Recomendaciones del VI Consenso Clnico de

SIBEN para la Hipertensin Pulmonar Persistente

del Recin Nacido
Sergio Golombek, MD,1,2, Augusto Sola, MD,2; Lourdes Lemus, MD,2,3 y Miembros del Consenso de SIBEN.
1
Regional Neonatal Center, Mara Fareri Childrens Hospital. New York Medical College, Valhalla, New York, USA.
2
Sociedad Iberoamericana de Neonatologa (SIwBEN), Miami, Florida, USA.
3
Departamento de Neonatologa, Hospital de Pediatra UMAE, Instituto Mexicano del Seguro Social,
Guadalajara Jalisco, Mxico.

EDITORS NOTE:
In 2003, a group of physicians in Latin America noted the painful and regrettable
Autor de correspondencia: Sergio G.
discrepancy between neonatal delivery of care and outcomes in the Latin American region.
Golombek, MD, MPH, FAAP Profesor de
They formed SIBEN, the Ibero-American Society of Neonatology, a not-for-prot public
Pediatra y Salud Pblica - New York Medical
charitable organization (501[c][3]) committed to advancing positive change for improving
College Mdico neonatlogo Hospital de
the delivery of neonatal care and neonatal health in Latin America. The NeoReviews Editorial
Nios Maria Fareri Westchester Medical
Board has partnered with SIBEN to publish a few of its clinical consensus statements in
Center/NYMC 100 Woods Road Valhalla,
Spanish each year, and to provide free open access to the statements. Introductory material
New York 10595 USA Phone: (914) 493-8488
appears in both English and Spanish.
Fax: (914) 493-1488 sergio.golombek@siben.
Please note that the views expressed in this SIBEN statement do not necessarily reect the
net sergio_golombek@nymc.edu
views of the American Academy of Pediatrics.

Declaracin
Los autores del presente manuscrito
declaran ausencia de conicto de inters.
En este Consenso participaron 35
profesionales de 14 pases de
Latinoamrica. La coordinacin y revisin
estuvo a cargo de los investigadores
principales quienes han condensado todo
el material trabajado. El experto de opinin
fue el Dr. Rubn lvaro. Los participantes
del Consenso por orden alfabtico fueron:
Hernando Baquero*, Rubn Bromiker,
Elizabeth Cespedes, Judith Dachesky,
Carmen Dvila, Teresa Del Moral, Ylia
Espinoza, Diana Faria, Ins Garca,
Sebastin Garca, Daniel Garrido, lvaro
Gonzlez, Javier Kattan*, Gabriel Lara,
Victoria Lima*, Elina Mendoza, Ramn Mir,
Marcela Montao, Mnica Morgues, Diego
Natta*, Francisco Navarro, Freddy Neira,
Ada Oviedo*, Jos Mara Prez, Jorge
Pleitez*, Ingrid Rangel, Alicia Rodrguez,
Heileen Snchez, Javier Torres, Lorena
Velandia*, Mara Elena Venegas,
*Coordinadores de grupo.
Palabras clave
Hipertensin pulmonar persistente, recin
nacido, xido ntrico, sildenalo
Summary
Persistent pulmonary hypertension of the newborn occurs when
the pulmonary vascular resistance remains abnormally high, and
results in low pulmonary ow with or without right-to-left shunt
through the ductus arteriosus or the foramen ovale. It is characterized
by refractory hypoxemia, and is frequently associated with decreased
systemic vascular resistance and low cardiac output because of increased
afterload of the right ventricle, decreased pulmonary blood ow,
decreased venous return to the left atrium, and severe myocardiac
dysfunction that compromises tissue oxygenation and threatens the life of
the newborn. It can affect up to 10% of all newborns admitted to the NICU,
and it is estimated that 7% to 20% of newborns who survive persistent
pulmonary hypertension of the newborn develop short- or long-term
problems. The literature reports an overall mortality rate between
10% and 20%, and between 10% and 50% in developing countries.
This article summarizes the recommendations of the 6th Clinical Consensus
on Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn of the Ibero-
American Society of Neonatology (SIBEN). It describes the etiology,
pathophysiology, and treatment (including maintaining the optimal
oxygenation, alveolar ventilation, optimal perfusion, and use of pulmonary
vasodilators, such as inhaled nitric oxide and sildenal, as well as emerging
therapies). It ends with a summary of the SIBEN consensus clinical

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 recommendations, as a practical way to keep improving the care of our
newborns.

Resumen
La hipertensin pulmonar persistente del recin nacido (HPPRN). se presenta
cuando la resistencia vascular pulmonar (RVP) se mantiene anormalmente
elevada y resulta en hipoujo pulmonar con o sin shunt (cortocircuito) de
derecha a izquierda a travs del conducto arterioso o del foramen oval. La
HPPRN se caracteriza por hipoxemia refractaria, y frecuentemente se asocia
con disminucin de la resistencia vascular sistmica (RVS) y bajo gasto
cardaco debido al aumento de la post carga del ventrculo derecho,
disminucin del ujo sanguneo pulmonar, disminucin del retorno venoso
pulmonar a la aurcula izquierda y disfuncin miocrdica grave que
compromete la oxigenacin de los tejidos y atenta contra la vida del recin
nacido. Puede complicar el curso del 10% de todos los recin nacidos que
ingresan a la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales (UCIN), y se estima
que 7-20% de los neonatos que sobreviven a la HPPRN desarrollan
alteraciones a mediano o largo plazo. La mortalidad informada en la literatura
vara entre un 10 a 20% y entre 10 y 50%, especialmente en pases en vas de
desarrollo. Este artculo resume las recomendaciones del VI Consenso Clnico
de la Sociedad Iberoamericana de Neonatologa (SIBEN) para la Hipertensin
Pulmonar Persistente del Recin Nacido. Resume la etiologa, siopatogenia,
diagnstico, y tratamiento (incluyendo mantener la oxigenacin adecuada,
ventilacin alveolar ptima, perfusin ptima, uso de vasodilatadores
pulmonares, como el xido ntrico inhalado y el sildenalo, as tambin como
terapias emergentes). Finaliza con un resumen de las recomendaciones
clnicas del Consenso de SIBEN, para que de una manera prctica se contine
mejorando el cuidado de nuestros recin nacidos.

HIPERTENSIN PULMONAR PERSISTENTE DEL
RECIN NACIDO
Introduccin
La hipertensin pulmonar es una afeccin de severidad
variable que clsicamente se presenta cuando la resistencia
vascular pulmonar (RVP) se mantiene anormalmente ele-
vada y resulta en hipoujo pulmonar con o sin shunt
(cortocircuito) de derecha a izquierda a travs del conducto
arterioso o del foramen oval. (1) Este consenso se enfoca
fundamentalmente en la denominada Hipertensin Pulmo-
nar Persistente del Recin Nacido (HPPRN), pero la hiper-
tensin pulmonar puede ocurrir ms tardamente, como
por ejemplo en nios que nacieron pretrmino y desarrollan
luego displasia broncopulmonar (DBP).
La HPPRN se caracteriza por hipoxemia refractaria. Fre-
cuentemente se asocia con disminucin de la resistencia
vascular sistmica (RVS) y bajo gasto cardaco debido al
aumento de la post carga del ventrculo derecho, disminucin
del ujo sanguneo pulmonar, disminucin del retorno ve-
noso pulmonar a la aurcula izquierda y disfuncin miocrd-
ica grave que compromete la oxigenacin de los tejidos y
atenta contra la vida del recin nacido. (2, 3) El manejo de esta
afeccin requiere de mltiples consideraciones que incluyen
identicacin del diagnstico etiolgico y evaluacin de la
severidad. Basado en esto, se adoptarn diversas medidas,
destinadas a mejorar la hipoxemia, el ujo pulmonar y el
gasto cardaco y, por lo tanto, la entrega de oxgeno a los
tejidos. Siempre se requiere el manejo adecuado de lquidos,
electrolitos y administracin de oxgeno, monitorizacin de

