RANDOMIZED TRIAL TIMECTOMY PADA MYSTEVIA GRAVIS

G.I. Wolfe, H.J. Kaminski, I.B. Aban, G. Minisman, H.-C. Kuo, A. Marx, P.
Str.bel, C. Mazia, J. Oger, J.G. Cea, J.M. Heckmann, A. Evoli, W. Nix, E.
Ciafaloni, et al.
The New England Journal Of Medicine Vol.357 No.6 11 Agustus 2016

ABSTRAK
Latar Belakang: Thymectomy telah menjadi andalan dalam pengobatan
myasthenia gravis, namun belum ada bukti yang meyakinkan tentang manfaatnya.
Kami melakukan percobaan randomized trial multisenter Thymectomy plus
prednisone atau prednisone saja.
Metode: Kami membandingkan thymectomy transsternal yang
diperpanjang ditambah prednison alternatif dengan prednison saja Pasien berusia
18 sampai 65 tahun yang telah mengalami nonthymomatous secara umum
Myasthenia gravis dengan durasi penyakit kurang dari 5 tahun dimasukkan jika
mereka menderita penyakit Myasthenia Gravis Foundation of America kelas II
sampai IV (pada a Skala dari I ke V, dengan kelas yang lebih tinggi menunjukkan
penyakit yang lebih parah) dan peningkatan sirkulasi konsentrasi antibodi reseptor
asetilkolin. Hasil utamanya adalah waktu rata-rata tertimbang kuantitatif
Myasthenia Gravis score (dalam skala 0 sampai 39, dengan skor yang lebih tinggi
menunjukkan penyakit yang lebih parah) selama periode 3 tahun, seperti yang
dinilai dengan cara Dari rating buta, dan rata-rata tertimbang waktu yang
dibutuhkan dosis prednison selama 3 tahun periode.
Hasil: Sebanyak 126 pasien menjalani pengacakan antara tahun 2006 dan
2012 di 36 lokasi. Pasien yang menjalani thymectomy memiliki rata-rata
tertimbang kuantitatif kuantitatif Myasthenia Gravis mencetak skor selama
periode 3 tahun dibandingkan mereka yang hanya mendapat prednisone (6,15 vs
8,99, P <0,001); Pasien dalam kelompok thymectomy juga memiliki persyaratan
rata-rata yang lebih rendah Untuk prednison alternatif (32 mg vs 54 mg, P
<0,001). Lebih sedikit pasien di Kelompok thymectomy dibandingkan kelompok

1
prednison saja membutuhkan penekanan kekebalan dengan Azathioprine (17% vs
48%, P <0,001) atau dirawat di rumah sakit karena eksaserbasi (9% banding 37%
P <0,001). Jumlah pasien dengan komplikasi terkait pengobatan tidak berbeda
Secara signifikan antara kelompok (P = 0,73), namun pasien pada kelompok
thymectomy lebih sedikit Gejala terkait pengobatan yang terkait dengan
pengobatan imunosupresif (P <0,001) dan Tingkat kesulitan yang lebih rendah
berhubungan dengan gejala (P = 0,003)
Kesimpulan: Thymectomy memperbaiki hasil klinis selama periode 3
tahun pada pasien dengan nonthymomatous myasthenia gravis. (Didanai oleh
National Institute of Neurological Disorders Dan Stroke dan lainnya; Nomor
MGTX ClinicalTrials.gov, NCT00294658.) Percobaan acak Thymectomy di
Myasthenia Gravis

2
 BAB I
PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang

Penggunaan thymectomy pertama dilaporkan Pada pasien dengan
nonthymomatous Myasthenia gravis adalah 75 tahun yang lalu Enam pasien yang
menjalani operasi, tiga memiliki respon yang baik Selanjutnya retrospektif
Penelitian telah menunjukkan manfaat thymectomy pada Pasien dengan
myasthenia gravis nonthymomatous Namun dengan tingkat perbaikan klinis yang
bervariasi Atau remisi Kompilasi retrospektif Studi membandingkan operasi
dengan medis Manajemen tidak menunjukkan perbedaan dalam pengampunan
Tingkat.2 Dua penelitian yang menunjukkan klinis Perbaikan setelah thymectomy
menunjukkan bahwa Manfaat terjadi pada beberapa tahun pertama setelah
Prosedur, tapi setelah 5 tahun, tingkat klinis Perbaikan serupa terjadi pada
pembedahan Pasien yang diobati dan mereka yang diobati Medis.3,4 Studi
observasional belum ditunjukkan Manfaat thymectomy, mungkin karena
Efektivitas immunotherapeutic modern Pendekatan
Meski diacak, data kurang, dan ketidakpastian tetap ada tentang manfaat
thymectomy dan ciri klinis pasien yang harus ditawarkan prosedurnya. Sistematik
review yang menjelaskan hasil Kohort pasien dengan myasthenia gravis
menunjukkan banyak kelemahan metodologis itu mencegah kesimpulan yang
pasti harus ditarik manfaat dari thymectomy pada pasien dengan myasthenia
gravis nonthymomatous
Glukokortikoid telah banyak digunakan untuk pengobatan myasthenia
gravis baik sebagai terapi tunggal atau dengan thymectomy. Meskipun merugikan
efeknya tidak umum dengan thymectomy, prosedurnya bisa menghabiskan biaya
hingga $ 80.00010 dan bisa dikaitkan dengan komplikasi operasi itu perlu
ditimbang terhadap manfaat. Glukokortikoid dan agen imunosupresif lainnya
yang berisiko terkena efek samping, beberapa di antaranya mengancam
kehidupan, dan mempengaruhi kualitas hidup. karena itu, bangunlah peran

