E Steroides

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Curso de postgrado en salud

reproductiva
INTERACCIN HORMONAS
ESTEROIDEAS/RECEPTOR:
MECANISMO DE ACCIN
Dr. Sergio Ghersevich

Laboratorio de Estudios Reproductivos
Fac. de Cs. Bioqumicas y Farmacuticas
Universidad Nacional de Rosario
Email: sghersev@fbioyf.unr.edu.ar
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GNADAS SUPRARRENALES PLACENTA SNC
HORMONAS ESTEROIDES
TEJIDOS PERIFRICOS SNC

COLESTEROL (C27)
C21: PROGESTGENOS Y C18: ESTRGENOS

CORTICOSTEROIDES (ESTRANOS)
(PREGNANOS)
C19: ANDRGENOS
(ANDROSTANOS)
Testculos
Ovarios
Suprarrenales
Progesterona:
responsable de la preparacin del
organismo para el embarazo y del
mantenimiento del mismo hasta el
nacimiento
Glucocorticoides:
El ms abundante es el cortisol.
Estimulan la gluconeognesis heptica.
Presentan un potente efecto anti-inflamatorio.
Son inmunosupresores, especialmente de la inmunidad

celular.
MINERALOCORTICOIDES
El ms importante es la aldosterona.
Promueven la reabsorcin renal de Na+ y de agua.
Contribuyen a mantener la presin sangunea normal.

ANDRGENOS
ESTRGENOS
FUNCIONES:
DURANTE LA ETAPA DEL DESARROLLO:

INFLUENCIAN LA DIFERENCIACIN
SEXUAL DE LOS GENITALES Y EL
CEREBRO.

DETERMINAN LAS CARACTERSTICAS
EN LA ETAPA
SEXUALES ADULTA:
SECUNDARIAS.
CONTRIBUYEN AL MANTENIMIENTO DE
CARACTERSTICAS SEXUALES Y AL
CONTROL DEL COMPORTAMIENTO
SEXUAL
ESTEREOISMEROS: DIFIEREN EN LA
DISPOSICIN ESPACIAL DE SU
ESTRUCTURA
DISTINTA ACTIVIDAD
BIOLGICA
Testosterona 17-hydroxy-androst-4-ene-3-ona
MECANISMOS DE ACCIN SOBRE TEJIDOS BLANCO:
-Directo a travs de unin a receptor.

-Conversin previa a metabolito activo.
-Otros mecanismos.
Receptores esteroideos
Regulacin transcripcional
RECEPTORES DE HORMONAS ESTEROIDES:
Pertenecen a la superfamilia de proteinas

receptoras de esteroides y hormonas tiroideas.
Se localizan a nivel citoplsmico o nuclear.

Clulas endometriales con el ncleo marcado

con progesterona radioactiva
Dominios funcionales de los receptores esteroideos :

Dominio A/B: regin N-terminal. Contiene el dominio de
transactivacin AF-1 independiente del ligando.
Dominio C: regin zinc-finger de unin al DNA
(reconocimiento de secuencias especficas: HRE).
Dominio D: regin eje o bisagra.
Dominio E/F: regin C-terminal que contiene el dominio de
unin al ligando y la superficie de dimerizacin. Contiene
el dominio de transactivacin AF-2 dependiente del
ligando.
Subfamilias de receptores de esteroides segn su

funcin:
Clase I: receptores relacionados a hormonas
tiroideas (T3R, RAR, VDR y peroxisome
proliferator-activated receptors o PPARs).
(HETERODMEROS)
Clase II: RXR, HNF-4 y algunos receptores
hurfanos.
Clase III: receptores esteroideos clsicos.
Incluyen GR, AR, MR, PR y ER. (HOMODMEROS)
Mecanismo de activacin receptores esteroides Clase I
H libres
Receptores
+ nucleares
Vit D
T3
Nuevas
proteinas
DNA
mRNA
Mecanismo de activacin receptores esteroides Clase III
Heat shock
proteins
H libres
Hormona
esteroide
unida
Receptores
citoplsmicos
Nuevas
proteinas DNA
mRNA
Dominios funcionales de los receptores esteroideos :

Dominio A/B: regin N-terminal. Contiene el dominio de
transactivacin AF-1 independiente del ligando.
Dominio C: regin zinc-finger de unin al DNA
(reconocimiento de secuencias especficas: HRE).
Dominio D: regin eje o bisagra.
Dominio E/F: regin C-terminal que contiene el dominio de
unin al ligando y la superficie de dimerizacin. Contiene
el dominio de transactivacin AF-2 dependiente del
ligando.
Cromatina nuclear
APERTURA DE LA CROMATINA
Interaccin Zinc-finger protein-DNA
Cistena
Histidina o cistena
Unin de los receptores a los HRE
Pal: palndromos
DR: repeticiones
directas
IP: palndromos
invertidos
A/T: secuencias 5
ricas en A/T
Aranda and Pascual. Physiol Rev, Vol. 81, 2001

Sitios de unin del ER

Activacin del ER
Activacin de receptores nucleares

Interaccin receptor-cromatina
ATRA
Coactivacin y correpresin: acetilacin de histonas
Desacetilacin Acetilacin
Ligando
Represin
Activacin
Aranda and Pascual. Physiol Rev, Vol. 81, 2001

Activacin de receptores nucleares

Sobre-expresin del coactivador AIB-1

en cncer de mamas
Clulas mamarias normales Clulas de cncer de mama

Mecanismo de accin no genmico de las hormonas esteroideas
Activacin de MAPK
por E2
Eur J Endocrinol (2003), 148
Activacin de la
NOS por E2
Accin sobre los vasos sanguneos