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SpO2, y estimulacin mnima. Con mayor severidad se
requiere tambin reclutamiento y ventilacin alveolar pul-
monar precoz y adecuados, adecuacin de perfusin sist-
mica con inicio temprano de inotrpicos y sustancias
vasoactivas. Adems, pueden requerirse vasodilatadores
pulmonares como xido ntrico inhalado (iNO) o sildenal.
Este manejo integral ha mejorado los resultados y el pronstico
y ha reducido la utilizacin de oxigenacin por membrana
extracorprea (ECMO, por sus siglas en ingls). (4)
Al nacimiento se producen importantes ajustes circula-
torios. (5) El proceso de una transicin normal depende de
varios factores cuando la RVP cae inmediatamente y el ujo
pulmonar aumenta dramticamente de 8 a 10 veces. El
drenaje y absorcin del lquido pulmonar fetal, la distensin
rtmica de los pulmones, el aumento de la presin arterial de
oxgeno (PaO2) y la expresin endgena de factores vaso-
activos, como el xido ntrico, contribuyen a la vasodilata-
cin pulmonar postnatal. (6) La HPPRN ocurre en 2 a 6 de
cada 1000 recin nacidos vivos y complica el curso del 10%
de todos los recin nacidos que ingresan a la Unidad de
Cuidados Intensivos Neonatales (UCIN). (7) Se estima que
del 7 al 20% de los neonatos que sobreviven a la HPPRN
desarrollan alteraciones a mediano o largo plazo tales como
dcit auditivo, enfermedad pulmonar crnica, hemorragia
intracraneal y secuelas neurolgicas (varan de 7% hasta
18%), (8,9) con mayor riesgo en los sobrevivientes de HPPRN,
que fueron sometidos a ECMO. (1018) La mortalidad
informada en la literatura vara entre un 10 a 20% y entre
10 y 50%, especialmente en pases en vas de desarrollo.
(8,19) La tasa de mortalidad ha disminuido mucho en la
ltima dcada, pero an queda mucho por hacer para
mejorar el cuidado neonatal de esta afeccin en muchas
reas de pases en la regin latinoamericana.
Etiologa
La HPPRN se caracteriza por el incremento en la relacin de
RVP/RVS, que resulta de vasoconstriccin, remodelacin
estructural vascular pulmonar u obstruccin intravascular
por hiperviscosidad u otros motivos. La tabla 1 resume los
factores de riesgo. Algunos estudios han encontrado as-
ociacin con el tabaquismo materno y el consumo de anti-
inamatorios no esteroideos durante el embarazo, (22) otros
estudios no han encontrado tal relacin. (23) El consumo
de inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina
(SSRI, por sus siglas en ingls) como la uoxcetina (24,25)
se han reportado como causantes de remodelacin vascu-
lar pulmonar y mala oxigenacin pulmonar y desarrollo
de HPPRN. El uso despus de 20 semanas de gestacin
se asoci con un mayor riesgo de hipertensin pulmonar
persistente. (2427)
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TABLA 1. Factores de riesgo de HPPRN(20,21)
FACTORES DE RIESGO FACTORES DE RIESGO
ANTENATALES POSTNATALES
bajo nivel socioeconmico nacimiento por cesrea
etnicidad afroamericana o asitica pretrmino tardo
mayor ndice de masa corporal postrmino
materno que previo al embarazo
diabetes materna
asma en la madre
preeclampsia
La predisposicin gentica puede inuir en la disponibi-
lidad de precursores para la sntesis del xido ntrico e
impactar la adaptacin cardiopulmonar al nacer. Se ha in-
formado que pacientes con HPPRN tenan menores concen-
traciones plasmticas de arginina (precursor del xido ntrico
e intermediario en el ciclo de la urea). As mismo, polimor-
smos del gen que codica la sintetasa de carbamoil-fosfato,
que controla el paso limitante de la velocidad en el ciclo de la
urea fueron descriptos con ms frecuencia en todos los recin
nacidos con dicultad respiratoria, con o sin HPPRN doc-
umentada, que en la poblacin general. (28)
El lecho vascular pulmonar aumenta durante la gesta-
cin, pero la RVP tambin aumenta, debido a mltiples
factores, como baja tensin de O2; incremento de endote-
lina-1 y Rho-quinasa y baja produccin de vasodilatadores
como el xido ntrico endgeno, prostaciclinas y el factor de
crecimiento vascular endotelial. (2932)
La HPPRN puede ocurrir sin enfermedad asociada del
parnquima pulmonar (20%). Sin embargo, se presenta
ms comnmente en asociacin con patologas pulmonares
como SAM (50%), neumona/sepsis (20%), sndrome de
dicultad respiratoria (5%), y otras causas como asxia
perinatal y policitemia/hiperviscosidad (5%). (4,20,33)
Como muestra la tabla 2, la etiologa de la HPPRN puede
ser clasicada en tres principales categoras:
Hay RN que presentan hipoujo pulmonar y no se
encuadran claramente en ninguna de las categoras ante-
riores, como por ejemplo en casos de hipoglucemia, poli-
citemia, hijo de madre diabtica y otras.
Fisiopatogenia
La HPPRN es una patologa de todo el sistema circulatorio
pulmonar, por tanto, la patognesis es compleja y multi-
factorial y es producto de la interaccin del medio ambiente,
la susceptibilidad gentica y factores adquiridos que inclu-
yen el estrs hemodinmico y oxidativo, la inamacin, la
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TABLA 2. Etiologa de la HPPRN
(1,20,31,3335,49,51,52,6064)
a. Vasculatura pulmonar Sndrome de aspiracin de
con constriccin meconio (SAM)
anormal con o sin Sndrome de dicultad respiratoria
enfermedad del Neumona/Sepsis
parnquima pulmonar Hipercarbia, acidemia, hipoxemia,
hipotermia, asxia aguda y otras.
b. Vasculatura pulmonar Hernia diafragmtica congnita
hipoplsica (HDC)
Hipoplasia pulmonar
Masas intra-torcicas
Oligohidramnios crnico
c. Remodelacin vascular Hipertensin pulmonar persistente
del recin nacido idioptica
HDC
Cierre de conducto arterioso prenatal
Hipoxia intrauterina crnica
Encefalopata hipxico- isqumica
hipoxia, y la alteracin en la produccin de factores de
crecimiento, entre otros. En los neonatos la HPPRN est
intrnsecamente vinculada al desarrollo pulmonar, inclu-
yendo la inuencia prenatal y posnatal temprana.
El tono vascular pulmonar est regulado por la produccin
endgena de vasodilatadores como el xido ntrico (NO) y la
prostaciclina (PgI2) (ver Figuras 1 y 2) y de vasoconstrictores
como la Endotelina I (ET-1), los tromboxanos, productos de la
va citocromo P450 y la serotonina. (36,37) El desequilibrio en
estos produce vasoconstriccin y reeja disfuncin endotelial.
(3841)
Estudios experimentales han informado acerca de la
presencia de clulas endoteliales circulantes o clulas pro-
genitoras endoteliales, en etapas tempranas del desarrollo
pulmonar. Estas clulas podran ser marcadores potenciales
de la enfermedad vascular pulmonar en neonatos con HDC
o marcadores de riesgo o de severidad de la HPPRN. Las
clulas endoteliales circulantes migran desde la mdula
sea a la circulacin perifrica y al pulmn, donde contrib-
uyen a la reparacin del endotelio lesionado y ayudan a
restaurar la integridad de pulmn. (4247)
La remodelacin vascular es responsable del componente
no vasoactivo de la HPPRN originado por la hipoxia intra-
uterina. (48) Para contrarrestar el aumento de RVP pro-
ducido por la hipoxia, el pulmn induce angiognesis de
su lecho capilar para reducir las resistencias vasculares y
mejorar la perfusin vascular. La sobre-expresin del VEGF
representa un mecanismo de defensa para disminuir los
efectos de la hipoxia de la HPPRN. (49,50)
Un tercio de los prematuros con displasia broncopulmo-
nar (DBP) tienen HAP asociada a la dependencia de ox-
geno, inestabilidad cardiovascular y disfuncin del ventrculo
e330 NeoReviews
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derecho. Esta situacin es diferente a la HPPRN clsica y se
describe en detalle en el VIII Consenso Clnico de SIBEN
sobre DBP (prximamente disponible en NeoReviews). La
asociacin de DBP y HAP aumenta cuatro veces el riesgo de
muerte. La HAP puede presentarse tan tarda como a los 3-4
meses de edad postnatal y se asocia con reduccin del rea de
perfusin y de la densidad arterial, adems de alteracin en el
desarrollo de la capa muscular de las arterias pulmonares
perifricas. Estudios experimentales demuestran que la cir-
culacin pulmonar juega un rol crtico en el desarrollo de la
va area distal y en la conservacin de la estructura pulmonar,
del metabolismo y del intercambio gaseoso entre otros. La
disrupcin en el crecimiento vascular pulmonar altera es-
tructuralmente el rbol bronquial y contribuye a la biopato-
loga de las enfermedades pulmonares del desarrollo como
la DBP en el neonato prematuro. (40,5177).
DIAGNSTICO
Diagnstico Clnico
Los signos de dicultad respiratoria poco despus del naci-
miento pueden atribuirse a diferentes patologas pulmonares
o simplemente a transicin alterada a la vida extrauterina (81);
sin embargo, cuando un recin nacido tiene dicultad
respiratoria acompaada de oxigenacin lbil e hipoxemia
desproporcionadas al grado de patologa pulmonar, debe
sospecharse HPPRN. (7981) El examen fsico del neonato
con HPPRN frecuentemente muestra un cuadro de dicultad
respiratoria mnimo en contraste con la situacin de grave
hipoxemia. Como caracterstica principal presentan labilidad
en la oximetra de pulso frente a estmulos como el llanto,
cambios de posicin, colocacin de accesos venosos, sondas
orogstricas, cambio de paal y otros. (7882) A la auscultacin
puede encontrarse ruidos cardacos anmalos, con la presencia
de soplo sistlico de regurgitacin tricuspdea y reforzamiento
del segundo ruido a nivel para esternal derecho. La tensin
arterial sistmica puede estar disminuida. Sin embargo, estos
signos no son patognomnicos de HPPRN. (83)
Gradiente pre post ductal
Esta prueba se realiza con el objeto de establecer un diag-
nstico presuntivo de HPPRN. El grado de oxigenacin pre y
post ductal, medido en forma simultnea por determinacin
de la PaO2 O SpO2 es til para conrmar la presencia de
shunt o corto circuito de derecha a izquierda a nivel ductal que
existe en el 50 a 60% de los RN con HPPRN. (80,84) En estos
casos los valores son ms elevados en el territorio preductal
(arteria temporal o radial derecha y en 85% de los humanos la
arteria radial izquierda) que en el territorio postductal (ar-
terias umbilicales o de extremidades inferiores). (85)
Figura 1. Mediadores derivados del endotelio: la vasodilatadores prostaciclina (PGI2) y el xido ntrico (NO) [vasodilatadores] y la
endotelina (ET-1) [vasoconstrictora]. La ciclooxigenasa (COX) y la prostaciclina sintasa (IGP) estn involucrados en la produccin de prostaciclina. La
prostaciclina acta sobre su receptor (IP) en la clula del msculo liso y estimula la adenilato ciclasa (AC) para producir monofosfato cclico de adenosina
(cAMP). cAMP se descompone por la fosfodiesterasa 3A (PDE3A). La milrinona inhibe PDE3A y aumenta los niveles de cAMP en las clulas del msculo
liso arterial y cardiomiocitos. Acta sobre los receptores de endotelina ET-A que causan la vasoconstriccin. Un segundo receptor de endotelina (ET-B)
estimula la liberacin de NO y la vasodilatacin en la clula endotelial. Elxido ntrico sintasa endotelial (eNOS) produce NO, lo cual estimula la guanilato
ciclasa soluble enzima (SGC) a producir monofosfato de guanosina cclico (GMPc). GMPc es degradado por la enzima PDE5. El sildenalo inhibe la PDE5
y aumenta los niveles de cGMP en las clulas del msculo liso arterial pulmonar. AMPc y GMPc reducen las concentraciones de calcio citoslicas inico
e inducen clulas de msculo liso la relajacin y vasodilatacin pulmonar. El NO es un radical libre y se puede combinar con avidez con aniones
superxido para formar el peroxinitrito vasoconstrictor txico. Los medicamentos utilizados en la hipertensin pulmonar persistente se muestran en
cajas negras. [adaptado, con permiso, de Lakshminrusimha S, Keszler, M: Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn . NeoReviews 2015 Dec; 16
(12): e680](40)

