Captulo 27: Aparato Respiratorio

1) FISIOLOGA DE LA RESPIRACIN

o Control de la respiracin
- sta est controlada por descargas rtmicas espontneas del centro respiratorio del tronco enceflico.
Las descargas son moduladas por informacin de la protuberancia y de zonas ms altas del SNC, como
tambin por aferencias vagales pulmonares.
- Los factores qumicos que afectan al centro respiratorio son: la presin parcial arterial de CO2 (PaCO2)
que es sensada a travs de los quimiorreceptores centrales, y la presin parcial arterial de oxgeno
(PaO2) que es sensada en los quimiorreceptores de los cuerpos carotdeos.
- Existe un grado de control voluntario sobre la respiracin (que es regulada automticamente) debido a
que hay conexiones entre la corteza cerebral y las neuronas motoras de los msculos respiratorios. A
veces se puede perder el control automtico pero seguir regulando voluntariamente (ej: poliomelitis
bulbar).

o Regulacin de la musculatura, vasos sanguneos y glndulas de las vas respiratorias

- Los receptores de irritacin y las fibras C responden a los irritantes qumicos, mediadores inflamatorios
y al fro. Las vas eferentes que controlan las vas respiratorias corresponden a los nervios
parasimpticos colinrgicos y a las neuronas inhibidoras no adrenrgicas ni colinrgicas (NANC).
- Los mediadores inflamatorios y broncoconstrictores NANC intervienen en las patologas de vas
respiratorias.
- El tono muscular bronquial influye en la resistencia de las vas respiratorias, donde esta resistencia es
igualmente afectada en asma y bronquitis por el estado de la mucosa y la actividad de las glndulas.
- La resistencia se puede determinar indirectamente con instrumentos que detectan el volumen o flujo
de una espiracin forzada-
- El VEF1 es el volumen espiratorio forzado en el primer segundo
- La velocidad del flujo espiratorio mximo (FEP) es el flujo mximo (litros/min) tras una inhalacin
mxima

Vas eferentes
Inervacin autnoma parasimptica predomina en el msculo liso bronquial. Los ganglios
parasimpticos estn en las paredes de los bronquios y bronquiolos. Las fibras postganglionares inervan el
msculo liso de las vas respiratorias, vascular y de las glndulas.
- Aqu los receptores M3 son los ms importantes farmacolgicamente, estn en el msculo liso y en las
glndulas bronquiales, y participan en la broncoconstriccin y la secrecin de mucosidad.
- Los M1 estn en ganglios y clulas postsinpticas facilitando la neurotransmisin mediada por
receptores nicotnicos, y los M2 son autorreceptores inhibidores que son parte de la retroalimentacin
negativa de la liberacin de ACh por los nervios colinrgicos postganglionares.
- La estimulacin vagal por su parte produce broncoconstriccin principalmente en las vas respiratorias
de mayor calibre. Los nervios NANC liberan broncodilatadores (pptido intestinal vasoactivo y xido
ntrico) regulando las vas respiratorias.

Inervacin autnoma simptica los nervios simpticos inervan vasos sanguneos y glndulas
traqueobronquiales, NO VA AL MSCULO LISO DE LAS VAS RESPIRATORIAS. Pero hay receptores (la
mayora son 2) que s son abundantes en las vas respiratorias, epitelio, glndulas, mastocitos y alvolos.
- Los agonistas relajan al msculo liso bronquial, inhiben la liberacin de mediadores desde los
mastocitos y potencian la depuracin mucociliar.
 - Por su parte las fibras sensitivas no mielinizadas que estn asociadas a los receptores de irritacin,
liberan taquicininas (Sustancia P, Neurocinina A Y B) que actan sobre el msculo liso y sobre clulas
secretoras e inflamatorias, producindose una inflamacin neurognica.

Receptores sensitivos y vas aferentes

- Los receptores de estiramiento de adaptacin lenta controlan su respiracin a travs del centro
respiratorio. Las fibras C y los receptores de no mielinizacin tienen un rol fundamental en este
proceso.
- Los estmulos (aire fro, agentes irritantes, mediadores inflamatorios endgenos) provocan tos,
broncoconstriccin y secrecin de mucosidades, al actuar sobre fibras mielinizadas en vas areas
superiores y/o sobre fibras C en las vas respiratorias inferiores.

