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Absorcin de aminocidos maternos: interacciones de transporte a travs de la membrana

plasmtica microvilla
El transporte de aminocidos a travs de la MVM est mediado por transportadores acumulativos
y de intercambio (Figura 1). Mientras que los transportadores acumulativos bombean activamente
los aminocidos en el sincitiotrofoblasto, los intercambiadores son responsables de igualar su
composicin relativa. Los sustratos de aminocidos de la Tabla 1 se clasificaron adicionalmente en
dos grupos de acuerdo con su especificidad de transportador en la MVM: 1) Substrato acumulador
y transportista de intercambio, MVMAcEx, que consiste en AcEx y AcExF, y 2) Substrato
intercambiador, MVMEx, Ex y ExF. Las concentraciones fisiolgicas de aminocidos (Tabla 1) se
combinaron y se utilizaron como valores iniciales para los compartimentos materno y
sincitiotrofoblasto respectivamente y como concentraciones de entrada constantes en el
compartimento materno. Inicialmente, el transporte a travs del BM fue desactivado para
demostrar claramente el potencial de absorcin a travs del MVM. El modelo mostr
concentraciones en el sincitiotrofoblasto aumentando muy por encima de las concentraciones
maternas tanto para MVMAcEx como para MVMEx (Figura 2). Esto demostr que la combinacin
acumulativa y la configuracin del transportador de intercambio permiti la captacin de ambos
grupos de aminocidos a travs de la MVM transportando los sustratos intracelulares de
MVMAcEx de nuevo desde el sincitiotrofoblasto a cambio de sustratos externos de MVMEx. Las
concentraciones de sincitiotrofoblasto de ambos grupos de sustrato se elevaron muy por encima
de los valores fisiolgicos; Sin embargo, es importante sealar que en este caso el modelo slo
consider las actividades del transportador MVM y no incluy el transporte de eflujo a travs del
BM, lo que conducira a un equilibrio ms bajo. Las concentraciones en estado estacionario se
alcanzaron cuando los gradientes opuestos en el sustrato transportador acumulativo y el potencial
electroqumico sdico se equilibraron y la fraccin de sustratos intercambiadores igual en ambos
compartimentos. As, los cambios en la actividad del transportador no afectaron las
concentraciones de sincitiotrofoblasto de equilibrio, sino slo la tasa de captacin y, por tanto, la
velocidad a la que se alcanz este equilibrio. Esto se puede observar para la actividad
transportadora acumulativa en la Fig. 2. En principio, una mayor actividad del intercambiador
podra promover el intercambio de MVMAcEx de vuelta al lado materno, lo que conduce a una
acumulacin ms lenta de aminocidos MVMAcEx y una absorcin ms rpida de MVMEx en el
sincitiotrofoblasto. Sin embargo, el aumento de la actividad del intercambiador por un factor 10
slo tuvo un impacto menor, ya que la composicin relativa de ambos compartimentos ya pareca
estar en equilibrio casi constante en cualquier momento del tiempo (resultados no mostrados).

3.6. Sensibilidad de flujo


Se analiz el impacto del flujo sanguneo materno y fetal en la transferencia placentaria para cada
grupo de aminocidos. Slo se encontr que las tasas de flujo eran limitantes de la velocidad
cuando el flujo materno o fetal se aproximaba a cero. El sistema pareca ser ms sensible a los
cambios en el flujo fetal debido a su pequea fraccin de volumen (Figura 9). En contraste, el flujo
materno no pareca afectar significativamente el parto fetal. El modelo sugiri que una tasa de
flujo fetal lenta se tradujo en alta entrega fetal para AcEx y Ex (no facilitador sustratos), mientras
que el flujo fetal ms rpido estimulara la entrega fetal de ExF y AcExF (facilitador sustratos). Esto
se debe a que para los substratos facilitadores, el alto flujo fetal mantiene los gradientes de
concentracin de BM conduciendo un transporte facilitado. Mientras que para los aminocidos
que no pueden ser transportados por los transportadores facilitadores, el alto flujo fetal
mantendra las proporciones de concentracin de afluencia menos favorables, que determinan el
transporte por los intercambiadores.
3.4. Efectos de las actividades individuales del transportador