Con PaO2bajas (30-55 mmHg) una diferencia pre post
ductal de 10 mmHg es muy signicativa. Con PaO2 altas
(80-150 mmHg) la diferencia tiene que ser mayor (15-20
mmHg o ms) para asumir que hay un shunt importante de
derecha a izquierda. Para la SpO2 la interpretacin es
similar, con una diferencia 3%. Debemos recordar que
una prueba negativa no excluye el diagnstico, pues cuando
hay un cortocircuito signicativo de derecha a izquierda a
nivel de foramen oval o cuando hay hipoujo pulmonar sin
shunt, no se produce esta diferencia pre post ductal.
(90,91)
ndice de oxigenacin
El ndice de oxigenacin (IO) se propuso en la dcada de los
ochenta. Pese a existir otros ndices que evalan el intercambio
gaseoso pulmonar, la particularidad de este ndice es que
evala la oxigenacin relacionndola con el grado de soporte
ventilatorio medido por la presin media de la va area (MAP).
Representa la relacin entre la cantidad de oxgeno entregado
al pulmn y la cantidad de oxgeno que se difunde a la sangre.
Es como un marcador de la funcin pulmonar y de la cap-
acidad de respuesta del sistema cardiorrespiratorio. (87,88)
La frmula es:
MAP
Fio2

100
PaO2
Aunque para HPPRN no es lo ms adecuado, la medida
PaO2 habitualmente es la postductal, extrada del catter de
la arteria umbilical. Cuanto mayor es el valor del IO, mayor
es la gravedad de la insuciencia respiratoria. El IO con-
stituye un ndice fcil de calcular comparado con otros
ndices. Su mayor debilidad es que el valor de la MAP no
slo depende de la gravedad de la patologa pulmonar sino
tambin de la habilidad del neonatlogo tratante paraventi-
lar recin nacidos. (89)
Ecocardiograma
La organizacin mundial de la salud ha denido HPPRN
como una presin sistlica de la arteria pulmonar >30
mmHg, correspondiente a una velocidad de regurgitacin
tricuspdea de 3 m/s medidos por ecocardiografa (ECO).
Este mtodo de diagnstico se ha considerado el estndar
de oro, ya que determina la afectacin cardaca, descarta
alteraciones estructurales (transposicin de grandes vasos,

Vol. 18 No. 5 MAY 2017 e331

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 pulmonar (PAP). Esto se basa en la ecuacin de Bernoulli (el
gradiente de presin entre 2 cmaras a travs de un oricio
estrecho es igual a 4 veces la velocidad al cuadrado). (93)
Adems, la ECO permite valorar en forma simple diversos
parmetros que son tiles para la evaluacin de funcin
miocrdica (fraccin de acortamiento, fraccin de eyeccin y
otras). La Tabla 3 resume los indicadores en ECO de PAP
elevada.

Figura 2. Vas de sealizacin del xido ntrico (NO) y la
prostaciclina (PG) en la regulacin del tono vascular. El NO es
sintetizado por el xido ntrico sintasa (NOS) del grupo de nitrgeno
terminal de L-arginina. El NO estimula la guanilato ciclasa soluble (GCs)
para aumentar el GMPc intracelular. PGH2 es un metabolito del
cido araquidnico (AA) formado por la ciclooxigenasa (COX-1) y la
prostaciclina sintasa (IGP) en el endotelio vascular. PGH2 estimula la
adenilato ciclasa en las clulas del msculo liso vascular, lo que aumenta
el AMPc intracelular. Tanto cGMP y cAMP disminuyen indirectamente el
calcio libre citoslico, lo que resulta en la relajacin del msculo liso, lo
que conduce a la dilatacin vascular. Fosfodiesterasas especcas
hidrolizan cGMP y cAMP, regulando as la intensidad y la duracin de sus
efectos vasculares. La inhibicin de estas fosfodiesterasas es un atractivo
blanco teraputico. (adaptado, con permiso, de: Steinhorn RH, Farrow
KN: Pulmonary Hypertension in the Neonate - Neoreviews 2007;8: e14-
e21)(36)
retorno venoso anmalo o atresia pulmonar u otras) y evala
la respuesta al tratamiento y al pronstico de forma no
invasiva. (90,91)
La tcnica Doppler es un excelente complemento no
invasivo para estimar la presin de la arteria pulmonar
que se detecta en ms del 90% de los casos. Con Doppler
es posible determinar la severidad de la HPPRN y su
respuesta al tratamiento mediante la regurgitacin tricus-
pdea y la documentacin de los cortos circuitos extra
pulmonares. (79,92) La ECO muestra el jet del ujo san-
guneo que se escapa a travs de la vlvula tricspide y la
velocidad del jet es un indicador directo de la presin
ventricular derecha e indirecto de la presin de la arteria
TRATAMIENTO
El tratamiento de la HPPRN es complejo y multifactorial.
Mucho ha cambiado en los ltimos 10-15 aos, pero muchos
conceptos bsicos de importancia no pueden ser ignorados
al brindar tratamiento a un RN con esta enfermedad. Para
lograr un tratamiento exitoso es fundamental identicar
la causa, recordar los mecanismos siopatolgicos y los
conceptos bsicos de oxigenacin, y dirigir el tratamiento
basado en esto.
El tratamiento es variable y depende de mltiples factores,
entre ellos:
La edad gestacional del beb
El estado clnico y general de salud
Antecedentes mdicos
Mecanismos etiolgicos y siopatolgicos involucrados
Gravedad y severidad del trastorno
Tolerancia del beb a los medicamentos, procedi-
mientos y terapias
Expectativas y objetivos individualizados
Informacin a los padres, escuchando su opinin o
preferencia
Por lo tanto, no existe una bala mgica teraputica en
HPPRN ni todo lo que se menciona a continuacin es til o
necesario para todos los RN con HPPRN, una afeccin con
mltiples etiologas y varios niveles de severidad. Una
recomendacin es que hay que saber reconocer y anticipar

