Coleccin

Trabajos Clave

Serie

Indicaciones Teraputicas
de la N-Acetilcistena (II)

TC
Actualizan el Uso Teraputico de la N-Acetilcistena
y los Mecanismos de Accin Involucrados
Klinik fr Lungen- und Bronchialmedizin, Klinikum Kassel, Alemania
Pneumologie
65(9):549-557, Sep 2011

Sociedad Iberoamericana
de Informacin Cientfica
 Trabajos Clave, Indicaciones Teraputicas de la N-Acetilcistena (II)

Actualizan el Uso Teraputico de la N-Acetilcistena

y los Mecanismos de Accin Involucrados
Resumen objetivo elaborado
por el Comit de Redaccin Cientfica de SIIC en base a la traduccin al espaol* del artculo
Grundlagen der Antiinflammatorischen Wirkung von N-Acetylcystein
und Dessen Therapeutische Einsatzmglichkeiten
(Principios de la Accin Antiinflamatoria de la N-Acetilcistena
y sus Posibles Usos Teraputicos)
del autor
Gillissen A
integrante de
Klinik fr Lungen- und Bronchialmedizin,
Klinikum Kassel, Alemania
El artculo original, compuesto por 9 pginas, fue editado por
Pneumologie
65(9):549-557, Sep 2011

La N-acetilcistena es un frmaco con efecto mucoltico, antioxidante

y antiinflamatorio. Como consecuencia de sus mltiples mecanismos
de accin, esta molcula se indica en la terapia de las bronquitis
aguda y crnica, la fibrosis pulmonar idioptica y la intoxicacin
por paracetamol, entre otras afecciones.

