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Antineoplsico

-Indicaes da Quimioterapia
Tratamento de Induo primria para a doena avanada ou para cnceres os quais no existe outra
abordagem cirrgica;
Tratamento neoadjuvante para pacientes que apresentam doena localizada, onde as formas locais de
tratamento como a radioterapia e remoo no foram efetivas;
Tratamento adjuvante para tratamentos locais como a cirurgia ou a radioterapia;
-Uso de poliquimioterapia
Possibilita destruio mxima das clulas dentro da faixa de toxicidade tolerada pelo hospedeiro para
cada frmaco (sem comprometer a dose efetiva).
Proporciona maior interao entre frmacos e clulas tumorais com diferentes anormalidades genticas
em uma populao tumoral heterognea.
Impede ou retarda o desenvolvimento de resistncia celular aos frmacos.
-Consideraes importantes
Eficcia: somente os frmacos com eficcia reconhecida no tratamento com medicao nica devem ser
selecionados para a associao. Priorizar sempre os que apresentam resposta de remisso completa
frente aos de respostas parciais.
Toxicidade: quando vrios frmacos de uma mesma classe esto disponveis e possuem a mesma
efetividade, deve-se o priorizar o frmaco com menor toxicidade para que essa no se sobreponha a de
frmacos associados.
Programao ideal do esquema: o intervalo entre as sees de tratamento deve ser o mnimo possvel,
de forma que permita a recuperao de tecidos normais mais sensveis (costuma ser a medula ssea).
Mecanismo de interao: importante saber o mecanismo de interao bioqumica e celular da
associao.
Preveno de mudanas arbitrrias na dose: uma reduo arbitrria da dose do frmaco mais efetivo
para acrescentar frmacos menos efetivos pode representar sada da faixa teraputica e consequente
contribuio para a proliferao do tumor

Frmacos Alquilantes
-Ciclofosfamida, mecloretamina, clorambucila, metfalano, carmustina, etc-
-Mecanismo de ao:
Alquilao do DNA (neste caso guanina) pelo on etilenoimnio que reage com uma base (N7) para formar
resduos de ligao cruzada.
-Resistncia aos alquilantes:
Aumento da capacidade de reparo das leses do DNA;
Diminuio de transporte do alquilante para dentro da clula;
Aumento da expresso de glutationa (conjugao reao de Fase II) e consequente aumento da
excreo;
-Efeitos Adversos
Cistite hemorrgica associada a acrolena pode ser evitada pela associao com Mesna. Este um
composto contendo radical sufridrila e que capaz de reagir com a acrolena e promover a excreo.
Nuseas e vmitos
Leucopenia, trombocitopenia, sangramento
Alopecia, pode contribuir para o surgimento de novas neoplasias.
-Indicaes: cncer de mama, de ovrio, linfoma no Hodgkin, sarcoma de tecidos moles, etc.

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-Nitrosureias (alquilantes): atravessam a BHE e, portanto, so efetivas para o tratamento de tumores cerebrais.
Ex.: carmustina, semustina, lomustina.
-Anlogos da Platina: agem de forma semelhante aos agentes alquilantes inibindo a sntese de DNA. Ex.:
cisplatina, oxaliplatina, carboplatina.

Antimetablitos
-Antifolatos (metotrexato): O metotrexato um anlogo do cido flico que ir inibir a formao de purinas e
sntese de DNA.
Formao intracelular de poliglutamos (adio de 5 a 7 glutamatos na estrutura do metotrexato. Esses
complexos ficam retidos no interior da clula cancerosa e inibem a ao das enzimas envolvidas na
sntese de novas purinas e do timidilato precursor da timina que sofre ao da timidilato sintase)
-Anlogos: pemetrexede e pralatrexato.
-Indicaes: cncer de cabea, pescoo, mama, osteognico bexiga, etc.
-Reaes adversas:
Mucosite Trombocitopenia
Diarreia Neutropeni