Accin sobre las

neuronas
Mecanismo de accin de las hormonas esteroideas
Clula blanco
Mecanismo de Mecanismo de
accin accin no-
genmico genmico
Expresin de genes y sntesis de nuevas Activacin/represin de protenas celulares pre-

protenas. existentes.
Mecanismo de comienzo relativamente Mecanismo de comienzo rpido.
lento. Adaptacin rpida a los cambio en los niveles
Programa celular de medio y largo plazo. hormonales.
Organizacin de redes celulares para Modificaciones dinmicas del programa celular de
funciones complejas. largo plazo.
Mutaciones hereditarias en receptores nucleares

RECEPTOR DE ANDRGENOS
Gelmann J, Clin. Oncol., 2002; 20

Feminizacin testicular
Atrofia muscular espino-bulbar
Expansin de reticiones de Gln en la regin N-terminal

del dominio de transactivacin
Clnica:
-Comienzo retrasado (30-50 A) de atrofia progresiva
msculos espinales y bulbares
-Resistencia leve a los andrgenos.
Etiologa:
-AR con funcin alterada.
-Acumulacin de una protena txica ? (solo en hombres)
Polimorfismos del ER en humanos

Mutaciones hereditarias en receptores nucleares

BLANCOS MOLECULARES PARA FARMACOTERAPIA

RECEPTORES NUCLEARES COMO BLANCOS PARA

FARMACOTERAPIA
AGONISTAS:
T3, Prednisona,
E2,
Progesterona,
Testosterona,
Vitamina D,
Raloxifeno,
tamoxifeno,
Glitazonas, etc.
ANTAGONISTAS:
Flutamida, ciproterona
acetato,
RU486, raloxifeno, tamoxifeno
Las progestinas son modificaciones

sintticas de la progesterona.
Se utilizan para:
Pastillas anticonceptivas.
Terapia de reemplazo hormonal (HRT) para
reducir sntomas de la menopausia.
Tratamiento de mujeres jvenes con ciclos
menstruales alterados.
Prevencin de nacimientos prematuros.
Ej:
Norgestrel
Levonorgestrel
Norethindrone
MODULADORES SELECTIVOS DE LA RESPUESTA A ESTRGENOS

(SERMs)
Mecanismo de los SERMs
+++
Hgado, hueso
++
+
Endometrio,
mamas
Otras clases de SERMs: disruptores endocrinos
Txico A Txico B
Accin hormonal + Accin hormonal bloqueada
Seal ambiental
Preguntas de examen:
Se cuenta que un ex alumno universitario del siglo XX
volvi al cabo de unos aos al departamento de
Fisiologa en el que haba estudiado durante su carrera y
al ver un examen le coment sorprendido al profesor:
- "Las preguntas son las mismas que cuando yo estudi
aqu!"
-"Cierto" -le contest el Profesor-, "pero las respuestas
de este ao son todas diferentes".

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GNADAS SUPRARRENALES PLACENTA SNC

TEJIDOS PERIFRICOS SNC

C21: PROGESTGENOS Y C18: ESTRGENOS

Estimulan la gluconeognesis heptica.

Presentan un potente efecto anti-inflamatorio.

Son inmunosupresores, especialmente de la inmunidad

Promueven la reabsorcin renal de Na+ y de agua.

Contribuyen a mantener la presin sangunea normal.

DURANTE LA ETAPA DEL DESARROLLO:

MECANISMOS DE ACCIN SOBRE TEJIDOS BLANCO:

-Directo a travs de unin a receptor.

RECEPTORES DE HORMONAS ESTEROIDES:

Pertenecen a la superfamilia de proteinas

Se localizan a nivel citoplsmico o nuclear.

Clulas endometriales con el ncleo marcado

Dominios funcionales de los receptores esteroideos :

Subfamilias de receptores de esteroides segn su

Mecanismo de activacin receptores esteroides Clase I

Mecanismo de activacin receptores esteroides Clase III

Dominios funcionales de los receptores esteroideos :

Interaccin Zinc-finger protein-DNA

Unin de los receptores a los HRE

Aranda and Pascual. Physiol Rev, Vol. 81, 2001

Sitios de unin del ER

Activacin de receptores nucleares

Coactivacin y correpresin: acetilacin de histonas

Aranda and Pascual. Physiol Rev, Vol. 81, 2001

Activacin de receptores nucleares

Sobre-expresin del coactivador AIB-1

Clulas mamarias normales Clulas de cncer de mama

Mecanismo de accin no genmico de las hormonas esteroideas

Mecanismo de accin no genmico de las hormonas esteroideas

Mecanismo de accin no genmico de las hormonas esteroideas

Accin sobre los vasos sanguneos

Mecanismo de accin no genmico de las hormonas esteroideas

Accin sobre las

Mecanismo de accin de las hormonas esteroideas

Expresin de genes y sntesis de nuevas Activacin/represin de protenas celulares pre-

Mutaciones hereditarias en receptores nucleares

Gelmann J, Clin. Oncol., 2002; 20

Atrofia muscular espino-bulbar

Expansin de reticiones de Gln en la regin N-terminal

Polimorfismos del ER en humanos

Mutaciones hereditarias en receptores nucleares

BLANCOS MOLECULARES PARA FARMACOTERAPIA

RECEPTORES NUCLEARES COMO BLANCOS PARA

Las progestinas son modificaciones

MODULADORES SELECTIVOS DE LA RESPUESTA A ESTRGENOS

Mecanismo de los SERMs

Otras clases de SERMs: disruptores endocrinos

Accin hormonal + Accin hormonal bloqueada

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