Introduccin racin con sus efectos sobre el cido hipocloroso y el

La N-acetilcistena es un precursor de la L-cistena,
as como un dador de grupos sulfhidrilo. Este frmaco
interviene en la formacin de glutatin y la reduccin
de las especies reactivas del oxgeno. Dado su efecto
mucoltico comprobado desde hace dcadas, se utiliza
en el tratamiento de las afecciones bronquiales agudas
y crnicas. Asimismo, ha sido evaluada para el trata-
miento de la enfermedad pulmonar obstructiva crni-
ca (EPOC), las enfermedades del intersticio pulmonar,
la intoxicacin por paracetamol y la enfermedad car-
daca isqumica, renal o heptica, entre otros.
En el presente trabajo, se describen las propiedades
antiinflamatorias de la N-acetilcistena, con nfasis en
los parmetros relacionados con la biologa molecular.
Eficacia
La N-acetilcistena se caracteriza por su eficacia an-
tioxidante, mediada tanto por efectos directos como
por medio de la estimulacin de la va del glutatin. La
molcula de N-acetilcistena presenta un grupo sulfhi-
drilo; la oxidacin de estos grupos da lugar a puentes
disulfuro, los cuales permiten enlazar dos molculas
del frmaco (Figura 1). Estos complejos, al igual que
el glutatin reducido, actan mediante la reduccin
de radicales como el perxido de hidrgeno, el anin
hidroxilo y el cido hipocloroso. Mientras que la ac-
cin inhibitoria de la N-acetilcistena sobre el oxgeno
molecular es casi nula, la reduccin de los aniones hi-
droxilo es rpida y eficaz. La capacidad reductora de la
N-acetilcistena es mxima para este anin, en compa-
perxido de hidrgeno.
Por otra parte, se reconoce que este frmaco es
un precursor del glutatin intracelular en modelos in
vitro. De igual forma, se advierte que las clulas del
epitelio bronquial pueden formar glutatin a partir de
la N-acetilcistena. La administracin sistmica de este
producto se vincula con su posterior desacetilacin he-
ptica, lo que permite disponer de niveles de cistena
para la sntesis de glutatin. Por medio de este efecto,
la N-acetilcistena colabora de modo indirecto con el
efecto de este antioxidante endgeno.
Uso en medicina respiratoria
Bronquitis y EPOC
La N-acetilcistena se ha utilizado como complemen-
to teraputico en el abordaje de pacientes con bron-
quitis aguda y EPOC, sobre la base de los resultados de
estudios en los que se demostr disminucin de la tasa
de exacerbaciones y mejora de la funcin pulmonar.
Estas acciones se atribuyeron a las acciones mucoltica
y antioxidante de la N-acetilcistena. No obstante, en
el ensayo aleatorizado Bronchitis Randomized on NAC
Cost-Utility Study (BRONCUS), la terapia con 600 mg
diarios de N-acetilcistena durante tres aos no pre-
sent diferencias con el placebo en trminos de la
disminucin anual del volumen espiratorio forzado, la
incidencia de exacerbaciones o la mejora de la capa-
cidad de difusin en pacientes con EPOC en estadio II
o III. Se especula que la dosis de 600 mg pudo resultar
insuficiente; se admite adems que no se consideraron
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otros parmetros, como la hiperinsuflacin pulmonar.
Adems, cuando se compar la dosis de 600 mg/da y
la de 1 200 mg diarios frente a placebo, se compro-
b la superioridad clnica significativa de 1 200 mg/da
frente a la dosis inferior y al placebo. Se agrega que
un subgrupo de participantes de este estudio que no
recibieron esteroide alguno por va inhalatoria mostr
una disminucin en la frecuencia de exacerbaciones
asociada con el uso de N-acetilcistena. Por otra parte,
se advierte que la evaluacin del volumen espiratorio
forzado no constituye una forma adecuada de definir
el efecto de la N-acetilcistena en pacientes con EPOC,
ya que esta variable no suele modificarse como res-
puesta al uso de frmacos. En este contexto, se seala
que otros factores, como la hiperinsuflacin pulmo-
nar, no fueron considerados en el modelo de anlisis.
En cambio, en otros ensayos clnicos se verificaron
resultados favorables de la terapia con N-acetilcistena
en individuos con EPOC. Stav y Raz, en un estudio de
diseo cruzado y controlado con placebo que incluy
a pacientes con EPOC de grado II y III, comprobaron
que un tratamiento de 6 semanas con 1 200 mg/da
de N-acetilcistena mejor la capacidad de carga y la
funcin pulmonar. Adems, y en comparacin con el
grupo placebo, los pacientes del grupo de tratamiento
activo con N-acetilcistena presentaron mejora de la
capacidad vital forzada, de la capacidad de inspiracin
y de la duracin de la carga. Se cita que en las pautas
GOLD (Global Initiative for COPD) no se propone el
uso de N-acetilcistena como mucoltico en estos pa-
cientes, mientras que, en las normativas alemanas,
se informa que se trata de una opcin beneficiosa y
recomendada por la opinin de expertos. En las re-
comendaciones britnicas, se seala que el frmaco
puede prescribirse en pacientes con EPOC mientras se
compruebe una mejora de los enfermos. Se destaca
que la accin antioxidante de la N-acetilcistena parece
describirse slo en individuos con EPOC grave o con
exacerbaciones de esta enfermedad. Por otra parte, el
uso de altas dosis de N-acetilcistena (1 200 mg diarios