3
thymectomy pada pasien yang menerima glukokortikoid untuk mengelolanya
myasthenia gravis akan membimbing keputusan mengenai
Pengobatan dan biaya perawatan kesehatan. kami melakukan Uji
Thymectomy di Non-pasien Thyme Myasthenia Gravis Menerima terapi
Prednisone (MGTX), terapi internasional, acak. Percobaan untuk menentukan
apakah extended transsternal thymectomy dikombinasikan dengan protokol
prednison standar akan lebih unggul dari prednison sendiri setelah 3 tahun,
sehubungan dengan berkurangnya kelemahan myasthenic, menurunkan total dosis
prednison, dan peningkatan kualitas kehidupan. selektomi transsternal yang
diperluas dipilih karena memberikan reseksi yang dapat direproduksi jumlah
maksimal jaringan timus dengan rendah morbiditas dan risiko saraf frenik yang
terbatas cedera

4
 BAB II
METODE DAN BAHAN

2.1. Metode
2.1.1 Percobaan Kegagalan
Pengadilan tersebut dirancang dan diawasi oleh seorang eksekutif panitia
yang mengikutsertakan peneliti utama dan biostatistik (lihat Supplementary
Lampiran, tersedia dengan teks lengkap artikel ini Di NEJM.org). Selama
proposal dan fase trial design, umpan balik diterima dari pemeriksa dan staf di
Institut Nasional Gangguan Neurologis dan Stroke (NINDS). Tidak ada dukungan
komersial untuk uji coba ini. NINDS mendanai persidangan dan mengumpulkan
pemantauan data dan keamanan untuk memantau kegiatan percobaan mandiri.
Setiap lokasi uji coba mendapat persetujuan dari pihak lokal dewan
peninjau kelembagaan atau komite etika, dan setiap pasien memberikan informed
consent tertulis Sebelum pendaftaran data dikumpulkan oleh tim investigasi di
setiap lokasi percobaan. Analisis data dan penegakan peraturan dilakukan oleh
staf di Pusat Koordinasi Data, Departemen Biostatistik, Universitas Alabama Di
Birmingham Data dikelola di Universitas Dari Alabama di Birmingham dengan
penggunaan Dari sistem berbasis Web. Pemberitahuan serius Kejadian buruk dan
pelacakan kunjungan dilakukan Secara elektronik Penulis pertama menulis yang
pertama Draft manuskrip tersebut, dengan bantuan dari Komite eksekutif semua
penulis vouch Untuk keakuratan data dan analisis yang dilaporkan. Uji coba
dilakukan dan dilaporkan dengan Kesetiaan pada protokol, tersedia di NEJM.org

2.1.2. Rancangan Percobaan

MGTX adalah multicenter, internasional, raterblinded, uji coba secara
acak. Pertemuan pelatihan Untuk penyelidik diadakan pada tahun 2006 di Negara
bagian dan Inggris, dan semua penyidik diminta untuk lulus sertifikasi uji untuk
memastikan kepatuhan terbaik terhadap protokol. Ahli bedah torak disertifikasi
setelah melihat video dari pendekatan bedah dan Lulus tes untuk menunjukkan

5
bahwa mereka mengerti Prosedur yang diperlukan untuk eksisi. Pusat itu diminta
untuk melengkapi kuesioner skrining untuk setiap penderita myasthenia gravis
yang ada ditemui di situs mereka
Kriteria inklusi asli adalah durasi dari myasthenia gravis kurang dari 3
tahun, usia 18 sampai 60 tahun, serum acetylcholine-reseptor- Tingkat antibodi
lebih dari 1,00 nmol per Liter (tingkat tinggi 0,50-0,99 nmol per liter diterima jika
diagnosis dikonfirmasi oleh Tes edrophonium positif, abnormal berulang
Stimulasi saraf, atau elektromiografi serat tunggal yang tidak normal), Dan
Myasthenia Gravis Foundation Klasifikasi klinis Amerika11 dari II sampai IV
(kelas I menunjukkan kelemahan hanya pada okular, kelas II ringan, kelas III
sedang, kelas IV berat, dan kelas V yang membutuhkan krisis Intubasi). Peserta
bisa mengambil yang sesuai terapi anticholinesterase dengan atau tanpa
glukokortikoid oral kriteria eksklusi adalah Thymoma pada computed tomography
atau MRI dada, thymectomy sebelumnya, Imunoterapi selain prednison,
Kehamilan atau menyusui, keengganan untuk menghindari kehamilan,
kontraindikasi glukokortikoid, dan penyakit medis substansial yang akan
menghalangi partisipasi.
Pada bulan Oktober 2008, 2 tahun setelahnya Pendaftaran dimulai,
kriteria kelayakan mengenai durasi penyakit meningkat dari yang kurang dari 3
tahun sampai kurang dari 5 tahun dan umur dinaikkan dari 60 tahun menjadi 65
tahun meningkatkan rekrutmen pada bulan Oktober 2009, sampel ukurannya
berkurang dari 200 menjadi 150 peserta untuk mencerminkan perekrutan yang
lebih rendah dari perkiraan rate dan retensi yang lebih baik dari perkiraan peserta.