Se explor el efecto de variar la actividad relativa de cada tipo de transportador. Los parmetros de
la actividad de transporte de referencia V para el acumulativo, el intercambio MVM, el intercambio
BM y el transportador facilitador (Tabla 2) fueron variados. El aumento de las actividades de los
transportadores acumulativos y facilitadores promovi la transferencia placentaria de todos los
grupos de aminocidos (Fig. 5a y d) hasta que se alcanzaron los lmites en la transferencia
placentaria. Curiosamente, los resultados tambin mostraron que, mientras que el aumento de la
actividad de determinados transportadores promovi la transferencia de ciertos aminocidos, esto
fue perjudicial para la transferencia de otros. Por ejemplo, el aumento de la actividad del
intercambiador BM resultara en una disminucin en el suministro fetal de aminocidos que son
transportados por los transportadores facilitadores (ExF y AcExF) (Figura 5c), ya que esto promueve
el intercambio de nuevo en el sincitiotrofoblasto. De forma similar, el aumento de la actividad del
intercambiador MVM promovi la captacin y el suministro fetal de aquellos aminocidos que se
transportan por intercambio slo en el MVM (Ex y ExF) a expensas de AcEx (figura 5b), que es
absorbido por el transportador acumulativo e intercambiado De nuevo en el compartimiento
materno. Sin embargo, sorprendentemente un aumento en la transferencia placentaria se observ
para AcExF (Figura 5b], que tiene la misma especificidad de transporte de intercambio acumulativo
en el MVM como AcEx. Esto se debe a que en la simulacin de referencia la fraccin
sincitiotrofoblstica de AcExF cay de una relacin inicial alta de 0,24 a 0,11 en estado
estacionario, que es menor que la relacin de 0,14 en el lado materno. El aumento de la actividad
de intercambio de MVM promovera entonces la absorcin de AcExF en el compartimiento de
sincitiotrofoblasto y, a su vez, incrementara la transferencia al compartimento fetal mediante un
transporte facilitado. Por lo tanto, los intercambiadores de MVM afectaron la transferencia de BM
indirectamente, y de maneras opuestas dependiendo de cmo el sistema de transporte total
desplaz las proporciones de concentracin de cada aminocido en los tres compartimentos. Por
ltimo, se puede observar en la Fig. 5a-d que la transferencia placentaria del aminocido Ex
(transportado slo por el intercambiador) podra ser impulsada aumentando cualquier actividad
transportadora, pero slo en un pequeo grado. La liberacin fetal negativa, que corresponde al
transporte de aminocidos del compartimiento fetal hacia el sincitiotrofoblasto, puede ocurrir para
AcEx a una actividad transportadora muy baja (figura 5d) o acumulativa (figura 5a).

3.3. Transferencia a travs de la placenta de la madre al feto


Habiendo establecido por separado los mecanismos de transporte en el BM y MVM, el siguiente
paso fue considerar ambas membranas simultneamente. Se incluyeron los tres compartimentos
placentarios (Figura 1) y se generaron simulaciones de los modelos de los cuatro grupos de
aminocidos usando las concentraciones fisiolgicas de la Tabla 1 como insumos y condiciones
iniciales. Las simulaciones del modelo en la Fig. 4 demostraron que los cuatro grupos de
aminocidos se transfirieron exitosamente al compartimiento fetal, como es evidente a partir de
un aumento neto en sus concentraciones de venas umbilicales. Utilizando los valores de la
literatura para el plasma materno y fetal, as como las concentraciones intracelulares, el modelo
pareca estar operando cerca del estado estacionario, aunque los grupos de aminocidos AcEx y en
particular AcExF mostraron reducciones de las concentraciones iniciales en el sincitiotrofoblasto.
Los resultados simulados en estado estacionario se compararon con la diferencia de la
concentracin venosa-arterial umbilical de la literatura [7] y parecan corresponder
razonablemente bien en la primera inspeccin (Tabla 3), sin ningn ajuste de los parmetros del
modelo. Sin embargo, el modelo sobre-predijo la transferencia de los grupos de aminocidos
AcExF y ExF a varios grados y sub-predijo AcEx y Ex, con la mayor discrepancia relativa para Ex.
3.7. Sensibilidad del modelo a las concentraciones de entrada de aminocidos
Los niveles de aminocidos iniciales y las concentraciones de entrada en los compartimentos
materno y fetal se variaron usando el mismo factor para los cuatro grupos de aminocidos con
respecto a sus concentraciones de referencia en la Tabla 1. Los resultados en la Fig. 10
demostraron que niveles bajos de aminocidos fetales y altos niveles de aminocidos maternos
generalmente promovan el transporte fetal, como era de esperar. Adems, los aminocidos
maternos se convirtieron en limitantes slo a niveles bajos. Los resultados tambin mostraron que
la transferencia neta negativa podra

3.8. Coordinacin de las actividades del transportista


Los parmetros del modelo se ajustaron para determinar qu combinacin de las actividades de
transportador proporcionara el mejor ajuste general de las diferencias de la concentracin venosa-
arterial fetal de la literatura [7] (Tabla 3]. En comparacin con las simulaciones de referencia, el
ajuste mejor los resultados especialmente para los sustratos que fueron inicialmente sub-predijo.
AcEx se ajust a los valores de la literatura (dentro del 3,7%) y el bajo nivel de Ex se increment
sustancialmente. Sin embargo, para AcExF y ExF los resultados se desviaron ms de los valores de
la literatura que las simulaciones de referencia originales. En comparacin con los parmetros de
referencia, las actividades del transportador ajustado se ajustaron por los siguientes factores:
acumulativo 0,75, intercambio a MVM 2,8, intercambio a BM 59 y actividad facilitadora 1,3.
Este aumento muy grande en la actividad del intercambiador BM refleja el intento por el algoritmo
de hacer coincidir el aminocido Ex y su baja sensibilidad.

3.9. Nivel elevado de fenilalanina materna


Por ltimo, el modelo se utiliz para explorar la condicin gentica de la fenilcetonuria materna,
donde la falta de fenilalanina hidroxilasa provoca un nivel excesivo de fenilalanina que puede
afectar el desarrollo fetal y la funcin [37]. La fenilalanina es un sustrato transportista de
intercambio y facilitado. Por lo tanto, la transferencia neta de cada grupo de aminocidos se
model en un rango de ExF maternal incluyendo la fenilalanina adicional. Los resultados mostraron
que las concentraciones elevadas de ExF en el compartimento materno redujeron la transferencia
neta de todos los otros grupos de aminocidos (Figura 11). Por otra parte, el modelo predijo la
transferencia neta negativa de AcEx y Ex a altas concentraciones de fenilalanina materna, lo que
implica que estos aminocidos fueron transportados fuera del compartimiento fetal.

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