ng/dL) (mcUI/mL) Subclnico/Franco
externa de Endocrinologa del hospital llegan pacientes remitidos MediaDE MediaDE n (%)
por los mdicos de cabecera o por otros especialistas hospitalarios. (rango) (Rango)
El criterio de remisin es heterogneo, aunque generalmente se
0,860,26 35,349,1 34/11*
envan individuos con TSH superior a 10 mcUI/mL. La exploracin (0,11-1,36) (6,6-246,0) (75,6/24,4)
fsica de estos pacientes incluy un examen clnico de la rbita (no
se realizaron pruebas de imagen) y una palpacin tiroidea (con M. Masculino; F. Femenino; DE. Desviacin estndar
o sin ecografa, a criterio del explorador) para detectar bocio (de * La presencia de un hipotiroidismo franco no se asoci de modo estadsticamente
significativo con la positividad para Ac anti-TPO (prueba de Chi-cuadrado).
cualquier tamao, difuso o multinodular).

16 REV MED UNIV NAVARRA/VOL 52, N 4, 2008, 15-18 121

 Prevalencia de anticuerpos anti-receptor de tirotropina en pacientes con hipotiroidismo autoinmunitario espontneo
Resultados
En la Tabla 1 se presentan las caractersticas de los pa-
cientes incluidos en el estudio, un total de 45, de los cuales un
15,6% eran hombres y un 20% portadores de bocio. A ninguno
se le detect una oftalmopata en la exploracin convencional.
Un 24,4% de los individuos era portador de un hipotiroidismo
franco y en un 73,3% se demostr la presencia de Ac anti-TPO
en el suero. No se objetiv una relacin estadsticamente sig-
nificativa entre estas dos ltimas caractersticas. En la Tabla 2
se muestra la prevalencia de Ac anti-TSH-r, que fue nula para
positividad y de un 4,4% para detectabilidad.
Tabla 2. Autoinmunidad tiroidea de los pacientes incluidos en el
estudio
AUTOINMUNIDAD TIROIDEA
AC ANTI-TPO AC ANTI-TPO AC ANTI-TSH-R AC ANTI-TSH-R
(UI/mL) Positivos/Negativos (UI/L) Negativos/Zona
MediaDE n(%) MediaDE gris/Positivos
n(%)
730,51036,2 33/12* 8,30,0 43/2/0
(48-4704) (73,3/26,7) (95,6/4,4/0,0)
AC ANTI-TPO: Anticuerpos anti-peroxidasa tiroidea
AC ANTI-TSH-R: Anticuerpos anti-receptor de tirotropina
DE. Desviacin estndar
* La positividad para Ac anti-TPO no se asoci de modo estadsticamente signifi-
cativo con la presencia de un hipotiroidismo franco (prueba de Chi-cuadrado).
Discusin
La EGB hipotiroidea es altamente infrecuente6,7,12 y a su
diagnstico se llega siempre a partir del estudio de la funcin
tiroidea de un paciente con oftalmopata compatible. sta se ca-
racteriza por un grado variable de proptosis ocular, generalmente
bilateral, y signos infiltrativos de la musculatura extrnseca del ojo
o de los tejidos blandos periorbitarios. Las formas clnicamente
evidentes, que cursaran con exoftalmos, quemosis, edemas
palpebrales u oftalmoplejia, se presentan en un 10-20% de los
pacientes con EGB, aunque las formas sutiles, demostrables en
una tomografa axial computarizada por ejemplo, son mucho ms
prevalentes13. En un estudio realizado en Singapur sobre ms de
1000 pacientes con este tipo de oftalmopata se comprob que
slo un 1,9% no eran hipertiroideos, y de ellos slo un 0,2%
eran hipotiroideos14.
En los casos en los que el sntoma-gua inicial de la enfer-
medad sea la oftalmopata, se debe investigar siempre el estado
de la funcin tiroidea. Si se comprueba hipertiroidismo la EGB
es segura. Si no, el diagnstico requiere la positividad de los Ac
anti-TSH-r, en ausencia de los cuales (aunque puede tratarse de
una limitacin de los mtodos comerciales disponibles para uso
clnico) resulta aventurado establecer con certeza la EGB. En
ocasiones, con el paso del tiempo, el paciente acaba sufriendo
un hipertiroidismo o se acaban positivizando anticuerpos pre-
viamente negativos.
En algunos casos de EGB hipofuncionante se han descrito
formas severas de oftalmopata, concentraciones muy elevadas
de Ac anti-TSH-r e hipotiroidismo marcado. El mecanismo fisio-
122
patolgico implicado en este ltimo podra ser la inhibicin de
la funcin tiroidea por parte del subtipo bloqueador de los Ac
anti-TSH-r, aunque la destruccin del parnquima de la glndula
parece jugar un papel an ms relevante2,10,14.
Algunos autores rechazan la denominacin de EGB hipo-
tiroidea y prefieren utilizar el trmino tiroiditis de Hashimoto
para los casos en los que el paciente presente un hipotiroidismo.
Recientemente hemos tenido que cambiar el ttulo original de
un caso clnico porque el revisor se neg a aceptarlo15. Desde
nuestro punto de vista, resulta menos forzado aceptar la existen-
cia de una EGB asociada a hipofuncin tiroidea (denominacin
respaldada por un cierto nmero de publicaciones y de evidente
analoga con la EGB eutiroidea), que aceptar la existencia de una
enfermedad de Hashimoto con oftalmopata y con Ac anti-TSH-r
positivos (lo cual supone admitir la presencia de dos caracters-
ticas como mnimo atpicas en esta forma de tiroiditis).
Revisada la literatura sobre la prevalencia de la positivi-
dad de los Ac anti-TSH-r en patologa tiroidea diferente de la
EGB, en familiares de estos pacientes o en poblacin general,
la conclusin es que slo en el hipotiroidismo autoinmunitario
espontneo (por oposicin al consecutivo a tratamientos para
el hipertiroidismo) podran cuantificarse, en algunos pacientes,
concentraciones muy bajas de estos anticuerpos, en la zona
gris de la determinacin2. Este trabajo se plante para justificar
la denominacin de EGB en todos los pacientes con concen-
traciones altas, o positivas, de Ac anti-TSH-r; es decir, para
establecer que su positividad es patognomnica de la EGB.
Para ello, se investig la prevalencia tanto de positividad como
de detectabilidad en el nico grupo de pacientes sin EGB en el
que podran haberse encontrado.
La conclusin del estudio es que los pacientes hipotiroi-
deos sin antecedente de EGB y sin oftalmopata no presentan
positividad para Ac anti-TSH-r, aunque s detectabilidad en un
4,4% de los casos, en una medicin realizada con un ensayo
analtico disponible comercialmente y de uso en laboratorios
clnicos. Resulta, por tanto, innecesaria la peticin de estos
anticuerpos en este grupo de pacientes. Inversamente, unos Ac
anti-TSH-r positivos seran especficos de la EGB, que podra
diagnosticarse sobre esta base cualquiera que fuese el estatus
de funcin tiroidea del paciente.
Como limitaciones del trabajo, a efectos de la generalizacin
de los resultados, debemos sealar la seleccin no aleatoria de la
muestra de pacientes a partir de la poblacin general (aunque es
poco probable que este factor de sesgo influya en la conclusin
obtenida) y la circunstancia, ampliamente comentada, de haber
utilizado mtodos analticos comerciales (que, por otra parte,
son los nicos disponibles en la prctica clnica).
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