2.1.3. Prosedur Percobaan

Peserta dikelompokkan menurut penggunaan pengacakan berbasis Web
Sistem dimana peserta ditugaskan, dalam a Rasio 1: 1, untuk menjalani
thymectomy plus receive Protokol prednison standar atau untuk menerima
Protokol prednisone yang sama saja. Itu Penerimaan prednison segera dimulai,
dan Operasi dilakukan dalam waktu 30 hari setelah pengacakan. Tanggal
pengacakan ditetapkan sebagai Bulan 0 (Gambar S1 pada Lampiran Tambahan).

6
Untuk menjaga rate blind, peserta terlihat secara eksklusif sampai bulan 4, karena
mereka sembuh dari operasi, oleh seorang ahli saraf yang menyadari tugas
kelompok percobaan. Peserta memakai warna hitam, berkerah tinggi, Menutupi
kemeja pullover untuk menyembunyikan transsternal Irisan; Peserta berada di
bawah instruksi ketat bukan untuk mengungkapkan kelompok percobaan yang
ditugaskan mereka ke Evaluator
Thymectomy dilakukan dengan cara sternotomi median dengan tujuan
blok Reseksi semua jaringan mediastinum yang bisa mengandung timus bruto
atau mikroskopis (Atau keduanya). Foto spesimen ditransmisikan ke pusat
koordinasi data Dan dianalisis oleh koordinator bedah menilai sejauh mana
reseksi dan membandingkannya dengan laporan operasional yang rinci rincian
operasional dirangkum dalam lampiran tambahan. Data pasien yang Kelompok
lain dan dari pasien yang menderita timoma ditemukan di operasi yang ditangani
sesuai ke model intention-to-treat
Peserta yang belum menerima Prednisone pada awal menerima Dosis
prednison oral mulai dari 10 mg, yang Meningkat dalam 10 mg sampai 100 mg
secara bergantian atau 1,5 mg per kilogram tberat badan, mana yang lebih rendah.
Bagi peserta Yang sudah memakai prednisone, dosisnya Bisa ditingkatkan hingga
120 mg pada mereka yang Tidak mencapai status manifestasi minimal Bulan 4.
Status manifestasi minimal telah ditetapkan Memiliki "tidak ada gejala atau
fungsional Keterbatasan miastenia gravis, tapi ada Mungkin ada beberapa
kelemahan dalam pemeriksaan beberapa orang Otot "(lihat Lampiran Tambahan).
Dosis prednison dipertahankan sampai minimal- status manifestasi tercapai dan
Kuantitatif Myasthenia Gravis score13 (dalam skala Dari 0 sampai 39, dengan
nilai yang lebih tinggi pada masing-masing 13 Item yang menunjukkan
kelemahan yang lebih parah; Sebuah pengurangan 2,3 poin berkorelasi dengan
perbaikan Status klinis) kurang dari 14 dan juga memiliki Jatuh setidaknya 1 poin
di bawah garis dasar, seperti yang ditentukan Oleh evaluator yang tidak
mengetahui Tugas kelompok percobaan. Dosis prednisone alternatif saat itu
dikurangi dengan 10 mg setiap 2 minggu sampai tingkat 40 mg tercapai, dengan
pelambatan berikutnya sampai 5 mg setiap bulan, asalkan status manifestasi

7
minimetak. Jika status manifestasi minimal hilang, maka dosis prednison
alternatif dinaikkan 10 mg setiap 2 minggu sampai status dipulihkan. Tapering
bisa dilanjutkan 4 minggu kemudian
Setelah prednisone dimulai, dosis total piridostigmin tidak bisa melebihi
240 mg per hari Plasmapheresis atau intravena Immune globulin diizinkan atas
kebijaksanaannya dari ahli saraf yang tidak terbalas pada pasien yang kondisinya
tidak stabil, tapi ternyata tidak stabil diizinkan untuk mempertahankan manifestasi
minimal status. Pasien yang tidak memilikinya Status minimal 12 bulan atau yang
memiliki tingkat efek samping yang tidak dapat diterima Dengan prednison bisa
menerima azatioprin dosis 2,5 mg per kilogram per hari atau lainnya
Imunosupresan seperti siklosporin jika Azathioprine menyebabkan efek samping
yang tidak dapat diterima