durante 10 das) en pacientes con exacerbaciones de
la EPOC, se asoci con una normalizacin ms rpida ron 75 sujetos con fibrosis pulmonar que recibieron
de los valores de la protena C-reactiva y de los niveles
sricos aumentados de la interleuquina 8 en compara-
cin con el placebo.
Fibrosis pulmonar
En la fibrosis pulmonar idioptica se describe la par-
ticipacin de neutrfilos activados y monocitos, que
liberan mediadores proinflamatorios y especies reac-
tivas del oxgeno, los cuales a su vez se correlacionan
con la activacin de factores del crecimiento y la pro-
liferacin de fibroblastos y clulas epiteliales. Algunos
frmacos inducen tambin fibrosis pulmonar por me-
canismos oxidantes, como se describe para la bleomi-
cina y la nitrofurantona. En este sentido, se ha de-
mostrado que las molculas que incluyen tioles, como
Agentes oxidantes
SH CH2 CH COOH
NH C CH3
O
2 (NAC-SH) + H2O2 NAC S S NAC + 2 H2O
Figura 1. Representacin simplificada de la accin antioxidante
directa de la N-acetilcistena (NAC). Las especies reactivas del
oxgeno actan por oxidacin del grupo sulfhidrilo (SH) de la mo-
lcula de NAC y resultan, a su vez, reducidas.
la N-acetilcistena, inhiben la proliferacin de los fibro-
blastos en el marco de la fibrosis pulmonar idioptica.
En un estudio, se demostr que la adicin de 1 800 mg
diarios de N-acetilcistena a la terapia inmunosupreso-
ra se asoci con la mejora de los parmetros bioqu-
micos y funcionales respiratorios en una cohorte de 20
personas con enfermedad pulmonar intersticial. Entre
los pacientes que completaron el ensayo, se verific
un aumento significativo del contenido de glutatin
con reduccin asociada de los niveles de metionina en
el lavado broncoalveolar. Asimismo, se comprobaron
cambios favorables en la capacidad vital, la capacidad
de difusin y el gradiente alveolo-arterial de oxgeno.
Como consecuencia, se llev a cabo el estudio Idio-
pathic Pulmonary Fibrosis International Group Explo-
ring N-Acetyl-Cysteine (IFIGENIA), en el cual participa-
azatioprina, prednisona y N-acetilcistena.
En ese estudio clnico, la incorporacin de N-ace-
tilcistena no slo mejor la funcin pulmonar, sino
que se comprob una reduccin de la incidencia de
efectos adversos del tratamiento inmunosupresor. Si
bien no se incluy un grupo placebo, dada la reducida
eficacia de la asociacin de azatioprina y corticoides
en modelos previos, se postula que la N-acetilcistena
constituy el principio ms activo de esta alternativa
de tratamiento.
Otros usos clnicos
En los pacientes con artritis, se observa expresin de
citoquinas inflamatorias, como el factor de necrosis
tumoral alfa y las interleuquinas 1 y 6. La inflamacin
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produce hiperplasia sinovial, formacin de osteofitos,
infiltracin de clulas inflamatorias en el tejido seo y
el cartlago y degeneracin articular. Gran parte de es-
tos procesos se vinculan con fenmenos de oxidorre-
duccin, ya que, por la actividad de las clulas inflama-
torias, se comprueba liberacin de especies reactivas
del oxgeno con deficiencia relativa de antioxidantes.
En modelos in vitro y de experimentacin, se ha com-
probado que la N-acetilcistena induce la inhibicin de
las citoquinas inflamatorias con recuperacin del cart-
lago, si bien no se demostraron cambios en los niveles
articulares de cido hialurnico.
En otro orden, la actividad de la N-acetilcistena po-
dra asociarse con efectos antagonistas de los proce-
sos mutagnicos relacionados con la carcinognesis.
Si bien no se dispone de estudios efectuados en seres
humanos, los datos de los modelos de experimenta-
cin permiten suponer que la N-acetilcistena logra
reducir los procesos bioqumicos significativos para la
induccin de neoplasias.
Por otra parte, se hace nfasis en que la indicacin
de grandes dosis de paracetamol se asocia con el ago-
tamiento de las reservas hepticas de glutatin, con
necrosis de los hepatocitos que resulta potencialmente
mortal. Dado que ciertos metabolitos del paracetamol
pueden conjugarse con un grupo tiol para una poste-
rior eliminacin por va biliar, la N-acetilcistena est el aumento de los niveles de glutatin inducido por la
aprobada como tratamiento de la intoxicacin por pa-
racetamol, debido a que restablece la reserva heptica
de glutatin. Se acota que la N-acetilcistena reduce
los procesos de fibrosis heptica, con menor degene-
racin de los hepatocitos ante la exposicin a otros
txicos, como el alcohol o los metales pesados.
Asimismo, la N-acetilcistena parece una alternativa
eficaz como profilaxis de la nefropata por contraste.
Esta afeccin es una complicacin de la administracin
por va intravenosa de estas sustancias; la incidencia
se reduce ante la implementacin de medidas preven-
tivas, como el uso de contrastes no inicos de baja
carga osmtica y la hiperhidratacin de los pacientes.
En modelos clnicos y experimentales, la indicacin de
N-acetilcistena parece reducir el riesgo de lesiones re-
nales asociadas con estas sustancias. De igual modo, se
ha propuesto que la terapia con N-acetilcistena podra
atenuar los daos inducidos por la reperfusin en el
contexto de la isquemia miocrdica, dado que estas le-