TABLA 3. Indicadores indirectos en ecocardiograma del aumento de PAP

a) Prolongacin del intervalo de tiempo sistlico ventricular derecho. Normalmente debe ser <0.5. Un intervalo prolongado del tiempo
sistlico ventricular es indicativo de disfuncin ventricular.
b) Acortamiento de la relacin de la velocidad pico de la vlvula pulmonar con la fraccin de eyeccin ventricular derecha (< 0.34).
En un 10% de los casos hay desigualdad en la fraccin de eyeccin y volumen cardaco minuto disminuido. Esto est asociado con dao
miocrdico por isquemia y mal pronstico.
c) Cortocircuito auricular a travs del foramen oval; Si es 100% de derecha a izquierda es necesario descartar un drenaje venoso pulmonar
anmalo.
d) Gasto cardaco; La PAP elevada se asocia generalmente a ujo sanguneo pulmonar disminuido y aumento de la RVP. La evaluacin
cuantitativa de la funcin cardaca puede ayudar a la toma de las decisiones para el uso de inotrpicos, xido ntrico inhalado y otras
intervenciones que afectan el gasto cardaco.

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los problemas para no contribuir a la severidad de la en-
fermedad o a la ocurrencia de morbilidades. Estas morbi-
lidades o agravamientos son fundamentalmente debido a
tres causas: inadecuada monitorizacin de la SpO2 (p.ej.:
post-ductal en vez de pre-ductal y monitores que funcionan
inadecuadamente); uso inadecuado del respirador y la hi-
poxia o hiperoxia que podemos ocasionar innecesariamente.
Si bien la hipoxia es un potente vasoconstrictor pulmonar,
recientemente, como se describe ms adelante, se ha de-
mostrado en diversos modelos animales que usar 100% de
oxgeno no slo no es benecioso, sino que aumenta la
vasoconstriccin y disminuye la respuesta al xido ntrico
Inhalado (iNO). (94,95)
El cuidado general y otras medidas teraputicas mencio-
nadas en esta seccin junto con otros medicamentos de uso
actual han sido probados ecaces y efectivos para muchos
nios que pueden sobrevivir adecuadamente sin el uso
de iNO. La Tabla 4 resume los principios teraputicos
generales.
Mantener oxigenacin adecuada
La premisa es no permitir hipoxemia, pero tampoco inducir
hiperoxemia. Se debe usar un monitor de SpO2 adecuado, y
el mejor en el mercado es aquel con tecnologa de extraccin
de seal (Masimo SET). Inicialmente, en los casos severos,
es conveniente tener un monitor de SpO2 en posicin
preductal y otro postductal para determinar si hay un shunt
ductal de derecha a izquierda, y de qu magnitud. Para el
manejo clnico, se lo debe intentar tener siempre en la
palma derecha (territorio preductal). Mientras el RN respira
O2 suplementario se recomienda intentar mantener la SpO2
preductal entre 91% como mnimo y 96% como mximo,
con alarmas en 90% y 97%. Si se usa un catter arterial para
medir gases en sangre y la PaO2, hay que recordar que esa
muestra es postductal y que, si la SpO2 preductal es ade-
cuada, no es de relevancia importante que la PaO2 post-
ductal sea de 40-50 mmHg o aun algo inferior. Si se busca
mantener PaO2 postductal > 70-75 mmHg, en los casos con
un gran shunt ductal esto va a inducir a los clnicos a usar
parmetros ms elevados del respirador y FiO2 ms alta,
ambos potencialmente muy dainos.
La suplementacin de oxgeno puro (FiO2 1.0) es poten-
cialmente muy nociva. Con ella se produce siempre una
presin alveolar de O2 (PAO2) muy elevada, y con ello se
pueden favorecer los cortos circuitos intrapulmonares
secundario al colapso (atelectasias) de unidades alveolares
inestables con relacin muy baja de ventilacin-perfusin
(V/Q). (94,95) El oxgeno es un vasodilatador pulmonar,
pero las concentraciones muy elevadas de O2 impiden esto y
producen estrs oxidativo en el pulmn y en su vasculatura.
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Entre otras cosas esto ocasiona una peor respuesta al iNO,
un aumento de la contractilidad de las arterias pulmonares
en respuesta a la norepinefrina y, adems, un aumento de la
actividad de una fosfodiesterasa (PDE5) en la musculatura
lisa de la arteria pulmonar. (94,95) La PDE5 degrada cGMP e
inhibe la vaso-relajacin dependiente del cGMP mediada
por NO. Solamente 30 minutos de 100% de O2 aumentan
las especies radicales del oxgeno mitocondrial (30.31.7%
vs. 21.12.8%); aumentan la actividad de la PDE5 (22039%)
y disminuyen la respuesta del cGMP al NO (3717%). Todo
esto produce cambios signicativos en vas muy importantes
y crticas de seales celulares. (94,95)
Fuera del pulmn, la hiperoxia tambin es muy nociva.
Entre otras tantas cosas, en RN con asxia intra parto
aumenta 3.8 veces el riesgo de neurodesarrollo anormal,
incluyendo la parlisis cerebral. Y muchos RN con HPPRN
tienen asxia intraparto. (94,95)
Ventilacin alveolar ptima y soporte ventilatorio
Se ha reportado que 10-20% de pacientes con HPPRN de
leve a moderada requieren solo CPAP, (96,97) 25% requieren
IMV o ventilacin mecnica convencional (VMC) y un tercio
requieren ventilacin de alta frecuencia. (98,99)
El objetivo del soporte ventilatorio es mejorar la oxige-
nacin y la ventilacin, buscando el volumen pulmonar
ptimo, minimizando los efectos adversos de volumen alto
o bajo sobre la RVP y los alvolos. Para ello es imprescind-
ible usar una presin al nal de la espiracin (PEEP) ptima
y suciente, lo que permite mantener estabilizado al pul-
mn con adecuada capacidad residual funcional (CRF) y as
mejorar la oxigenacin permitiendo descender la FiO2.
Histricamente el manejo ventilatorio se centraba en altos
niveles de PaO2 y en la bsqueda de hipocarbia o una PaCO2
crtica para lograr vasodilatacin pulmonar. Actualmente
no se recomienda la hiperoxemia ni inducir o permitir
niveles de PaCO2 <35 mmHg, que resultan en disminucin
de la perfusin cerebral y representan riesgo aumenta-
do para dao auditivo o hipoacusia neurosensorial en los
sobrevivientes (8 OJO). En el otro extremo, algunos autores
dicen que la hipercapnia permisiva o ventilacin gentil,
limita la presin inspiratoria mxima (PIM) y disminuye el
riesgo de barotrauma. Sin embargo, un meta-anlisis de
Cochrane no ha encontrado benecios de la hipercapnia
con respecto a normocapnea. (100,101) Adems, la hipercarbia
tambin es nociva para el cerebro en desarrollo e induce
disminucin del pH, vasoconstriccin e hipertensin
pulmonar y disminuye la PO2 alveolar. Estos mecanismos,
por s mismos o en combinacin, pueden llevar a deterioro
de la oxigenacin o a aumento del requerimiento de
la FiO 2 .
Vol. 18 No. 5 MAY 2017 e333
 TABLA 4. PRINCIPIOS GENERALES DEL TRATAMIENTO DE HPPRN
1) Medidas Generales y de sostn
2) Mantener oxigenacin y ventilacin
adecuadas, minimizando el barotrauma
3) Perfusin ptima
4) Disminuir la RVP y evitar los eventos
que la aumentan
a. Intervencin mnima indispensable*
b. Mantener ambiente trmico neutro#.
c. Balance hidroelectroltico y prevenir y/o corregir alteraciones metablicasx
d. Uso de sedantes y parlisis muscular
e. Surfactante
a. Oxgeno suplementario: administracin de la FiO2 necesaria, pero NO excesiva de a travs de
una mscara, cnula, campana de plstico, CPAP o ventilacin (IMV).
b. Rango deseable de SpO2 preductal: 91-96%
c. IMV (sin exagerar, ya que esto causa hipertensin pulmonar, neumotrax y otros problemas).
d. Ventilacin de alta frecuencia (VAF): se utiliza cuando otros tipos de ventilacin no han sido
efectivos; puede mejorar los niveles de oxgeno y de CO2 en la sangre
e. Oxigenacin por membrana extracorprea (su sigla en ingls es ECMO)
a. Hematocrito adecuado evitando hiperviscosidad.
b. Volemia adecuada (sin infusiones innecesarias que sobrecargan al pulmn y agravan la
funcin ventilatoria).
c. El aporte hdrico para mantener una volemia adecuada debe valorarse de acuerdo al peso,
balance hdrico, PVC, TA, diuresis y densidad urinaria entre otras cosas.
a. Intervencin mnima (con o sin sedacin).
b. xido Ntrico; que mejora el ujo sanguneo al relajar las arterias y las venas de los pulmones.
c. Sildenal (dem, con excelentes resultados en algunos casos).