2.1.4. Hasil Percobaan

Hasil primer ganda adalah time-weighted Skor Myasthenia Gravis
kuantitatif rata-rata Dan dosis rata-rata tertimbang waktu yang dibutuhkan
prednison selama periode 3 tahun; Hasil ganda ini melibatkan pendekatan
bertahap untuk menggabungkan potensi efek thymectomy pada respon klinis
terhadap terapi dan pengaruhnya terhadap persyaratan jangka panjang untuk
penggunaan glukokortikoid. Dasar pemikiran untuk hasil ganda adalah bahwa
status klinis yang membaik dapat berkorelasi dengan dosis prednison yang lebih
besar dan klinis yang lebih buruk status dengan dosis lebih rendah pada tahap
pertama membandingkan hasil klinis antara Kelompok menurut rata-rata
tertimbang waktu Skor Myasthenia Gravis kuantitatif selama satu periode dari 3
tahun, yang kira-kira setara dengan skor rata-rata dari waktu ke waktu. Atas dasar
Hasil perbandingan antar kelompok Hasil klinis (perbaikan klinis, memburuk,
Atau status tidak berubah), kami menganalisis perbedaannya Dalam dosis
prednison total yang dibutuhkan Selama periode 3 tahun (lihat di bawah)
Prednisone diberikan dalam kemasan blister mengandung tablet 10-mg,
dengan lembaran terpisah disediakan untuk setiap dosis. Dosis haria antara
kunjungan oleh pasien di buku harian pada setiap kunjungan klinik, jumlah pil

8
diturunkan dari kemasan blister yang siap untuk menentukan asupan dan
membandingkan dengan buku harian. Pil Pemotong diberi dosis 5 mg, dan tidak
digunakan Setengah pil diberikan ke paket blister Lembar. Jumlah pil
pembentukan dasar untuk menentukan Eksposur prednison kumulatif, tapi Untuk
tujuan konfirmasi, Yang menggunakan dosis yang ditentukan itu dilakukan, Yang
tidak tergantung pada kepatuhan pasien.
Untuk mengatasi keamanan dan kualitas hidup, sekunder Analisis
difokuskan pada kejadian buruk yang serius, Termasuk hari rawat inap selama 3
tahun Periode, pada hasil survei pasien Yang diadaptasi dari transplantasi jantung
Literatur15 untuk menilai 36 perlakuan yang terkait Komplikasi dan gejala yang
terkait dengan Glukokortikoid (lihat Lampiran Tambahan) Dan hasil Form Health
Survey (SF-36). Urutan pentingnya hasil sekunder ukuran tidak ditentukan
sebelumnya. Tindakan yang berkaitan kualitas hidup yang akan digunakan untuk
analisis lebih lanjut jika hasil utama berjenjang tidak meyakinkan, seperti jika
berbobot waktu skor miasthenia gravis kuantitatif lebih disukai kelompok
thymectomy namun dengan biaya yang lebih tinggi pemaparan prednison hasil
sekunder lainnya adalah aktivitas Myasthenia Gravis Harian Skor hidup (dalam
skala 0 sampai 24, dengan Skor yang lebih tinggi menunjukkan penyakit yang
lebih parah; Pengurangan 2 poin berkorelasi dengan perbaikan Status klinis),
proporsi peserta Yang mencapai status manifestasi minimal, dan Penggunaan
imunosupresan nonglukokortikoid, Pertukaran plasma, dan kekebalan intravena
Globulin
Monitoring laboratorium lengkap jumlah darah dan glukosa, hemoglobin
terglikasi, dan kadar kalium diukur paling tidak setiap bulan dari bulan 0 sampai
bulan 3 dan kemudian setiap 3 bulan setelahnya. Pemantauan laboratorium itu
dilakukan pada pasien yang diobati dengan azatioprin atau siklosporin dijelaskan
di lampiran Tambahan.

9
2.2. Analisa Statistik
Percobaan ini didukung untuk mendeteksi perbedaan 30% Dalam dosis
prednisone tertimbang waktu antara kelompok, yang menghasilkan sampel yang
diusulkan Ukuran 150 peserta berdasarkan Student's Uji-t untuk dua sampel
independen, dengan signifikansi 5% Tingkat, dengan asumsi mean-to-
standarddeviation Rasio 2,0. Penyebutnya itu Digunakan untuk menghitung rata-
rata tertimbang waktu untuk Skor Myasthenia Gravis Kuantitatif dan Dosis
prednison adalah jumlah hari sejak pengacakan sampai kunjungan terakhir.
Komputasi Menggunakan metode trapesium. Tujuan- To-treat method digunakan
untuk semua hasil Analisis.
Untuk tahap pertama analisis utama, Protokol tersebut menetapkan bahwa
pertama adalah kepercayaan 99,5% Selang selisih (prednisone-only group) Minus
kelompok thymectomy) di timeweighted Rata-rata Kuantitatif Myasthenia Gravis
Skor akan dinilai Jika percaya diri Interval mengandung nol, hasil klinis Akan
dianggap tidak lebih baik dalam satu Kelompok dari yang lain. Tahap kedua akan
Tentukan superioritas atas dasar paparan Untuk prednison dengan penggunaan
dua sisi Uji t Student terhadap rata-rata tertimbang waktu Dosis prednisone, pada
tingkat kesalahan tipe I 0,05, Diberi hasil klinis Tiga imputasi Metode digunakan
untuk data yang hilang (lihat Lampiran Tambahan).
Untuk tahap pertama analisis utama, protokol tersebut menetapkan
bahwa pertama adalah kepercayaan 99,5% selang selisih (prednisone-only group)
minus kelompok thymectomy) di timeweighted rata-rata Kuantitatif Myasthenia
Gravis skor akan dinilai Jika percaya diri Interval mengandung nol, hasil klinis
akan dianggap tidak lebih baik dalam satu Kelompok dari yang lain. Tahap kedua
akan tentukan superioritas atas dasar paparan untuk prednison dengan penggunaan
dua sisi uji t student terhadap rata-rata tertimbang waktu dosis prednisone, pada
tingkat kesalahan tipe I 0,05, diberi hasil klinis tiga imputasi Metode digunakan
untuk data yang hilang (lihat lampiran Tambahan).