Fluoropirimidinas
-(5-Fluoracila 5FU)
-Mecanismo de ao:
Aps aes enzimticas convertida ao metablito FdUMP que forma um complexo com a timidilato
sintase e o metilenotetrahidrofolato impedindo a sntese de DNA por falta de timina.
convertida a 5-FUTP que ento incorporado ao RNA e interfere na sntese de mRNA
A 5-FU tambm pode ser convertida em FdUTP e ser incorporada a estrutura do DNA levando a inibio
da sntese e da funo do mesmo.
-Indicaes: cncer anal, colorretal, mama, gastroesofgico, etc.
-Reaes adversos: mucosite, diarreia, nuseas, depresso da medula ssea e neurotoxicidade.
-Anlogos da desoxitidina: citarabina
um antimetablito convertido pela desoxicitidina-cinase no 5mononucleotdeo (ara-CMP).
Ainda fosfatada mais duas vezes chegando a CDP e CTP.
O CTP possui o maior efeito citotxico. Compete com DNA polimerase pela ligao ao DNA e impede a
replicao do DNA. Pode ainda ser incorporado a estrutura do DNA ou do RNA alterando a sntese
proteica.
Indicaes: uso para neoplasias malignas hematolgicas, sendo os mais comuns linfoma no Hodgkin e
leucemia mielide aguda.
Reaes adversas: mucosite, neurotoxicidade, nusea, vmito e mielosupresso.

Antagonistas das purinas


-6-mercaptopurina (6-MP), tioguanina
6-MP deve ser metabolizado a sua forma monofosfatada, o cido 6-tioinosnico, que capaz de inibir
vrias enzimas na sntese de purinas.
A forma trifosfatada pode ser incorporada ao DNA ou ao RNA causando erros na sntese proteica.
a 6-MP convertida a um metablito inativo pela xantina-oxidase. No se deve associar ao alopurinol
(inibidor da xantina-oxidade usada na leucemia aguda para evitar a hiperuricemia) para evitar quadros
txicos da 6-MP.
-A fludarabina e a cladribina ainda podem ser citadas como antagonistas de purina por inibirem a ao da DNA
polimerase e por serem introduzidos na estrutura do DNA quando na forma trifosfatada.

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Alcalides da Vinca
-Vimblastina, vincristina, vinorelbina
Inibem a polimerizao das tubulinas e consequente formao dos microtbulos.
Interrompe o fuso mittico e a diviso celular.
-Indicaes: linfoma Hodgkin e no Hodgkin, cncer de mama.
-Efeitos adversos
Nuseas e vmitos
Supresso da medula ssea
Alopecia.

Taxanos
-Paclitaxel, docetaxel e cabazitaxel
Mecanismo de ao
Ligao por altafinidade aos microtbulos.
Hiperpolimerizao da tubulina e consequente enrijecimento dos microtbulos, impedindo o
fuso mittico.
Indicaes: cncer de mama, ovrio, pulmo, cabea e pescoo, etc
Efeitos adversos:
Nuseas e vmitos
Supresso da medula ssea
Neuropatia sensorial perifrica
-Etopsido
Mecanismo de ao: inibio da topoisomerase II e consequente impedimento da replicao do DNA.
(topoisomerase II: alivia a tenso torcional se ligando as fitas momentaneamente quebradas de DNA)
Indicaes: cncer de pulmo, gstrico, linfoma Hodgkin e no Hodgkin.
Efeitos adversos: nuseas, vmitos e mielossupresso.
-Topotecana e irinotecana
Mecanismo de ao: inibem a topoisomerase I. Tambm est envolvida no alvio da tenso e replicao
do DNA.

Antibiticos Tumorais
-Doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina, epirrubicina
-Mecanismo de ao
Inibio da topoisomerase II.
Ligao de alta afinidade por intercalao com o DNA e bloqueio da sntese de DNA e RNA.
Produo de radicais livres de oxignio.
Ligao a membranas celulares causando rigidez e impedimento do transporte de ons.
-Variam quanto ao espectro de indicao antineoplsica.
-Os principais efeitos txicos incluem a cardiotoxicidade associada a produo de radicais livres no miocrdio,
mucosite, mielossupresso, alopecia, nusea e vmito.
-Mitomicina e Bleomicina so antibiticos no pertencentes a classe das antraciclinas citadas acima, porm
tambm esto envolvidas na produo de radicais livres que causam rupturas ou m formao do DNA.
-Imatinibe, dasatinibe e nilotinibe
Mecanismo de ao: inibem o domnio de tirosinacinase da oncoprotena Bcr-Abl (protena envolvida na
proliferao celular), impedindo a fosforilao do substrato de cinase pelo ATP.
Efeitos adversos: nusea, vmito, reteno de lquido e edema, insuficincia cardaca congestiva
Indicaes incluem: leucemia e tumores gastrointestinais