*Intervencin mnima indispensable: Evitar estmulos innecesarios, agitacin o llanto. Las punciones venosas o arteriales y la estimulacin tctil, visual
o auditiva deben ser mnimas. La aspiracin de secreciones debe efectuarse slo en casos muy necesarios.
#
Mantener ambiente trmico neutro. La hipotermia aumenta acidemia y consumo de oxgeno. La hipertermia tambin. Adems, desplazan la curva de
saturacin de oxigeno (efecto Bohr) y empeoran la saturacin y la entrega de oxgeno.
x
Balance hidroelectroltico y prevenir o corregir alteraciones metablicas:
1) Mantener glucemia entre 60-90 mg/dl.
2) Mantener calcemia y magnesemia en los valores normales. Evitar hipocalcemia e hipomagnesemia.
3) Comenzar con balance negativo de agua (NO es lo mismo que deshidratar).
4) El aporte hdrico posterior debe valorarse de acuerdo al peso, balance hdrico, Natremia, PVC, TA, diuresis y densidad urinaria entre otras cosas.
Siempre buscando lograr balance hdrico negativo, sin agotar el volumen intravascular.
5) No utilizar diurticos sin indicacin precisa y clara lo que es muy infrecuente. (Morbilidad asociada: hipotensin, hipokalemia, hiponatremia,
hipocloremia, alcalosis metablica, hipoacusia, trastornos a largo plazo).
6) Evitar pH anormal. En casos severos, y con incertidumbre, si el pH es bajo con acidemia metablica importante en presencia de hipoxemia refractaria
(< 7.15 con PaCO2 normal) considerar tratamiento de la causa o usar bicarbonato con mucha cautela. La acidemia severa se asocia con aumento de
la RVP. Por otro lado, si bien es cierto que en algunos casos el pH alto (alcalemia metablica, no hipocrbica) puede descender la RVP, no se aconseja
mantener pH alcalmico (> 7.50) ni usar infusiones continuas de bicarbonato salvo en muy raras excepciones. Estudios controlados de alcalosis
metablica sugieren un efecto benco en algunos casos, pero no en todos. Un estudio observacional demostr incremento de requerimiento de ECMO
en pacientes que recibieron bicarbonato de sodio en infusin continua antes de la era de iNO (as como mayores requerimientos de soporte ventilatorio
por incremento de PaCO2). (89)

Uso de sedantes y parlisis muscular. - En casos muy severos, con gran labilidad de la oxigenacin y lucha con el ventilador, puede ser necesario
utilizar sedantes y para ello se recomiendan el sulfato de morna o el fentanilo. NO usar midazolam, que es un veneno neonatal. Si a pesar de la sedacin el
problema persiste, se pueden emplear bloqueadores neuromusculares como pancuronio o vecuronio. Sin embargo, se ha reportado que esta prctica
puede asociarse con aumento en el riesgo de muerte.

Surfactante. - En neonatos cercanos al trmino o de trmino las enfermedades parenquimatosas pulmonares estn frecuentemente asociadas a
deciencia de surfactante, inactivacin del mismo o ambos. Los estudios reportan reduccin de la necesidad de ECMO (un nmero necesario para tratar
de 6-30 segn la etiologa) y ms efectividad cuando se administra tempranamente en el curso de la enfermedad. No se recomienda el lavado pulmonar
con surfactante. (89)

La hiperinacin pulmonar (presiones o volmenes ex-
agerados en inspiracin o Ti prolongados) puede reducir
signicativamente la funcin sistlica del ventrculo dere-
cho y el gasto cardiaco. Si bien una PEEP excesiva podra
hacer algo similar, es prcticamente imposible que esto
suceda con PEEP de 6-8 cm H2O.
La tendencia actual es el empleo de una IMV menos
agresiva que en el pasado, aceptando pH de 7.25-7.30, PaO2
preductal de 55-70 mmHg (SpO2 91-96%) y PaCO2 de 45-50
mmHg. Pero esto es ms fcil decirlo que lograrlo en los
casos graves. La estrategia depende de la presencia o au-
sencia de enfermedad parenquimatosa pulmonar y la re-
spuesta al tratamiento y debe ajustarse en cada paciente de
acuerdo a la etiologa, cuadro clnico y evolucin. La ven-
tilacin exagerada en SAM o HDC puede condicionar mayor
dao de la va area o volutrauma, por lo que se recomienda