10
 BAB III
HASIL DAN PEMBAHASAN

3.1. Partisipasi
Rincian tentang rekrutmen peserta Disediakan dalam Gambar S1 di
Supplementary Lampiran. Sebanyak 67 center di 18 negara Di enam benua
(Amerika Utara, Amerika Selatan, Eropa, Afrika, Asia, dan Australia)
berpartisipasi, Dengan 36 pusat melakukan perekrutan; 32 pusat yang
berpartisipasi berada di Amerika Serikat. Sebanyak 6958 orang menjalani
skrining, 3003 di antaranya berada di Amerika Serikat. Jumlah Dari 6727 pasien
tidak memenuhi inklusi kriteria. Alasan utama untuk pengecualian adalah Durasi
penyakit 5 tahun atau lebih (3129 Peserta [47%]), usia yang tidak memenuhi
spesifikasi (2842 [42%]), penggunaan nonglucocorticoid Obat imunosupresif
(1977 [29%]), Dan thymectomy sebelumnya atau operasi dada (1901 [28%]);
Beberapa alasan untuk pengecualian dapat dilakukan Telah diterapkan pada
masing-masing pasien. Dari 231 Pasien yang memenuhi syarat, 105 menolak
untuk berpartisipasi, dan 126 menjalani pengacakan antara bulan September 2006
dan November 2012 (Gambar S1 di Lampiran Tambahan). Tidak ada yang
signifikan Perbedaan antar kelompok dalam karakteristiknya Pada awal (Tabel 1).
Delapan pasien yang ditugaskan secara acak Ke kelompok thymectomy
menolak operasi. Delapan pasien yang ditugaskan secara acak ke kelompok
prednison hanya menjalani thymectomy di luar protokol (Gambar S1 di
Tambahan Lampiran). Temuan histologis dilaporkan
Di Tabel S2 dalam Lampiran Tambahan. Satu thymoma ditemukan pada pasien
dalam kelompok thymectomy.

3.2. Analisa Primer Tahap Dua

Pada tahap pertama analisis, timeweighted rata-rata Kuantitatif
Myasthenia Gravis skor secara signifikan lebih rendah (mengindikasikan
membaik status klinis) pada kelompok thymectomy daripada kelompok prednison

11
saja 36 bulan (P <0,001) (Gambar 1A dan Tabel 2). Perkiraan perbedaan skor
rata-rata antara kelompok thymectomy dan prednison saja kelompok 2,85 poin
(interval keyakinan 99,5% [CI], 0,47 sampai 5,22).
Analisis pada tahap kedua menunjukkan bahwa Selama periode 36
bulan, berbobot waktu Dosis prednison rata-rata secara signifikan lebih rendah
Pada kelompok thymectomy dibandingkan dengan prednisoneonly Kelompok
(Gambar 1B dan Tabel 2). Rata-rata Dosis alternatif adalah 32 mg pada
thymectomy Kelompok, dibandingkan dengan 54 mg pada prednisone- Hanya
kelompok (perkiraan perbedaan, 22 mg; 95% CI, 12 sampai 32; P <0,001).
Kurang dari 1% dari Kunjungan percobaan di kelompok prednison saja Tidak
terjawab, dibandingkan dengan 1% di antaranya Kelompok thymectomy Tidak
ada imputasi Metode untuk data yang hilang mengubah yang mendasarinya
Temuan.

3.3. Analisa Sub-group

Pengujian untuk interaksi tidak signifikan pada Salah satu dari tiga
analisis subkelompok, dan oleh karena itu, Kesimpulan tidak dapat ditarik tentang
diferensial Manfaat di subkelompok. Sebanyak 26 glukokortikoid Sebelumnya,
ada yang signifikan Perbedaan antar kelompok dalam dosis prednison Tapi tidak
di Kuantitatif Myasthenia Gravis skor; Di antara pasien dengan paparan
sebelumnya Glukokortikoid, perbedaan antar kelompok Disukai kelompok
thymectomy untuk kedua hasil (Tabel 2). Di antara wanita, perbedaan antar
kelompok Dalam dua hasil itu signifikan; Di antara pria, perbedaan dosis
prednisone adalah penting. Thymectomy dikaitkan dengan a Secara signifikan
menurunkan prednison rata-rata tertimbang Kebutuhan dan Kuantitatif
Myasthenia Skor gravis (menunjukkan perbaikan klinis) Daripada prednison
sendiri baik pada peserta dengan Onset penyakit kurang dari 40 tahun dan di
Mereka yang menderita penyakit pada usia 40 tahun atau Lebih tua (Tabel 2)