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-Cetuximabe, panitumumabe, gerftinibe e erlotinibe
Mecanismo de ao: inibem o fator de crescimento epidrmico (EGFR). Esse fator est envolvido na
proliferao celular, na angiognese necessria para a irrigao do tumor e na ocorrncia de metstases.
-Bevacizumabe, sorafenibe, sunitinibe e pazopanibe
Mecanismo de ao: inibem o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) que um dos fatores
angiognicos mais importantes na formao de um tumor.
-Asparaginase
um frmaco capaz de hidrolisar a l-asparagina circulante a cido asprtico e amnia. Como a clula de
Leucemia Linfoblstica Aguda carecem de asparagina sintetase e, portanto, precisam de uma fonte
externa de l-asparagina. A diminuio dos nveis de l-asparagina exgenos resulta na inibio da sntese
proteica dessas clulas.
O principal efeito adverso a reao de hipersensibilidade ao medicamento com ocorrncia de febre,
calafrios, nuseas, vmitos e broncoespasmo.

Antimalsia
-Nenhum antinmalrico efetivo contra as formas hepticas que podem coexistir no paciente
-O controle do vetor o melhor jeito para reduzir a incidncia de malria
-Para proteo pessoal contra picadas do mosquito pode-se utilizar redes e spray inseticida
-Quimioprofilaxia vai depender da idade da pessoa, motivos da viagem, por quanto tempo ir permanecer no local
e doenas preexistentes
-A melhor alternativa para o tratamento constitui em terapia combinada
-Profilaxia das infeces
Sensveis a cloroquina
o Administrao oral, 500 mg
o 1 a 2 semanas antes de entrar em rea endmica e manter por 4 semanas aps sair da rea
Resistentes (Depende do perfil de resistncia aos frmacos do local geogrfico e de outros fatores)
o Atovaquona-proguanil
Adulto 250; 100 mg
Peditrico- 62,5; 25 mg
1 a 2 semanas antes da exposio devendo manter a administrao por 7 dias aps
deixar a rea de risco
Contraindicado casos com disfuno renal grave
o Cloridrato de meftoquina
1 a 2 semanas antes de chegar a rea endmica, suspendendo apenas 4 semanas aps
t-la deixado
No deve ser usada nas crianas com menos de 5 kg ou nos indivduos com histria de
crises convulsivas ou alterao na conduo cardaca
o Hiclato de doxiciclina
Iniciada na vspera da vaigem para uma rea endmica e suspensa 4 semanas aps a
volta
Usado para regies geogrficas nas quais sejam prevalentes cepas do P. falciparum
multirresistente
No deve ser administrada para crianas menores de 8 anos ou grvidas
Pode ser combinada com cloroquina
o Fosfato de primaquina
Pode ser utilizada para P. falciparum multirresistente
Incio antes da viagem e permanecer at 7 dias depois