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ventilacin cuidadosa e iniciar sin mucha demora VAF y
en SAM surfactante y posiblemente un vasodilatador
pulmonar.
Cuando con uso adecuado de IMV y FiO2 alta la SpO2
preductal es persistentemente < 88-90% y la PaO2 pre-
ductal es persistentemente < 45 mmHg se sugiere reevaluar
en detalle y considerar optimizar algunos puntos. En estos
casos suele notarse que el PEEP utilizado es escaso o que la
PIM o Ti son altos, lo que puede disminuir el ujo sangu-
neo pulmonar y el retorno venoso al corazn, alterando an
ms el gasto cardaco con incremento de los shunt de
derecha a izquierda. El destete del ventilador debe ser en
tiempo oportuno, sin demoras, pero lento y gradual slo
despus de un periodo de relativa estabilidad con oxemias
normales durante 12-24 horas. No hay que provocar ni
tolerar hipoxia, ya que esto puede dar lugar a una espiral
descendente e irreversible.
La ventilacin de alta frecuencia (VAF) se utiliza cuando
otros tipos de ventilacin no han sido efectivos y se requiere
PIM elevada (>30 cmH2O). La VAF, cuando se la utiliza
en forma ptima, manteniendo los alveolos reclutados y
con amplio volumen pulmonar, puede mejorar los niveles
de oxgeno y de CO2 en la sangre. Favorece el apropiado
intercambio gaseoso mediante la combinacin de elevada
frecuencia respiratoria supra siolgica y volmenes cor-
rientes muy pequeos. Promueve la insuacin pulmonar
uniforme, disminuye el barotrauma y disminuye la presen-
cia de mediadores inamatorios. Con ella se logra rescatar
un nmero importante de RN que precisara ECMO. Se ha
demostrado sinergismo entre el iNO la ventilacin de alta
frecuencia oscilatoria (VAFO). Con VAFO que se consigue
mejor reclutamiento alveolar y equilibrio de la ventilacin-
perfusin y por tanto mayor respuesta vasodilatadora del
iNO. En general la VAFO permite mejor oxigenacin menor
barotrauma; sin embargo, puede ocasionar hiperinacin
pulmonar y disminuir el retorno venoso lo que resultara en
severa inestabilidad hemodinmica, con lo cual se sugiere
solicitar rayos X de trax para vigilancia del volumen pul-
monar. (102105) Algunos reportes han informado que la
ventilacin de alta frecuencia tipo JET presenta mejor efec-
tividad comparable a VAFO. (113115) Pero el ventilador JET
no es de uso rutinario ya que no se encuentra disponible en
muchas unidades neonatales.
La oxigenacin por membrana extracorprea (ECMO) se
usa como terapia de rescate cuando la VAF y el xido ntrico
o sildenal fracasan en el tratamiento de los neonatos
graves con HPPRN. Este procedimiento es cada vez de
uso menos frecuente y no ser cubierto en este consenso.
El principal objetivo del ECMO es mantener una adecuada
oxigenacin tisular y evitar un dao pulmonar irreversible,
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mientras la RVP disminuye y la hipertensin pulmonar se
resuelve.
Perfusin ptima
Esto no es igual a mantener la tensin arterial (TA), ya que
con normo o hipertensin puede haber grave hipoperfusin
sistmica, pulmonar o ambas. La perfusin obviamente
requiere una presin de perfusin (valga la redundancia),
pero tambin requiere de una bomba eciente, una post-
carga no excesiva (vasoconstriccin)y de un contenido
suciente (volemia). Evitar la hipercarbia (vasoconstriccin)
mejora la perfusin. Evitar dolor, hipotermia y acidosis
mejora la perfusin. El dolor causa estrs y liberacin de
adrenalina y otras hormonas, esto ocasiona vasoconstric-
cin, hipertensin y mala perfusin. Los analgsicos-
sedantes pueden mejorar la perfusin en estos casos. La
poliglobulia ocasiona mala perfusin por hiperviscosidad.
El mal uso del respirador causa mala perfusin. La hipo-
tensin arterial puede o no cursar con mala perfusin y
puede ser causada por presiones excesivas del respirador
mecnico, por lo que a veces es ms importante descender
los parmetros (casi nunca el PEEP), para permitir un mejor
llenado de las aurculas y as mejorar el gasto cardaco. La
mejora en la oxigenacin tambin puede relacionarse con
una mejora en la contractilidad miocrdica.
El mantenimiento de la TA en rangos normales aumenta
la RVS y ayuda a reducir el shunt intracardaco o ductal de
derecha a izquierda. En HPPRN se recomienda mantener
TA sistlica en el RN de trmino entre 70-80 mmHg y TA
media de 40-55 mmHg. El uso de agentes inotrpicos est
indicado cuando es difcil mantener la TA, hay disminu-
cin del gasto cardaco, o cuando existe una perfusin
renal disminuida y se usan estas para aumentar la PAS
sin modicar demasiado la PAP o la RVP (postcarga) del
circuito derecho. Fisiopatolgicamente se debe estar seguro
de que la precarga (volemia, tono venoso) sea adecuada,
siendo el objetivo mantener o aumentar ligeramente la PAS
manteniendo o disminuyendo la poscarga sistmica para
mejorar la contractilidad miocrdica. Esto no es tarea fcil,
por lo que se requiere de una detallada evaluacin individual
de cada paciente para administrar una combinacin ptima
de volumen y drogas inotrpicas. Si la PVC y la TA estn
disminuidas se puede requerir administrar cristaloides o
glbulos rojos para normalizar la volemia y la TA, pero si hay
hipotensin y la PVC est normal o elevada se requiere de
apoyo de inotrpicos. No deben emplearse agentes vaso-
presores para inducir hipertensin y aumentar las resisten-
cias perifricas con la nalidad de reducir el shunt de
derecha a izquierda, ya que esto no tiene base cientca y
es riesgoso.
Vol. 18 No. 5 MAY 2017 e335
 Para una informacin detallada de drogas inotrpicas
referimos al lector al Consenso Clnico de Hemodinamia
SIBEN(116) que cubre esto en forma detallada. La dopamina
se emplea a dosis de 4-7 mg/kg/min, pero hay ocasiones en
que es necesario usar dosis altas (10-20 mg/kg/min). La
dobutamina puede agregarse al manejo si la contractilidad
cardiaca est muy disminuida. Habitualmente se emplea a
dosis de 5-10 mg/ kg/min, aunque en ocasiones se han
usado hasta 20 mg/kg/min. La adrenalina y norepinefrina se
han usado en algunos casos y recientemente se ha demo-
strado que incrementan la presin sistmica y pueden
mejorar el gasto cardaco en neonatos con HPPRN. La
hidrocortisona tambin. Sin embargo, no son medidas
que deban considerarse en forma rutinaria.
Destete del O2 y la ventilacin
Debe ser lento y gradual en las fases agudas y lbiles de la
enfermedad. No hay que provocar ni tolerar hipoxia por
el riesgo potencial de irreversibilidad que acarrea. Luego
de 3-4 das de intensa ventilacin comienzan a producirse
alteraciones pulmonares, incluyendo edema y muchas
veces la HPPRN ya es menos severa. En estos momentos
hay que disminuir ms agresivamente los parmetros
respiratorios.
VASODILATADORES PULMONARES
Como se ha mencionado, el objetivo fundamental del tra-
tamiento consiste en dilatar la vasculatura pulmonar y
disminuir la relacin entre la PAP y la PAS. En algunos
casos para lograr esto y para mantener una oxigenacin
adecuada cuando el IO es mayor de 25, est indicado
emplear drogas vasodilatadoras pulmonares. Drogas con
efecto vasodilatador pulmonar que se han usado con xito
ocasional incluyen las prostaglandinas (PGE1, PGI2, PGD2),
el nitroprusiato de sodio, la nitroglicerina, los bloqueadores
de los canales del calcio (nifedipina), isoproterenol, hidra-
lacina, los inhibidores de leucotrienos y el sulfato de mag-
nesio. Sin embargo, ninguno de estos medicamentos es
selectivo para su uso clnico y hay que tener en cuenta que
tienen efectos sobre la circulacin sistmica y pueden causar
hipotensin. La milrinona (inhibidor de fosfodiesterasa 3)
produce mejora en la oxigenacin en neonatos con HPPRN
al causar vasodilatacin de la arteria pulmonar sobre todo en
el postoperatorio de cardiopatas congnitas y HDC, ya que
disminuye la HP y mejora el gasto cardiaco.
Sin embargo, estas drogas no estn bien estudiadas
y no todos los casos responden. No se recomienda su
uso en forma rutinaria o indiscriminada. Recientemente
se ha estado investigando otro vasodilatador pulmonar
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antagonista de la endotelina 1 (bosentan) en HPPRN,
pero an necesita ser mejor evaluado.
El iNO y el sildenal sistmico son los medicamentos a
los que les dedicamos atencin a continuacin.
xido ntrico inhalado (iNO)
El NO es una molcula fundamental en el organismo, y es
uno de los ms importantes reguladores de la presin y ujo
sanguneo vascular. Mucho se ha investigado acerca de su
importante rol en la transicin circulatoria perinatal y su
exitoso uso teraputico en la HPPRN, ya que al ser admin-
istrado en forma inhalatoria tiene un efecto vasodilatador
selectivo en la vasculatura pulmonar. (65,111)
El NO es producido en la clula endotelial a partir de L-
Arginina bajo la regulacin del xido ntrico sintasa endo-