12
3.4. Perhitungan Hasil Sekunder
Survei mengenai komplikasi terkait pengobatan Tidak menunjukkan
perbedaan yang signifikan antara Dua kelompok perlakuan selama satu periode
Dari 3 tahun (P = 0,73). Survei mengenai pengobatan- Gejala yang terkait disukai
pada thymectomy Kelompok di atas kelompok prednisone-sendirian di Jumlah
peserta dengan gejala (P <0,001), dalam jumlah total gejala (P <0,001), dan pada
tingkat kesulitan yang terkait dengan Gejala (P = 0,003) selama periode 3 tahun.
Tidak Perbedaan antar kelompok yang signifikan terlihat Baik komponen fisik
maupun mental Dari SF-36. Rincian tentang hasil ini Disediakan dalam Tabel S5,
S6, dan S7 di Lampiran Tambahan
Tabel 3 mencantumkan data mengenai kejadian buruk. Lebih sedikit
pasien dirawat di rumah sakit karena eksaserbasi Myasthenia gravis dalam
thymectomy kelompok daripada kelompok prednison saja (9% vs. 37%, P
<0,001). Rata-rata ( SD) kumulatif jumlah hari sakit adalah 8,4 8,6 di
kelompok thymectomy, dibandingkan dengan 19,2 24,5 pada kelompok
prednison saja (P = 0,09).
Bila kita membandingkan persyaratan prednisone berdasarkan dosis
yang ditentukan bukan pil menghitung, pola yang mendukung thymectomy
berakhir prednison sendiri bertahan (34 mg vs 56 mg, P <0,001) (lihat Lampiran
Tambahan). demikian pula, temuan lain disukai thymectomy lebih dari prednisone
saja, termasuk timeweighted skor rata-rata di Myasthenia gravis Kegiatan Skala
Kehidupan Sehari-hari (2,24 vs 3,41, P = 0,008), penggunaan azatioprin (17% vs
48% partisipan, P <0,001), dan persentase pasien yang memiliki status manifestasi
minimal pada bulan ke 36 (67% vs 47%, P = 0,03) (Tabel S4 di Lampiran
Tambahan). Dalam sebuah analisis yang mempertahankan dosis prednison pada
saat itu azathioprin ditambahkan sampai bulan ke 36, kami menemukan bahwa
eksposur prednison adalah 42% lebih rendah pada kelompok thymectomy
daripada di kelompok prednison saja (rata-rata kebutuhan hari alternatif,
33 mg vs 58 mg; Beda, 25 mg; 95% CI, 13 sampai 37; P <0,001). Sekunder
lainnya hasil (penggunaan pertukaran plasma, penggunaan intravena Immune
globulin, Myasthenia Gravis Aktivitas nilai Living Daily, minimal-manifestasi

13
status, dan rawat inap pada waktunya Poin sebelum 3 tahun) dirangkum dalam
Lampiran Tambahan.

3.5. Data Samar

Selama periode percobaan selama 9 tahun, enam episode pembubaran diri
yang dilaporkan tidak dilaporkan terjadi. Seorang peserta hamil, dan petugas
persidangan diberitahu tentang kelompok perlakuan tugas untuk alasan keamanan.
Dalam kasus lain, dua episode unblinding terjadi saat pasien menyeberang ke
kelompok thymectomy dan tiga saat personel yang tidak diobati dilakukan
penilaian karena evaluator yang buta itu tidak tersedia

3.6. Pembahasan
Persidangan ini memberikan bukti pendukung penggunaannya Dari
thymectomy untuk memperbaiki hasil klinis Dan mengurangi kebutuhan akan
imunosupresif Terapi pada penderita miastenia gravis. Lebih Jangka waktu 3
tahun, thymectomy dikaitkan Dengan hasil yang lebih baik dari pada prednisone
Sendiri, dengan perbedaan kuantitatif Skor Myasthenia Gravis yang berkorelasi
dengan Perbaikan klinis yang signifikan. Dalam hal ini Percobaan, thymectomy
dikaitkan dengan skor Itu 2,85 poin lebih rendah dari itu dengan medis Terapi saja
Minimal secara klinis penting Perbedaan untuk skala ini belum ditentukan,
Namun dalam sebuah penelitian yang menilai validitasnya Skala ini, skor 2,3 poin
lebih rendah pada pasien Yang dinilai oleh ahli saraf sebagai memiliki Mengalami
perbaikan klinis dari waktu ke waktu. Rata-rata tertimbang waktu yang
dibutuhkan alternatif hari Dosis prednisone secara signifikan lebih rendah pada
Kelompok thymectomy dibandingkan dengan prednison saja kelompok
Temuan yang prednisone dosis di bulan 36 lebih tinggi pada masing-
masing kelompok daripada yang seharusnya Diprediksi (menurut praktek rutin)
bisa Terkait dengan persyaratan protokol untuk dipelihara Manifestasi minimal
penyakit dan lebih rendah Penggunaan agen hemat glukokortikoid. Pasien di
Kelompok prednison saja lebih mungkin daripada Mereka yang berada dalam
kelompok thymectomy harus diobati Dengan azatioprin Kami bahkan tidak