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-Tratamento das infeces malrias graves
Terapia adjunta de Sulfato de quinina mias
o Doxiciclina
o Clindamicina
o Pirimetamina-sulfadoxina
-Mecanismo de ao dos antimalricos
Metabolismo do heme (cloroquina, quinina, mefoclina e artmisina)
Transporte de eltrons (primaquina)
Traduo de protenas (oxicilina, tetraciclina e clindamicina)
Metabolismo do folato (sulfadoxima-pirimetamina e proguanil).
-Artemisina
Potentes antimalrias
No h evidncias clnicas de resistncia
Adequadas para o tratamento dos casos graves
Quando usadas isoladamente esto associadas a nveis altos de recrudescimento parasitrio, o que pode
estar associada ao seu rpido metabolismo
Mecanismo de ao
o O ferro heme dentro do parasito catalisa a clivagem da ponte endoperxido
o Reorganizao produz um radical de carbono central que alquila e danifica macromolculas no
parasita
Em geral, no so usadas isoladamente em razo de sua eficcia parcial e para evitar a seleo de parasitas
resistentes
No devem ser usadas para profilaxia em razo de sua meia-vida curta, segurana no inteiramente
estabelecida em indivduos saudveis e falibilidade quanto utilizadas isoladamente
Deve ser usadas com cautelas nas crianas muito pequenas e nas gestantes
-Cloroquina
Mecanismo de ao
o Inibe a digesto da hemoglobina pelo parasita e, assim, reduz o suprimento de aminocidos
necessrios viabilidade do parasita.
o Inibe a heme polimerase. A cloroquina uma base fraca que penetra no vacolo digestivo do
plasmdio (que um meio cido), sendo protonada rapidamente. Isso impede sua sada do
vacolo digestivo. Em conseqncia, a cloroquina se acumula em grande quantidade e se liga a
ferriprotoporfirina IX e inibe a metabolizao desse metablito do heme, que normalmente
realizado pela heme-polimerase. A ferriprotoporfirina no polimerizada leva leso oxidativa da
membrana, sendo txica para o parasita. Por conseguinte, a cloroquina envenena o parasita ao
impedir a destoxificao de um produto do metablismo txico da hemoglobina.
Efeitos adversos
o bem segura
o Hipotenso, vasodilatao, arritmias
o Confuso mental, convulses
-Primaquina
Sua atividade antimalrica provavelmente atribuvel quinona, um metabpolito da primaquina que
interfere na funo da ubiquinona como transportador de eltrons na cadeia respiratria
Trata-se do nico frmaco capaz de efetuar uma cura radical das formas de malria nas quais os parasitas
possuem um estgio dormente no fgado P. vivax e P. ovale. Sendo assim, a primaquina o nico
frmaco que impede a recrudescncia da malria.
Usado em combinao com outra droga, geralmente a cloroquina.

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Os efeitos indesejveis consistem principalmente em distrbios do trato gastrintestinal e, em altas doses,
metemoglobinemia. Ocorre hemlise em indivduos com deficincia gentica de glicose-6-fosfato
desidrogenase eritroctica, razo pela qual nunca deve ser administrada sem antes se confirmar a
presena de atividade dessa enzima. Nunca de ser administrada em gestantes.

Anti-HSV
ACICLOVIR
-Anlogo acclico do nucleotdeo guanina
-Valaciclovir pr-frmaco do aciclovir
-Mecanismo de ao
Inibe a sntese de DNA viral sua seletividade de ao depende de sua interao com duas protenas
virais distintas captao celular e a fosforilao inicial so facilitadas pela timidinocinase do herpes
simplex vrus (HSV) (afinidade pela timidinocinase do vrus cerca de 200x do que pela enzima de
mamfero)
Enzimas celulares convertem o monofosfato de aciclovir em trifosfato de aciclovir, competindo pelo
trifosfato de desoxiguanosina (dGTP) endgeno trifosfato de aciclovir inibe competitivamente as DNA
polimerases virais (e em grau muito menor as celulares) e tambm incorporado ao DNA viral, onde
atua como elemento de terminao de cadeia (devido falta do grupo 3hidroxila)
Por um mecanismo denominado inativao suicida, o modelo de DNA interrompido que contm o
aciclovir liga-se enzima e resulta em inativao irreversvel da DNA polimerase
-Resistncia
Ausncia ou produo parcial de timidinocinase viral
Alterao da especificidade de substrato da timidinocinase (p ex: fosforilao da tmida, mas no do
aciclovir)
Alterao na DNA polimerase viral
-Absoro, distribuio e eliminao
Biodisponibilidade oral do aciclovir varia de 10-30% e diminui com o aumento da dose
Distribui-se amplamente pelos lquidos corporais, incluindo lquido vesiculoso, humor aquoso e lquido
cefalorraquidiano
Concentra-se no leite materno, lquido amnitico e na placenta
Eliminao: excreo renal do aciclovir no metabolizado por filtrao glomerular e secreo tubular
-Efeitos adversos
Em geral, bem tolerado
Aciclovir tpico irritao das mucosas e queimao transitria quando aplicado a leses genitais
Oral nuseas, diarreias, exantema ou cefaleia.
IV IR e efeitos colaterais no SNC so as principais toxicidades que limitam dose do aciclovir
Existncia prvia de IR, uso de doses elevadas e presena de nveis plasmticos elevados de aciclovir
fatores de risco para ambas complicaes disfuno renal reversvel
Foram relatados casos de flebite aps extravasamento, exantema, diaforese, nuseas, hipotenso ou
nefrite intersticial
-Interaes
Zidovulina sonolncia e letargias intensas
Ciclosporina administrao concomitante pode exacerbar risco de nefrotoxicidade
Probenecida depurao renal e prolonga meia-vida plasmtica de eliminao
Aciclovir pode depurao renal de outros frmacos eliminados por secreo renal ativa como o
metotrexato
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-Usos
HSV, particularmente til nos pacientes imunocomprometidos Varicela ou zoster em doses maiores
Profilaxia em pacientes que sero submetidos a QT ou radioterapia de modo a evitar uma possvel
manifestao de vrus do herpes que est na forma latente