2) NEUMOPATAS Y SU TRATAMIENTO
- Los sntomas que se presentan son disnea, sibilancias, dolor torcico, tos con o sin esputo (o
hemoptisis), etc.
- El tratamiento se ocupa de la enfermedad de base, aunque a veces slo puede haber alivio sintomtico.
- El pulmn es rgano diana de infecciones, neoplasias malignas, enfermedades laborales y
reumatolgicas y dao por frmacos (ej: amiodarona, metotrexato) causando fibrosis.
- La insuficiencia cardiaca puede generar edema pulmonar, la enfermedad tromboemboltica y la
hipertensin pulmonar influyen en la circulacin pulmonar.

o ASMA BRONQUIAL
- Inflamacin de vas respiratorias + hiperreactividad bronquial + obstruccin reversible de las vas.
- Es el trastorno crnico ms comn en nios de pases industrializados, siendo tambin frecuente en
adultos. Cada vez su prevalencia y gravedad aumenta ms.
- Se considera una enfermedad inflamatoria en que hay una obstruccin reversible (a diferencia del
EPOC) recurrente en las vas respiratorias por estmulos irritantes considerados dbiles.
- La obstruccin causa sibilancias y requiere tratamiento farmacolgico

Caractersticas
- Presentan crisis intermitentes de sibilancias, disnea (principalmente espiratoria) y a veces tos. Las crisis
agudas son reversibles, pero en pacientes mayores puede evolucionar a un estado crnico parecido al
EPOC en algunos aspectos.
- Asma aguda grave (estado asmtico) no es fcil de corregir y produce hipoxemia, pudiendo ser mortal.
Requiere hospitalizacin.
- Hiperreactividad bronquial: sensibilidad anmala a variados estmulos (sustancia alrgena, ejercicio,
aire fro, sustancia irritante, etc), que generan broncoconstriccin. Se puede realizar una
desensibilizacin inmunitaria en el asma alrgico pero no ofrece resultados superiores a los de la
terapia farmacolgica inhalada.

Patogenia
- Engloba factores genticos y ambientales
- Crisis asmtica fase inmediata y tarda/diferida
- Pacientes asmticos tienen linfocitos T activados en su mucosa bronquial, son perfil Th2 y producen
citoquinas que atraen a la mucosa a otros granulocitos inflamatorios (eosinfilos principalmente). La
IL-5 y el factor estimulador de colonias de granulocitos-macrfagos (GM-CSF) sensibilizan a los
eosinfilos para que sinteticen cisteinil-leucotrienos (C4 y D4) y secreten grnulos con protenas que
daan el epitelio lesiones implicadas en la hiperreactividad bronquial. Adems las citoquinas
favorecen la sntesis de IgE y la reactividad en algunos pacientes asmticos (*IL-4 e IL-13 hacen que los
linfocitos B sinteticen IgE, inducen expresin de receptores de IgE en mastocitos y eosinfilos, tambin
potencian adhesin de eosinfilos al endotelio).
- Hay asmticos que presentar atopia: generan IgE especfica para un alrgeno, por lo que cuando ste
se cruza con las molculas de IgE de los mastocitos y stos se degranulan liberando histamina y
leucotrieno B4. Tambin se produce la degranulacin por exposicin a gases nocivos o por
deshidratacin de las vas respiratorias.
- Histamina y leucotrieno B4 son potentes broncoconstrictores, y adems los asmticos son ms
sensibles a estas sustancias.
- Omalizumab (anticuerpo frente a IgE)
- Asma atpica/alrgica/extrnseca o no atpica/no alrgica/intrnseca
- Fase inmediata: Se produce por espasmo del msculo liso bronquial. La interaccin del alrgeno con
IgE unida a mastocitos induce la liberacin de histamina, leucotrieno B4 y PGD2. Tambin se libera IL-
4,5 y 13, protena inflamatoria de macrfagos (MIP-1) y TNF-. Las quimioquinas atraen a esa zona a
eosinfilos y monocitos, los que preparan el terreno para la fase tarda.
- Fase tarda: esta respuesta puede ser nocturna, se trata de una reaccin inflamatoria progresiva que
se inicia en la primera fase por la accin de los linfocitos Th2. Dentro de las clulas inflamatorias se
encuentran los eosinfilos activados, los que liberan cisteinil-leucotrienos (C4 y D4), IL-3,5 y 8,
protenas txicas (catinica eosinfila, bsica principal u neurotoxina derivada de eosinfilos). Estas
sustancias en la fase tarda daan el epitelio y lo hacen desaparecer. Otras sustancias mediadoras son
la adenosina, el xido ntrico inducido y los neuropptidos. Los factores de crecimiento que liberan las
clulas inflamatorias actan sobre clulas del msculo liso generando hipertrofia e hiperplasia.
Adems el mismo msculo liso puede liberar mediadores proinflamatorios y factores de crecimiento
de manera autocrina.
La prdida de las clulas epiteliales implica que los receptores de irritacin y las fibras C estn ms
accesibles a estmulos irritantes.