siones parecen el resultado de la accin de las especies
reactivas del oxgeno liberadas por los granulocitos.
Accin antioxidante
La inflamacin se correlaciona con la liberacin de
especies reactivas del oxgeno. Estas molculas pueden
vincularse con disfuncin endotelial. El incremento de
los niveles de anin superxido y la inactivacin del
xido ntrico (NO) por accin del peroxinitrito causan
un efecto facilitador de la aterosclerosis, as como una
mayor expresin de molculas de adhesividad celular
(ICAM-1) y de adhesividad celular vascular (VCAM-1).
La disminucin de la concentracin de NO se relacio-
na tanto con una mayor adhesin de los monocitos y
los macrfagos a las clulas del endotelio como con
un incremento de la migracin de estos elementos
del sistema inmunitario hacia la ntima vascular. Estas
anomalas desencadenan procesos proliferativos en la
pared de los vasos, con oxidacin de las partculas de
lipoprotenas de baja densidad, expresin de la xido
ntrico sintasa endotelial (ENOS) y formacin y libera-
cin de biomarcadores inflamatorios.
En este contexto, los antioxidantes como la N-ace-
tilcistena inhiben la expresin de molculas de adhe-
sividad celular mediadas por citoquinas. Asimismo,
este frmaco parece impedir la trascripcin del factor
nuclear kappa beta. Aunque la N-acetilcistena no mo-
difica la expresin de selectina E, otras molculas con
tioles podran actuar por esta va de accin. As, la N-
acetilcistena, entre otros efectos, reduce el estrs oxi-
dativo inducido por el factor de relajacin endotelial y
la expresin de ICAM-1 en las clulas endoteliales ex-
puestas al humo del tabaco. Se ha informado que este
frmaco es un antagonista del incremento de los nive-
les plasmticos de leptina inducidos por fenmenos de
oxidorreduccin. Asimismo, la N-acetilcistena estimu-
la la ENOS, con mayor sntesis de NO; en coincidencia,
N-acetilcistena se correlaciona con mayor trascripcin
del gen de la NO sintasa inducible, de modo semejante
al descrito para la ENOS. Por consiguiente, se seala
que este frmaco se vincula con diversos efectos an-
tiinflamatorios, relacionados en su mayor parte con la
inhibicin de las especies reactivas del oxgeno. Como
corolario, se observa una minimizacin potencial de
la disfuncin endotelial mediada por estas sustancias.
La mayor parte de estos efectos se demostraron en
modelos in vitro y en ensayos experimentales con ani-
males, si bien no se dispone de datos obtenidos de
estudios clnicos.
Conclusiones
De acuerdo con los resultados de modelos in vitro
y de experiencias con animales, se ha informado que
la N-acetilcistena se correlaciona con efectos inhibito-
rios sobre reacciones moleculares y celulares asocia-
dos con procesos de oxidorreduccin. Este frmaco se
relaciona con acciones directas e indirectas relaciona-
das con efectos antioxidantes; como consecuencia de
la inhibicin de las reacciones proinflamatorias aso-
ciadas con la oxidorreduccin, la N-acetilcistena se
vincula con actividad antiinflamatoria. Estos efectos
antioxidantes parecen eficaces tanto en pacientes con
fibrosis pulmonar idioptica como en aquellos con in-
toxicacin con paracetamol. En individuos con fibrosis
pulmonar, se ha propuesto su utilizacin en forma
conjunta con azatioprina y corticoides, o bien incluso
como monoterapia. En el caso de pacientes con EPOC,
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la N-acetilcistena redujo el volumen de hiperinsufla- ptica y agregan la opcin de uso como monoterapia.
cin pulmonar y, si bien las pautas GOLD no proponen Mientras tanto, dado su potencial antiinflamatorio,
el uso sistemtico del frmaco como mucoltico en es- este frmaco sera eficaz como inhibidor de acciones
tos pacientes, las normativas alemanas lo consideran hepatotxicas y nefrotxicas.
una opcin beneficiosa y recomendada por la opinin
Copyright Sociedad Iberoamericana de Informacin Cientfica (SIIC), 2013
de expertos. Asimismo, las pautas britnicas de NICE www.siicsalud.com
(National Institute for Health and Clinical Excellence)
sealan que la N-acetilcistena puede prescribirse en
pacientes con EPOC mientras se compruebe una me- Acceda a este artculo en siicsalud
jora de los enfermos.
Cdigo Respuesta Rpida
En la fibrosis pulmonar idioptica, las normativas (Quick Response Code, QR)
britnicas aconsejan el uso de N-acetilcistena junto
con corticoides y frmacos inmunosupresores. Las Datos adicionales del autor, palabras clave,
patrocinio, conflictos de inters, especialidades
pautas de la American Thoracic Society (ATS) y de la mdicas, autoevaluacin.
European Respiratory Society (ERS) aconsejan la mis- www.siicsalud.com/dato/resiic.php/133616

ma forma de aplicacin en la fibrosis pulmonar idio-

* Describen la Actividad Antiinflamatoria de la N-Acetilcistena y su Posible Utilidad Teraputica es un Resumen de SIIC. La traduccin del alemn al espaol fue realizada por la Trad. Lic. Mara Valentina Weigandt.
El presente artculo de Trabajos Clave (TC) fue seleccionado de la base de datos SIIC Data Bases por Laboratorios Investi. Los artculos de la coleccin TC son objetivamente resumidos por el Comit de Redac-
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