14
percaya Penggunaan imunosupresif glukokortikoid yang lebih banyak Obat-
obatan dalam kelompok prednison saja Akan meniadakan hasil klinis yang lebih
baik Yang berhubungan dengan thymectomy. Percobaan acak mycophenolate
mofetil melakukannya Tidak menunjukkan hasil klinis yang membaik saat Obat
ditambahkan pada prednison pada pasien dengan Myasthenia gravis.
Ketidakmampuan percobaan ini menunjukkan perbedaan antar kelompok yang
signifikan Di antara pria atau di subkelompok pasien yang Belum pernah
prednisone sebelumnya dengan hormat Ke Kuantitatif Myasthenia Gravis Skor
mungkin berhubungan dengan jumlah kecil pasien Tapi perlu eksplorasi lebih
lanjut.
Thymectomy untuk pengobatan myasthenia Gravis didasarkan pada
beberapa baris bukti itu Mendukung peran sentral timus di Patogenesis penyakit
ini. Thymoma adalah Hadir pada 10% pasien miastenia gravis, Dan thymectomy
dianggap wajib Untuk mencegah penyebaran lebih lanjut. Sampai 70% dari
Sisanya pasien dengan miastenia gravis Memiliki perubahan timbal balik
hiperplastik yang tidak Terlihat pada orang sehat. Namun, keberhasilannya
Imunoterapi telah menimbulkan pertanyaan tentang Apakah operasi semacam itu
diperlukan.2 Database A.S. menunjukkan bahwa penerimaan di rumah sakit
Untuk thymectomy pada pasien dengan miastenia gravis turun drastis setelah
tahun 2000. direncanakan Analisis data percobaan untuk menilai korelasi Antara
temuan histologis dan respon terhadap Thymectomy belum dilakukan.
Perlu dilakukan latihan thestektomi transsternal Sternotomi median dan
berhubungan dengan reseksi Dari 85 sampai 95% jaringan timus MGTX tidak
menguji pendekatan thymectomy yang kurang invasif Yang memiliki keefektifan
dan Waktu pemulihan pasca operasi lebih pendek dan lebih baik Cosmesis.25-29
Salah satu kekhawatirannya adalah ahli bedah yang Gunakan teknik minimal
invasif Dibelakang jaringan thymus ektopik pada persidangan dan Bidang
perikardium.24 Dalam beberapa penelitian, timus ektopik Telah memiliki efek
negatif pada hasil pada tindak lanjut lebih dari 7 tahun.30 Selanjutnya, Banyak
laporan menggambarkan pasien dengan myasthenia Gravis tidak mengalami

15
perbaikan klinis Setelah reseksi timus tidak lengkap. Acak Uji coba untuk
membandingkan teknik reseksi dibutuhkan
Potensi keterbatasan percobaan kami meliputi sifat tunggal dan metode
penghitungan pil. Saya dianggap tidak etis terhadap pasien kontrol subjek
thymectomy palsu transsternal. Sebuah klinis Ukuran saja tidak bisa dijadikan
titik akhir utama karena tidak memperhitungkan Penggunaan prednison yang
harus dicapai Minimal-manifestasi status, yang bisa terjadi Dengan
glukokortikoid saja.9 Kami menggunakan jumlah pil Untuk mengukur asupan
prednisone, tapi jumlah pilnya adalah Bukan ukuran asupan aktual yang
sebenarnya (untuk perbandingan Dengan metode lain, lihat Supplementary
Lampiran).
Sebagai kesimpulan, secara acak, pengobatan ini terkontrol, uji coba
rater-blinded menunjukkan manfaatnya thymectomy pada pasien dengan
myasthenia gravis Selama 3 tahun berkenaan dengan klinis Hasil, persyaratan
prednison dan terapi azatioprin, jumlah gejala dan tingkat kesulitan berhubungan
dengan imunosupresif, dan kebutuhan untuk dirawat di rumah sakit mengelola
eksaserbasi penyakit.

16
 BAB IV
PENUTUP

4.1. Kesimpulan
Thymectomy untuk memperbaiki hasil klinis Dan mengurangi kebutuhan
akan imunosupresif Terapi pada penderita miastenia gravis. Lebih Jangka waktu 3
tahun, thymectomy dikaitkan Dengan hasil yang lebih baik dari pada prednisone
Sendiri, dengan perbedaan kuantitatif Skor Myasthenia Gravis yang berkorelasi
dengan Perbaikan klinis yang signifikan.
Temuan yang prednisone dosis di bulan 36 lebih tinggi pada masing-
masing kelompok daripada yang seharusnya Diprediksi (menurut praktek rutin)
bisa Terkait dengan persyaratan protokol untuk dipelihara Manifestasi minimal
penyakit dan lebih rendah Penggunaan agen hemat glukokortikoid. Pasien di
Kelompok prednison saja lebih mungkin daripada Mereka yang berada dalam
kelompok thymectomy harus diobati Dengan azatioprin Kami bahkan tidak
percaya Penggunaan imunosupresif glukokortikoid yang lebih banyak Obat-
obatan dalam kelompok prednison saja Akan meniadakan hasil klinis yang lebih
baik Yang berhubungan dengan thymectomy.