Asma sensible al cido acetil saliclico (AAS): los AINEs (sobre todo el AAS) pueden generar
una crisis asmtica en personas sensibilizadas. Esta variante del asma es poco frecuente (<10%)
y se tiende a asociar a plipos nasales. Los sujetos sensibles a AINEs suelen serlo tambin con
otros inhibidores de la COX, como el paracetamol.
Estas personas producen una mayor cantidad de cisteinil-leucotrienos y sus vas respiratorias
son an ms sensibles a stos que los asmticos promedio. Esta mayor hiperreactividad se debe
a que poseen ms receptores para C4 y D4 en las clulas inflamatorias.
Por su parte el AAS y otros AINEs activan directamente a eosinfilos y mastocitos en estos
pacientes a travs de mecanismos independientes de IgE.

Frmacos utilizados para tratar y prevenir el asma

- Broncodilatadores y antiinflamatorios. Los primeros revierten el broncoespasmo en la fase inmediata,
y los segundos inhiben/evitan los componentes inflamatorios de ambas fases. Ambas clases de
frmacos no son excluyentes.
- El uso ptimo de estos frmacos es complejo, definindose 5 escalones teraputicos:
PASO 1 (Enfermedad leve se controla con broncodilatadores de accin corta como salbutamol).
PASO 2 (se agregan glucocorticoides inhalados sin llegar a dosis mxima).
PASO 3 (se aade broncodilatador de accin prolongada, como salmeterol o formoterol).
PASO 4 (se agrega teofilina o antagonistas de leucotrienos como el montelukast, o se incrementan las
dosis de glucocorticoides inhalados hasta el valor mximo).
PASO 5 (se agregan glucocorticoides orales como prednisona o prednisolona)

BRONCODILATADORES
Agonistas 2
- Relajan el msculo liso bronquial independiente de los mecanismos espasmognicos implicados.
Inhiben la liberacin de mediadores por mastocitos y de TNF- por los monocitos, y favorecen la
eliminacin de la mucosidad por su accin en los cilios.
 - Se administran en aerosol, polvo o solucin nebulizada, aunque algunos pudiesen usarse por va oral o
en inyeccin.
- De accin corta como salbutamol o terbutalina. Efecto mximo a los 30 minutos y su accin dura
entre 3 a 5 horas, se administran segn demanda. Prevencin de sibilancias.
- De accin prolongada salmeterol o formoterol, su accin dura entre 8 y 12 horas. Se utilizan en
intervalos regulares, dos veces al da, son complementarios al tratamiento cuando las crisis no pueden
ser controladas con broncodilatador de accin corta y glucocorticoides. Prevencin de broncoespasmo
- Efectos adversos ver resumen captulo 14 temblor (el ms comn), taquicardia y arritmias.