telial (eNOS, por sus siglas en ingls). Una vez que se
produce en la clula endotelial, el NO difunde fcilmente
a las clulas del msculo liso vascular vecino, donde inter-
acta con la enzima guanilato ciclasa soluble, que incre-
menta la concentracin de GMP cclico que nalmente es el
responsable de la vaso-relajacin (Fig 1). La vida media del
NO in vivo es muy corta, ya que, al entrar al torrente sangu-
neo, se inactiva rpidamente por su muy alta anidad con la
hemoglobina lo cual hace que la molcula se oxide pasando a
nitrito inactivndose. (65,111) El NO inhibe tambin la pro-
liferacin de las clulas musculares lisas vasculares, por lo que
deciencias en su sntesis puede determinar una prolifera-
cin muscular vascular anormal. (65,111)
El NO exgeno puede ser administrado por inhalacin, el
cual en forma similar al NO endgeno, difunde rpida-
mente a las clulas del msculo liso vascular pulmonar
produciendo vasodilatacin. Debido a su rpida inactivacin
en presencia de hemoglobina, este efecto vasodilatador est
limitado a los vasos pulmonares expuestos, con mnimos
efectos en la circulacin sistmica. (112) Por otra parte, al
administrarlo por va inhalada mejora rpidamente la rela-
cin ventilacin perfusin, ya que esta vasodilatacin oc-
urre preferentemente en aquellos alvolos bien ventilados.
(65,111)
Varios ensayos clnicos controlados, aleatorizados demo-
straron la utilidad del uso de iNO en RN con HPPRN,
disminuyendo signicativamente los requerimientos de
ECMO y la mortalidad. (32,65,111,112) Adems de los buenos
resultados en sobrevida, no hay mayor discapacidad o dao
neurolgico en los sobrevivientes. (10,114116)
Lamentablemente no todos los pacientes con HPPRN
responden al iNO. En la mayora de los estudios la tasa
de respuesta reportada es cercana al 60%. Existen varios
factores determinantes del tipo de respuesta, entre ellos el
ms importante es el tipo de patologa que ocasiona la
HPPRN; (7,117) la hernia diafragmtica congnita es una
condicin que clsicamente no responde al iNO.
Existe consenso de que una dosis inicial de 20 ppm es la
que consigue los mejores resultados en cuanto a la dismi-
nucin de la RVP y oxigenacin, sin producir efectos txicos
signicativos. Dosis mayores de 20 ppm no consiguen
mayor ecacia y se han asociado a mayor frecuencia de
efectos adversos. Recomendamos iniciar iNO con 20 ppm,
mantener dicha dosis por 4 a 6 horas, luego de lo cual, si el
RN est estable, intentar disminuir en forma paulatina a 10
ppm e incluso a 5 ppm, dosis que se sugiere se mantenga
por al menos 24 horas. Posteriormente disminuir a entre 2 a
5 ppm por otras 24 h, e intentar suspender desde dosis bajas
de 1 a 2 ppm si el RN est estable y requiriendo una FiO2
< 0.6 y su ndice de oxigenacin es < 15. (118,119,120)
Es importante no suspender el iNO en forma brusca ya
que existen mltiples reportes de rebote o empeoramiento
de la HPPRN y de la hipoxemia posterior al retiro. Si la
suspensin se hace desde dosis bajas y en forma paula-
tina, estas respuestas son habitualmente moderadas y
transitorias y generalmente responden bien a breves
aumentos en la FiO2 y una observacin clnica cuidadosa.
(111,119121)
Es razonable preguntarse si el uso ms precoz de iNO
mejorara la evolucin de la enfermedad. En un estudio
prospectivo y aleatorizado se compar el uso precoz (IO 10 a
30) con su uso tardo (IO >40). El porcentaje de RN que
lleg a insuciencia respiratoria grave (IO >40) fue signi-
cativamente menor en el grupo que recibi iNO precoz,
grupo que adems requiri signicativamente menos tiem-
po de oxigenoterapia. Por otra parte, Konduri y su grupo
reportaron, que el uso precoz de iNO en cerca de 300 recin
nacidos con falla respiratoria hipxica moderada (IO entre 15
y 25) mejora la oxigenacin y disminuye la progresin hacia
falla respiratoria severa (IO >40) comparado con usar iNO
en forma estndar (IO >25). Sin embargo, la necesidad
de uso de ECMO o el desenlace fatal no fue diferente.
(65,111,121)
En relacin a efectos adversos se ha reportado que los
xidos de nitrgeno pueden producir efectos txicos. Es
importante reconocer que gran parte de la toxicidad pulmo-
nar asociada con iNO se debe a la conversin de NO a NO2
(dixido ntrico) y a la formacin de peroxinitrito, especies
altamente reactivas que pueden producir dao inamatorio
de las vas areas y el pulmn. La tasa de oxidacin del NO a
NO2 es proporcional a la concentracin de iNO, la FiO2 y el
tiempo de exposicin a la mezcla de gases. Con dosis bajas
de iNO (<20 ppm) y FiO2 1.0 y poco tiempo de exposicin
no se han reportado niveles detectables de NO2 por encima
de las 2 ppm.
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Otra potencial complicacin de la exposicin a xidos de
nitrgeno es la metahemoglobinemia (MetHb). Una vez
inhalado, el NO pasa a la sangre donde se combina con
hemoglobina formando nitrosilhemoglobina. Esta es oxi-
dada a metahemoglobina en presencia de oxgeno, la que
posteriormente es metabolizada a nitrato. En los estudios
realizados no se han alcanzado niveles peligrosos (> 5%) con
las dosis sugeridas (20 ppm). En relacin a mayores dosis
utilizadas es especial por tiempo prolongado, se han reportado
niveles sobre 3%. Hay que tener precaucin en el uso conjunto
con otras drogas que tambin pueden aumentar la MetHb
como el nitroprusiato y prostaglandinas. (65,111,122)
Se ha descrito disfuncin plaquetaria luego de la expo-
sicin in vitro a altas dosis de iNO, pero no se han descrito
alteraciones hemorragparas en RN expuestos a iNO. Sin
embargo, es importante evaluar el estado de coagulacin del
paciente.
El iNO es un gas y est disponible en cilindros en
concentraciones de 500 y 990 ppm. Para administrarlo, el
iNO debe ser dosicado por medio de un equipo dosicador
especial, que por medio de un inyector de ujo introduce el
gas en rama inspiratoria del ventilador en la concentracin
deseada. Este inyector es de alta precisin y de corto tiempo
de respuesta, el cual ajusta rpidamente y en forma muy
precisa la entrega de iNO. Los niveles de iNO y NO2 deben
ser medidos idealmente en forma continua en el circuito
inspiratorio distal a la conexin del NO por medio de una
conexin adicional cercana al adaptador del tubo endotra-
queal. (65,110)
Es muy importante que, siempre que sea posible, se
realice una Ecocardiografa (ECO) previa que conrme y
evale la severidad de HPPRN y descarte una cardiopata
congnita ya que el iNO en algunas cardiopatas cianticas
como el Drenaje Venoso Pulmonar Anmalo retrasa su
diagnstico y empeora su pronstico. La ECO es funda-
mental en RN con HPPRN y falla ventricular izquierda
importante, ya que la vasodilatacin pulmonar puede
llevar a una hipertensin venosa pulmonar lo que pro-
ducir edema y mayor deterioro respiratorio. (132) En la
Tabla 5 se resumen algunas recomendaciones respecto al
uso de iNO
Inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa 5: Sildenal
El sildenal fue el primer compuesto comercializado dentro
de los inhibidores de PDE 5, al cual posteriormente se le
unieron el vardenal y el tadalal. La estructura molecular
del sildenal y del vardenal es muy similar a la cafena y al
anillo estructural de la molcula de Guanosina Monofosfato
Cclico (GMPc), una de las razones por la cual ellos pueden
actuar como inhibidores competitivos.
Vol. 18 No. 5 MAY 2017 e337
 El GMPc es el segundo mensajero que regula la con-
tractibilidad del musculo liso a travs de la activacin del
GMPc dependiente de kinasas, las fosfodiesterasas y los
canales inicos. En las clulas musculares lisas vasculares, la
activacin de la guanilato ciclasa soluble mediada por NO es
la mayor fuente de produccin de GMPc. Debido a que el
GMPc es el mediador central de la contractibilidad vascular,
no sorprende que su concentracin sea regulada dentro de
un estrecho rango que le permita responder a estmulos
tales como el oxgeno, el NO y otras molculas. (123)
Las fosfodiesterasas son una gran familia de enzimas que
hidrolizan e inactivan el GMPc y el AMPc. Como la enzima
primaria responsable de la regulacin del GMPc, la PDE 5
acta como la ms importante reguladora de la relajacin
vascular normal y de la vasculatura pulmonar mediada por
NO, durante la transicin despus del nacimiento.
El primer reporte de uso clnico del sildenal en neonatos
se realiz en pacientes operados por cardiopatas congnita
en quienes no se haba logrado retirar el iNO. (124) A partir
de estas primeras publicaciones, el sildenal comenz a ser
considerado como un medicamento promisorio para el
tratamiento de la HPPRN especialmente en aquellos sitios
donde no se encontraba disponible el iNO. (19,125130)
Baquero y su grupo realizaron el primer estudio aleator-
izado que demuestra su efectividad en RN con HPPRN, que
es de utilidad clnica en sitios donde los recursos para la