GANCICLOVIR
-Anlogo acclico do nucleosdeo guanina
-Possui atividade inibitria contra todos os herpesvrus especialmente ativo contra o CMV usado apenas para
o tratamento deste vrus, devido aos efeitos adversos (depresso da medula ssea, carcinogenicidade)
-Mecanismo de ao
Inibe a sntese de DNA viral
Sofre monofosforilao intracelular por uma enzima induzida pelo vrus (catalisada por uma
timidinocinase na infeco por HSV e fosfotransferase viral, na infeco por CMV)
Di e trifosfato de ganciclovir so formados por enzimas celulares trifosfato um inibidor competitivo
da incorporao do trifosfato de dGTP, inibindo preferencialmente as DNA polimerases virais
Ganciclovir incorporado ao DNA tanto viral quanto celular incorporao no DNA viral provoca
interrupo do alongamento da cadeia de DNA
-Concentraes intracelulares maiores do que as observadas com aciclovir e declinam muito mais lentamente
podem explicar maior atividade anti-CMV
-Resistncia
Reduo da fosforilao intracelular
Mutaes na fosfotransferase viral
Mutaes na DNA polimerase viral
-Absoro, distribuio e eliminao
Ingesto com alimento melhora biodisponibilidade
Mais de 90% eliminados de modo inalterado excreo renal por filtrao glomerular e secreo tubular
meia vida plasmtica aumenta de modo quase linear quando a depurao da creatinina declina e pode
atingir 28-40h em pacientes com IR grave
-Efeitos adversos
Mielossupresso limita uso e dose
Neutropenia mais observada durante a segunda semana de tratamento, em geral reversvel aps
interrupo. Foram relatados casos de neutropenia persistente fatal
Trombocitopenia
Efeitos no SNC cefaleia, alteraes comportamentais, convulses e coma
Em cerca de 33% dos pacientes foi necessrio interrupo do tratamento devido aos efeitos SNC ou
supresso da medula ssea
Flebite associada com a infuso, azotemia, anemia, exantema, febre, anormalidades das provas de funo
heptica, nuseas ou vmitos e eosinofilia
Teratogenicidade, embriotoxicidade e toxicidade reprodutiva observada em animais em doses
comparveis s usadas em humanos
-Interao
Zidovulina e outros agentes citotxicos aumentam o risco de mielossupresso
Agentes nefrotxicos comprometem excreo do ganciclovir
Probenecida e aciclovir depurao renal
-Usos
Eficaz no tratamento e supresso crnica da retinite por CMV em pacientes imunocomprometidos
Preveno da doena por CMV em pacientes submetidos a transplante

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Tem sido usado em associao terapia gnica suicida expressando a timidinocinase do HSV para
tratamento de tumores cerebrais e de uma variedade de outras neoplasias malignas