Xantinas
- Teofilina (1,3-dimetilxantina) o aminofilina (teofilina etilenodiamina), se desconoce su mecanismo de
accin. Su efecto relajante del msculo se ha atribudo a la inhibicin de isoenzimas de la
fosfodiesterasa (PDE), aumento el AMPc y/o GMPc.
- Se cree que tambin puede estar implicado un antagonismo competitivo por los receptores A1 y A2 de
adenosina, pero la emprofilina no es antagonista de adenosina.
- La teofilina activa la histona desacetilasa (HDAC), por lo que puede revertir la resistencia a los efectos
antiinflamatorios de los glucocorticoides.
- Las metilxantinas estimulan al SNC (respiratoriamente), siendo beneficioso en pacientes con EPOC y
respiracin reducida (retienen CO2).
- Efectos adversos insomnio, nerviosismo. Generalmente se presentan cuando se sobrepasa la dosis
teraputica, pues la ventana teraputica es estrecha. Respecto a la aminofilina, su reaccin ms grave
son las arritmias, las que pueden ser mortales. Tambin se pueden presentar convulsiones justo en el
lmite mximo teraputico.
- Aspectos farmacocinticos teofilina se administra va oral en preparaciones de liberacin prolongada,
se absorbe bien en el tubo digestivo, se metaboliza en el hgado por el sistema P450 y su semivida de
eliminacin es de 8 horas en el adulto (semivida aumenta en hepatopatas, insuficiencia cardaca,
infecciones vricas y al utilizar eritromicina, claritromicina, ciprofloxacino, diltiacem y fluconazol.
Disminuye en grandes fumadores o al usar rifampicina, fenitona o carbamacepina). La aminofilina
puede administrarse por va intravenosa lenta con dosis de carga y luego una una infusin.
- Aplicaciones clnicas asma (paso 3), aadido a glucocorticoides en EPOC y por va intravenosa en el
asma grave aguda.

Antagonistas de receptores muscarnicos

- Ipratropio o tiotropio, el segundo es de accin ms prolongada, y se puede usar en EPOC. Estos tipos de
frmaco rara vez se administran regularmente en el asma, pero pueden ayudar si tienen tos irritativa
- Recordar que son antagonistas no selectivos, por lo que la inhibicin de los M2 en nervios colinrgicos
puede potenciar la liberacin de ACh y reducir finalmente la eficacia sobre los M3 de msculo liso.
- No es eficaz en la prueba de provocacin con alrgenos, pero inhibe la secrecin de mucosidad en el
asma y puede aumentar la depuracin mucociliar.
- No tiene efectos en la fase tarda
- Ipratropio se administra como aerosol y al ser un amonio cuaternario no pasa fcilmente a la circulacin,
evitando efectos sistmicos. Efecto mximo a los 30 min y dura de 3 a 5 horas.
- Aplicaciones clnicas: en asma como complemento de agonistas 2 y glucocorticoides. En EPOC
(tiotropio por su accin ms prolongada), en el broncoespasmo y ms en resumen captulo 13 .

Antagonitas de los receptores de cisteinil-leucotrienos

- Montelukast y zafirlukast antagonizan al receptor CysLT1. Reducen las reacciones agudas asociadas al
AAS pero en la prctica clnica esto no se ha demostrado. Inhiben el asma inducido por el ejercicio y
reducen la respuesta precoz y tarda a alrgenos. Relajan vas respiratorias en asma leve (mucho menos
efectivo que salbutamol, tienen efecto aditivo). Reducen la eosinofilia del esputo.
- Se toman va oral en combinacin con glucocorticoides inhalados, suelen ser bien tolerados ya que solo
producen cefalea y trastornos gastrointestinales.
 Antagonistas de receptor histamnico H1
- No se utilizan de manera rutinaria en el tratamiento. Tienen eficacia moderada en el asma atpico leve
desencadenado por liberacin de histamina en pacientes con alergia simultnea, como rinitis.