atencin de estos pacientes son limitados. (125) Se han
reportado algunos efectos secundarios del sildenal, a nivel
visual, de sistema nervioso central y del sistema gastroin-
testinal. (131,132) Pero hasta la fecha no hay diferencias
signicativas en RN. La mayor preocupacin se ha mani-
festado por el riesgo potencial de lesin retiniana irrevers-
ible ligado a la inhibicin de la PDE 6, ya que algunos
reportes informaron la aparicin de retinopata grave de la
TABLA 5. Recomendaciones para el uso de iNO
en recin nacidos (Modicado de la
AmericanAcademy of Pediatrics)(122)
1.- RN con falla respiratoria hipxica: deben tratarse en centros con
experiencia en proveer tratamiento ventilatorio complejo
(incluida VAFO) y terapias de rescate o ser trasladados a tiempo.
2.- iNO debe administrarse de acuerdo a las indicaciones, dosis,
modo de administracin y monitoreo descritos en el texto.
3.- Se debe realizar un ECO para descartar cardiopata congnita y
evaluar HPPRN.
4.- El tratamiento con iNO debe ser dirigido por mdicos calicados y
experimentados en su uso.
5.- Si el RN requiere traslado, este debe realizarse sin interrumpir iNO.
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prematurez en pacientes pretrmino con HPPRN tratados
con sildenal. (133135) Sin embargo, reportes recientes no
han encontrado asociacin entre el sildenal en el periodo
neonatal y la aparicin o empeoramiento de la retinopata de la
prematurez. Lemus-Varela y su grupo reportaron que no exista
evidencia de genotoxicidad ni de citotoxicidad con el uso de
macrodosis de sildenal en un modelo primate no humano.
(136)
La administracin va enteral de sildenal plantea in-
quietudes acerca de su absorcin gastrointestinal, es-
pecialmente en aquellas condiciones clnicas graves que
acompaan a los pacientes con HPPRN, donde la perfusin
intestinal usualmente est comprometida. Un estudio piloto
abierto mostr que el sildenal por va intravenosa (IV),
administrado en infusin continua y dosis escalonadas,
mejor la oxigenacin en neonatos con HPPRN. (137) La
hipotensin fue el efecto adverso ms frecuentemente
observado en este grupo. Si bien la mayora de los pa-
cientes fueron tratados desde el inicio con iNO, 7 RN
recibieron sildenal sin haber utilizado previamente iNO,
y todos ellos experimentaron una mejora signicativa en
la oxigenacin en las siguientes cuatro horas despus de la
administracin de sildenal; slo uno de los siete requiri
iNO, los otros seis mejoraron y sobrevivieron hasta el alta
hospitalaria sin necesidad de iNO o ECMO. La presenta-
cin IV no se encuentra disponible para uso clnico y no
hay hasta la fecha un ensayo controlado aleatorio para
evaluar la ecacia de sildenal IV en RN con HPPRN. (7) El
aclaramiento de sildenal en neonatos aumenta rpidamente
durante la primera semana de vida postnatal, reejando
probablemente la inmadurez relativa del sistema CYP
heptico en el perodo neonatal temprano. (138)
Si bien, como en casi todo en medicina, sigue existiendo
la necesidad de aumentar ensayos clnicos que evalen el
uso del sildenal en el perodo neonatal como parte del
tratamiento de la HPPRN. (139,140) Uno de los editores de
este consenso ha respondido junto a otros autores a algunas
de esas preocupaciones. Qu es ms tico? El monop-
olio de una droga costosa como el iNO o el uso sin estudios
de gran escala de una droga efectiva de mucho menor
costo? Es tico dejar morir a un RN sin el uso de un
vasodilatador pulmonar que puede salvarle la vida? El
sildenal es una droga que usada sin exceso y con indi-
cacin precisa salva vidas y hasta el momento no tiene
serios efectos colaterales demostrados si se utiliza en
dosis recomendadas.(139,140)
Terapias emergentes
Los antagonistas de los receptores de endotelina 1 se han
propuesto en el tratamiento de HPPRN por su potente
efectividad como vasodilatadores. Recientemente se infor-
m que el bosentan, bloqueador dual (receptor A y receptor
B) de la endotelina, demostr ser efectivo como vasodilata-
dor pulmonar en neonatos con HPPRN. (141)
La prostaciclina (PGI2) inhalada, activa a la adenilato
ciclasa y por tanto incrementa el AMPc en las clulas del
musculo liso de los vasos pulmonares. Existen algunos
reportes de series de casos en los cuales han informado
buena respuesta en RN con HPPRN que recibieron PGI2
inhalada, (142144) pero no hay estudios comparativos y su
costo es muy elevado.
La milrinona, un vasodilatador inotrpico que inhibe la
fosfodiesterasa 3 (PDE 3) y por tanto incrementa el AMPc,
con la consiguiente vasodilatacin, se ha utilizado en pa-
cientes peditricos y adultos, pero actualmente no est
licenciado para su uso en HPPRN. Si bien se han reportado
algunos casos exitosos que no respondieron a iNO, existe
preocupacin porque ocasiona hipotensin sistmica. Sin
embargo, podra ser el vasodilatador de eleccin ante la
presencia de HPPRN con disfuncin ventricular izquierda.
(145,146)
Actualmente estn en investigacin algunas nuevas terapias
como los barredores de radicales libres o especies reactivas de
oxgeno, como la superxido dismutasa recombinante hu-
mana, que ha mejorado oxigenacin en corderos con HPPRN.
Apocinin, un inhibidor de oxidasa de NADPH, tambin ha
demostrado atenuar la vasoconstriccin pulmonar mediada
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por especies reactivas de oxigeno e incrementar la actividad de
eNOS en modelo experimental. (143)
Recomendaciones Clnicas Del Consenso:
1. El diagnstico de HPPRN debe sospecharse en recin
nacidos pretrmino tardos, de trmino Y post-trmino:
a) Con antecedentes de riesgo (meconio, madre di-
abtica, retraso de crecimiento, asxia, cesrea
electiva sin trabajo de parto y otros).
b) Hipoxemia refractaria leve, severa o moderada
(documentada por PaO 2 o SpO 2 y no por color o
apariencia).
c) Desaturacin /hipoxemia desproporcionada a la di-
cultad respiratoria.
d) Labilidad en la oxigenacin, con cadas profundas en
SpO2 durante la estimulacin o exploracin.
e) Diferencia de SpO2 pre y post ductal es casi con-
rmatorio. Su ausencia no excluye HPPRN.
f) Para establecer el diagnstico denitivo, debe reali-
zarse ecocardiograma cuanto antes.
2. Debe evitarse la prueba hiperoxia/hiperventilacin por
su potencial efecto nocivo y debido al elevado riesgo y a
la baja sensibilidad y especicidad.
3. Se deben implementar en detalle todas las med-
idas generales y de sostn descritas en la seccin
correspondiente.
4. Evitar o tratar policitemia/hiperviscosidad
Vol. 18 No. 5 MAY 2017 e339
 5. Monitorizar con SpO2 preductal de ltima generacin y
con extraccin de seal que mide adecuadamente en
baja perfusin y con movimientos.
6. Considerar monitor de SpO2 pre y post ductal simul-
tneos cuando existe cortocircuito a nivel ductal.
7. Evitar hipoxemia e hiperoxemia. Intentar mantener
SpO2 preductal 91-96%.
8. Intentar no usar FiO2 1.0 para evitar los posibles efectos
deletreos de una PAO2 persistentemente elevada (ver
seccin correspondiente).
9. Evitar la alcalinizacin.
10. Intentar mantener perfusin optima segn lo descrito
en la seccin correspondiente.
11. No hiperventilar, manteniendo PaCO2 38-50 mmHg en
la medida de lo posible.
12. Prevenir y evitar tanto hipocarbia como hipercarbia.
13. Usar PEEP ptimo, que mejore CRF y volumen pul-
monar y por lo tanto oxigenacin.
14. Usar los parmetros ms bajos posibles en el respirador.
15. No demorar el inicio de medidas que pueden dar re-
sultados exitosos (IMV, VAF, vasodilatadores).
16. El iNO es el vasodilatador pulmonar de eleccin de la
HPPRN. Sin embargo, cuando no se cuenta con iNO o
el RN no responde al NO, hay que utilizar sildenal.
17. No usar otras drogas costosas o potencialmente ms
deletreas que beneciosas tales como infusiones de
milrinona, sulfato de magnesio, nitroprusiato, nifedi-
pina y prostaglandina inhalada.
18. El magnesio al igual que milrinona y otros vasodilatadores
han ocasionados cadas profundas de tensin arterial que
favorecen cortos circuitos tanto extra pulmonares como
intrapulmonares. No se recomienda su uso.
19. Intervencin mnima.
20. Para la sedacin y analgesia se sugiere usar fentanilo o
morna, ya que son los ms seguros, y disminuyen la
frecuencia de desaturaciones de oxgeno.
21. Evitar relajantes, paralizantes o curarizantes en casi
todos los casos.
22. No se recomienda la administracin de diurticos de
asa, ya que reducen sodio, cloro y potasio, y aumentan
el riesgo de desarrollar hipoacusia y otros trastornos
neurosensoriales.
23. El destete del ventilador debe ser en tiempo oportuno,
sin demoras, pero lento y gradual.
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Pulmonar Persistente del Recin Nacido
Sergio Golombek, Augusto Sola, Lourdes Lemus and y Miembros del Consenso de
SIBEN
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