Anti-HIV
-A terapia antirretroviral altamente ativa (HAART)
a principal ferramenta no tratamento em indivduos infectados pelo vrus da imunodeficincia humana
(HIV), pois leva a melhora da funo imunolgica, suprimindo a replicao viral e diminuindo os bitos
decorrentes da sndrome da imunodeficincia adquiria (AIDS).
Dois inibidores nucleosdeos da transcriptase reversa + Um inibidor no nucleosdeo ou um ou dois
inibidores da protease
-Esquema de terapia inicial primeira linha: TDF + 3TC + EFV
-Tenofovir + Lamivudina(TDF/3TC)
Apresenta um perfil de toxicidade favorvel em relao lipoatrofia e toxicidade hematolgica quando
comparada ao AZT
Permite tomada nica diria.
Essa associao tambm recomendada para os casos de coinfeco HIV-HBV.
O TDF um anlogo de nucleotdeo (ITRNt) e sua maior desvantagem a nefrotoxicidade,
particularmente em diabticos, hipertensos, negros e idosos e no uso concomitante de outros
medicamentos nefrotxicos. Pacientes com doena renal preexistente devem usar preferencialmente
outra associao de ITRN. A diminuio da densidade ssea tem sido relacionada ao uso de TDF.
-Efavirenz:
Apresenta posologia confortvel (1 comprimido ao dia), facilitando a adeso ao tratamento.
Promove supresso da replicao viral por longo prazo e possui perfil de toxicidade favorvel
Seus efeitos adversos mais comuns tonturas, alteraes do sono, sonhos vvidos e alucinaes
costumam desaparecer aps as primeiras duas a quatro semanas de uso.
A indicao do efavirenz deve ser avaliada criteriosamente em pessoas com depresso ou que necessitam
ficar em viglia durante a noite.
Esquemas estruturados com ITRNN, particularmente com efavirenz (EFV), possuem melhor perfil de
toxicidade, maior comodidade posolgica, maiores taxas de adeso ao tratamento em longo prazo,
elevada potncia de inibio da replicao viral, maior efetividade e maior durabilidade da supresso viral,
quando comparados a esquemas estruturados com inibidores de protease.
A longa meia-vida do efavirenz permite a manuteno da supresso da replicao viral caso ocorra
irregularidade no horrio de tomada de doses, embora possa haver maior risco de falha quando h perda
de doses.
Quando comparados aos IP (inibidores de protease), os ITRNN so raramente associados a manifestaes
gastrintestinais, tais como nuseas, vmitos ou diarreia. Alm disso, dislipidemia e resistncia perifrica
insulina parecem ser menos frequentes com o uso de esquemas contendo ITRNN.
-Casos excepcionais Para os casos em que o esquema TDF + 3TC + EFV esteja contraindicado, deve-se proceder
da seguinte maneira. Substituir o TDF por
1 opo AZT (zidovudina) -> quando o paciente apresentar contraindicao ao TDF
2 opo ABC (abacavir) -> quando o paciente apresentar contraindicao ao TDF e AZT
3 opo ddI (didanosina) -> quando o paciente apresentar contraindicao ao TDF, AZT e ABC
-Mecanismo de ao dos Inibidores da transcriptase reversa anlogos de nucleotdeo ou nucleosdeo (NRTIs)
lamivudina, tenofovir, zidovudina e didanosina
Atuam por inibio competitiva da transcriptase reversa
So incorporados na cadeia de DNA viral em crescimento provocando a interrupo prematura da cadeia,
devido inibio da ligao ao nucleotdeo
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Esses frmacos necessitam de ativao no citoplasma da clula para chegar na forma trifosfatada.
-Mecanismo de ao dos Inibidores da transcriptase reversa no anlogos de nucleotdeo ou nucleosdeo (NNRTIs)
- efavirenz
Eles se ligam diretamente a transcriptase reversa, resultando em inibio alostrica da atividade da DNA-
polimerase dependente de RNA e DNA.
Esses frmacos no precisam de fosforilao para realizarem sua atividade como os anlogos de
nucleosdeos.
-Mecanismo de ao inibidor de protease atazanavir e ritonavir
Durante os ltimos estgios do ciclo de crescimento do HIV, os produtos gnicos gag e gag-pol so
traduzidos em poliprotenas, as quais se transformam em partculas imaturas de brotamento.
As proteases do HIV so responsveis pela clivagem dessas molculas precursoras, produzindo as
protenas finais do virion maduro.
A inibio da protease impede a gerao dos fragmentos funcionais, resultando em molculas imaturas e
no infecciosas.

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