ANTIINFLAMATORIOS
Glucocorticoides
- Eficaces en tratamiento de asma aguda grave y crnica
- Disminuyen la formacin de citoquinas sintetizadas por los Th2, por lo tanto no se activan eosinfilos y
no se sintetiza IgE ni receptores).
- Tambin se inhibe la induccin de la COX-2, no se producen los vasodilatadores PGE2 y PGI1.
- Al inducir a la anexina-1, se inhibe la sntesis de leucotrienos y del factor activador de plaquetas, pero
esto no ha sido demostrado.
- Se inhibe la acumulacin de eosinfilos en el pulmn inducida por alergia, aumentan los receptores 2,
reducen la permeabilidad microvascular y disminuyen indirectamente la liberacin de los mediadores
eosinoflicos por el mecanismo antes mencionado.
- Como disminuye la sntesis de IL-3, el tratamiento crnico con glucocorticoides provoca una disminucin
en los mastocitos de la mucosa respiratoria, suprimindose la respuesta precoz a alrgenos y ejercicio.
- A veces no son eficaces incluso en dosis mxima, por motivos desconocidos.
- Beclometasona, budesonida, fluticasona, mometasona y ciclesonida
- Efecto pleno se alcanza luego de semanas o meses en tratamiento
- Efectos adversos son infrecuentes, como candidiasis bucofarngea, irritacin farngea, disfona,
supresin suprarrenal (dosis alta), ver captulo 32
- Aplicaciones clnicas beclometasona inhalada en asma, budesonida si es ms grave el asma,
hidrocortisona y prednisolona en reaguadizacin asmtica, etc.

Cromoglicato y nedocromilo
- Apenas se utilizan en el tratamiento actual del asma, buen perfil de seguridad pero efecto dbil y corto.
Se administran inhalados como aerosol o polvo seco, y se puede aplicar va tpica en conjuntivitis o
rinitis alrgica. Su administracin profilctica reduce las respuestas asmticas inmediatas y tardas,
adems de la hiperreactividad bronquial.
- El cromoglicato estabiliza la membrana del mastocito impidiendo la liberacin de histamina, pero su
accin en el asma no se basa en este efecto. Deprime los reflejos neuronales exagerados
desencadenados por los receptores de irritacin, inhibe las respuestas de las fibras C sensibles a
capsaicina e inhibe la liberacin de citoquinas de los LT.

Tratamiento frente a IgE

- Omalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado frente a IgE, es til en pacientes con asma o
rinitis alrgica. Muy costoso y no se ha definido bien su papel en el tratamiento.

ASMA AGUDA GRAVE URGENCIA MDICA requiere hospitalizacin, oxigenoterapia

(concentraciones mayores al 60%), inhalacin de salbutamol por nebulizador, hidrocortisona
intravenosa + prednisolona va oral. Se puede usar ipratropio nebulizado, salbutamol intravenoso o
aminofilina y antibiticos si se sospecha infeccin bacteriana. El paciente se controla segn VEF1, FEP,
gasometra arterial y saturacin de oxgeno.

URGENCIAS ALRGICAS la anafilaxia y el angioedema por obstruccin aguda de las vas respiratorias,
en estos casos se usa ADRENALINA intramuscular o intravenosa + oxigenoterapia + clorfenamina +
hidrocortisona. A veces las personas que son alrgicas a algn alimento o picaduras de insecto andan
trayendo su jeringa con adrenalina.
El angioedema se produce por salida de plasma desde los capilares a la piel u rganos, puede ser leve o
idioptico, y tiende a presentarse con urticaria. Puede provocar la muerte si afecta la laringe. Se puede
deber a frmacos como IECA, AAS y derivados. La forma hereditaria se asocia a la ausencia de
 inhibidores de la esterasa de C1. Se usa cido tranexmico, danazol o icatibant para prevenir las crisis de
los hereditarios.

o ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRNICA (EPOC)