17
 BAB V

CRITICAL APPRAISAL

Critical Appraisal Worksheet: Therapy Study (Randomized Controlled

Trial)

PICO

P (Patient) : Pasien berusia 18 sampai 65 tahun dengan Myasthenia

gravis dengan durasi penyakit kurang dari 5 tahun

I (Intervention) : Thymectomy ditambah prednisolone

C (Comparison) : Membandingkan efektivitas thymectomy

transsternal yang diperpanjang ditambah prednison alternatif dengan

prednison saja

O (Outcome) : Memperbaiki hasil klinis dan mengurangi kebutuhan

akan imunosupresif pada penderita miastenia gravis dengan hasil

yang lebih baik dari pada prednisone sendiri

SCREENING
Does the study question match Ya, Studi ini sesuai dengan
your question? pertanyaan-pertanyaan saya selama ini
Was the study design appropriate? tentang bagaimana efektivitas dari
thymectomy

VALIDITY

18
 F: Patient Follow-Up
Were all patients who entered the Ya, Sebanyak 67 center di 18
trial properly accounted for at its negara di enam benua (Amerika
conclusion? Losses to follow-up Utara, Amerika Selatan, Eropa,
should be less than 20% and Afrika, Asia, dan Australia)
reasons for drop-out given. berpartisipasi. Sebanyak 6958
(apakah semua pasien masuk orang menjalani skrining, 3003 di
dalam kategori dalam kesimpulan ? antaranya berada di Amerika
apakah lose to follow up kurang Serikat. Dari 231 Pasien yang
dari 20% dan alasannya memenuhi syarat, 105 menolak
diberitahukan? untuk berpartisipasi, dan 126
menjalani pengacakan antara bulan
September 2006 dan November
2012.

Was follow-up long enough? Ya, waktu yang diperlukan cukup

(apakah cukup waktu yang
diperlukan?)

R: Randomization
Were the recruited patients Tidak, Jumlah Dari 6727 pasien
representative of the target tidak memenuhi inklusi kriteria.
population? Alasan utama untuk pengecualian
(apakah pasien ini representativ: adalah Durasi penyakit 5 tahun atau
mewakili populasi) lebih (3129 Peserta [47%]), usia
yang tidak memenuhi spesifikasi
(2842 [42%]), penggunaan
nonglucocorticoid Obat
imunosupresif (1977 [29%]), Dan
thymectomy sebelumnya atau

19
 operasi dada (1901 [28%]);.
Was the allocation (assignment) of
Ya, Untuk menjaga rate blind,
patients to treatment randomized
peserta terlihat secara eksklusif
and concealed?
sampai bulan 4, karena mereka
(apakah alokasi secara random atau
sembuh dari operasi, oleh seorang
tidak)
ahli saraf yang menyadari tugas
kelompok percobaan. Peserta
memakai warna hitam, berkerah
tinggi, Menutupi kemeja pullover
untuk menyembunyikan
transsternal Irisan; Peserta berada
di bawah instruksi ketat bukan
untuk mengungkapkan kelompok
percobaan yang ditugaskan mereka
ke Evaluator

20
I: Intention to Treat Analysis
Were patients analyzed in the groups Ya, pada jurnal ini tidak
to which they were randomized? menggunakan subjek yang random.
(apakah subjek yang digunakan Subyek yang diteliti memiliki
random ?) kriteria Myasthenia gravis dengan
durasi penyakit kurang dari 5 tahun
dimasukkan jika mereka menderita
penyakit Myasthenia Gravis
Foundation of America kelas II
sampai IV (pada a Skala dari I ke
V, dengan kelas yang lebih tinggi
menunjukkan penyakit yang lebih
parah) dan peningkatan sirkulasi
konsentrasi antibodi reseptor
asetilkolin
Were all randomized patient data Ya, Tingkat, dengan asumsi mean-
analyzed? If not, was a sensitivity or to-standarddeviation Rasio 2,0.
worst case scenario analysis done? Penyebutnya itu Digunakan untuk
(apakah semua data pasien dianalisis menghitung rata-rata tertimbang
secara acak?) waktu untuk Skor Myasthenia
Gravis Kuantitatif dan Dosis
prednison adalah jumlah hari sejak
pengacakan sampai kunjungan
terakhir. Komputasi Menggunakan
metode trapesium. Tujuan- To-treat
method digunakan untuk semua
hasil Analisis.
S: Similar Baseline Characteristics of
Patients Dari 231 Pasien yang memenuhi
Were groups similar at the start of the syarat, 105 menolak untuk
trial? (apakah sama kelompok yang berpartisipasi, dan 126 menjalani
digunakan dari awal sampe akhir?) pengacakan antara bulan September
2006 dan November 2012. Delapan
pasien yang ditugaskan secara acak
Ke kelompok thymectomy menolak
operasi. Delapan pasien yang
ditugaskan secara acak ke kelompok
prednison hanya menjalani
thymectomy di luar protokol

21
B: Blinding
Were patients, health workers, and
study personnel blind to treatment?
( Apakah pasien, pekerja, dan peneliti
melakukan tretmen penyamaran?)
Mungkin, karena tidak ada bukti
yang menunjukkan bahwa pasien
dan peneliti tidak melakukan
tretmen penyamaran.

If blinding was impossible, were

blinded raters and/or objective
outcome measures used?
(Jika penyamaran tidak mungkin,
apakah ada penelitian dengan metode
lain yang bisa digunakan?)
E: Equal Treatment
Aside from the experimental Tidak sama, satu kelompok
intervention, were the groups treated mendapat tindakan thymectomy
equally? transsternal yang diperpanjang
(Apakah perlakuan pada kelompok ditambah prednison alternatif dan
sama?) kelompok lain hanya diberikan
prednison saja

22