- Su causa principal es el tabaquismo y su incidencia aumenta en los pases en desarrollo. La
contaminacin del aire tambin influye cada vez ms. Lamentablemente se ha pescado menos que el
asma.
- El cuadro clnico est caracterizado por tos matutina en invierno que evoluciona a tos crnica con
reagudizaciones intermitentes que se desencadenan por infecciones agudas de vas respiratorias donde
el esputo se torna purulento, o por una insuficiencia respiratoria. Se va desarrollando disnea progresiva,
compromiso del VEF1 reversible con broncodilatadores. Una complicacin tarda es la hipertensin
pulmonar que da sntomas de insuficiencia cardaca (cor pulmonale).
- Hay fibrosis de las vas respiratorias de pequeo calibre que provoca obstruccin y destruccin de los
alvolos y de las fibras de elastina del parnquima pulmonar enfisema por proteasas (elastasa) que
se liberan por inflamacin. ste provoca la insuficiencia respiratoria. Hay inflamacin crnica que se
refleja en el aumento de macrfagos, neutrfilos y LT. N
- A diferencia del asma, no se han identificado los mediadores inflamatorios, pero hay lipdicos, pptidos
inflamatorios, especies reactivas de oxgeno y nitrgeno, quimioquinas, citoquinas y factores de
crecimiento.
- Dentro de la teraputica, est el abandono del tabaco, vacunas antigripales y contra Pneumococcus, NO
SE USAN GLUCOCORTICOIDES (suelen ser ineficaces, no se entiende por qu). Hay una relacin directa
entre la actividad de la HDAC (inhibe la sntesis de citoquinas proinflamatorias) y la gravedad del EPOC.
- El estrs oxidativo por fumar inhibe a la HDAC, lo que explicara por qu no funcionan los
glucocorticoides.
- Los broncodilatadores de accin prolongada ofrecen un beneficio modesto pero sin actuar en la
inflamacin.
- NINGN TRATAMIENTO APROBADO REDUCE LA PROGRESIN DE LA INFLAMACIN NI LA INHIBE
- Se estn investigando frmacos que puedan combatir la inflamacin, como antagonistas de
quimioquinas o que bloquean citoquinas inflamatorias. Los inhibidores de PDE IV como roflumilast han
obtenido resultados prometedores. Tambin se investigan inhibidores de sealizacin celular,
antioxidantes, inhibidores de la NO sintada inducible y antagonistas de leucotrieno B4.
- Para la hipersecrecin de mucosidad se estudian inhibidores de serino proteasas y metaloproteasas de
matriz para evitar la destruccin pulmonar y el desarrollo de enfisema.
- Los broncodilatadores alivian los sntomas cuando la enfermedad est en etapa reversible, se utiliza
ipratropio, salbutamol (accin corta), tiotropio, salmeterol y formoterol (accin prolongada). No se ha
demostrado la utilidad de la teofilina. El doxapram se emplea cuando hay insuficiencia respiratoria
aguda (estimula respiracin) pero se ha reemplazado por ventilacin mecnica.
- Las reagudizaciones aguda de EPOC se tratan con oxgeno inhalado a una concentracin de 24%,
teniendo ojo porque se puede suprimir la respiracin y aumentar la retencin de CO2 por inhibir el
impulso hipxico de la respiracin. Hay que ver gasometra arterial y saturacin tisular de oxgeno. Si
hay indicios de infeccin se deben dar antibiticos de amplio espectro (ej: cefuroxima) pensando en
Haemophilus influenzae. Se pueden dar glucocorticoides orales de efecto sistmico aunque sea de poca
eficacia. Los inhalados mejoran la calidad de vida disminuyendo ingresos hospitalarios.

SURFACTANTES
- No se consideran frmacos verdaderos, porque actan por sus consecuencias fisicoqumicas y no por
unirse a receptores especficos. Son tiles en profilaxis y tratamiento de sd de dificultad respiratoria en
neonatos (prematuros).
- Beractant y poractant alfa se administran directamente en el rbol bronquial por un tubo endotraqueal
 TOS
- Es un mecanismo reflejo de proteccin para eliminar secreciones y material exgeno. Es reaccin
adversa tpica de los IECA. Aparte se puede desencadenar por una reaccin inflamatoria en las vas
respiratorias sea por asma, reflujo crnico con aspiracin o neoplasia.
- A veces se usan antitusgenos (analgsicos opioides), como en tos seca y dolorosa asociada a carcinoma
bronquial. Deben evitarse en una infeccin crnica porque retienen esputo. Los antitusgenos tambin
tienen acciones analgsicas y adictivas mnimas.
- Analgsicos opioides codena (metilmorfina) es un opioide dbil-intermedio con poco efecto
adictivo. Tambin dextrometorfano, folcodina y morfina (paliativa). Dentro de los efectos adversos est
la depresin respiratoria, estreimiento, retencin de esputo e inhibicin de actividad ciliar.