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Cyt P450

MONOOXIGENASAs DEL
CITOCROMO P450

Los electrones son cedidos por el NADPH


vía Citocromo P450 reductasa
MONOOXIGENASAS
del CITOCROMO P450
Enzimas que catalizan
Cyt P450
reacciones de oxidación: FASE I
MONOOXIGENASAs DEL
CITOCROMO P450

• Grupo de hemoproteínas que contienen hierro


y que exhiben un máximo de absorción de luz
a los 450 nm
Cyt P450

Presentes en animales, plantas, levaduras y bacterias


En mamíferos, algunas enzimas están involucradas en
síntesis de esteroides y no metabolizan XBs
Sin embargo, la gran mayoría oxida a xenobióticos
NOMENCLATURAS

1. Monooxigenasas dep. Cit P450


2. O.F.M. (MFO)
3. Enzimas microsomales
4. Enzimas metabolizantes de drogas
Componentes
del
Cyt P450

Cyt P450

•Citocromo P450
(hemoproteina)

•Cit P450 reductasa


(flavoproteina)

•Citocromo b5
Características
espectrales
- El Cyt P450 (Fe2+) tiene alta afinidad por CO
- El complejo Cyt P450-CO tiene un máximo
de Ab a 450 nm
Cyt P450

- Reducido
(Fe2+) y
unido a CO
absorbe a
450 nm
Propiedades
Fundamentales del
Citocromo P 450

Cyt P450
Reacciones
catalizadas por Cyt P450
Catalizan la mayoría de las oxidaciones de XBs
En las reacciones intervienen:
- O2 molecular
Cyt P450 - NADPH

Y siempre se produce:
•La reducción de un átomo del O2 hasta H2O
•La incorporación de un átomo de O al sustrato

RH + NADPH + H+ + O2 ---

R-OH + NADP+ + H2O
Los sustratos pueden ser muy variados y poco
específicos: endógenos y compuestos XBs.
Esquema de la Reacción

Cyt P450
Tipos de
Reacciones
catalizadas

Cyt P450
Hidroxilación de aromáticos y alifáticos.
Formación de epoxis sobre dobles enlaces
N-hidroxilación de aminas aromáticas
Desalquilación en O-, N-, S-alquilos
Desulfuración oxidativa del paration, malation

Reacciones de reducción en ausencia de O2


Hidroxilación
de hormonas sexuales

El Cyt P450 actúa sobre metabolitos endógenos


Cyt P450
Tipos de hidroxilaciones

Cyt P450

•H alifática

•H. aromática

•N-hidroxilación

•Epoxidaciones
N-Hidroxilación
de aminas

anilina
Cyt P450

2-acetil amino-fluoreno (2-AAF)


Formación
de epoxis en insaturaciones

Cyt P450
Desulfuración
Oxidativa de organo-tiono-
fosofrados

Cyt P450

Malation oxidación malaoxon

Paration oxidación paraoxon


Formación
de radicales quinónicos

Cyt P450
Reacciones de
reducción

Azoreducción
Cyt P450

Reducción de
nitroaromáticos

Deshalogenación
reductora
Actuación del sistema

Cyt P450
Ciclo catalítico

6
1

5 Mecanismo de la
catálisis
por el citocromo P450 2

4
video
3
Formación de metabolitos
reactivos en la catálisis por
CIT P-450

N-hidroxi
Cyt P450 aminas

Radicales
quinónicos
Formación de metabolitos
reactivos de PARACETAMOL
catalizados por CIT P-450
Cyt P450
Las enzimas del Cit
P450 presentan
Cyt P450 muchas isoformas

ISOENZIMAS
CYP P450
Cyt P450
Isoenzimas
Los isoenzimas de Cit P450 son
responsables del metabolismo oxidativo
(fase I) de muchas drogas, esteroides y
Cyt P450 agentes carcinógenos.
Cada isoenzima del Cit P450 es producto de su gen y a
ambos, en general, se les suele denominar como CYP.

Los isoenzimas de CYP son un grupo de enzimas hemo


situadas en la bicapa lipídica del retículo endoplasmico;
muy presentes en los hepatocitos, pero también están
distribuidas en el intestino, el riñón, el pulmón y el
cerebro.
Se han identificado más de treinta isoenzimas humanos
de CYP.
Cyt P450
Isoenzimas
ISOENZIMAS: En base a la similitud de
secuencia aminoacídica (40%), se les ha
agrupado en familias (1 - 2 - 3 - 4*) ej CYP 2
Mediante un Nº se designa su forma
Cyt P450 individual, Ej CYP 2E1
Nomenclatura
•Raíz: CYP
•Familia: CYP 2
•Subfamilia: CYP 2D
•Gen individual: CYP 2D6
Todos los isoenzimas de CYP en la misma familia tienen
por lo menos semejanza estructural del 40%, y esos en
igual subfamilia tienen semejanza estructural por lo
menos del 60%.
Cyt P450
Isoenzimas

Cyt P450
Cyt P450
ABUNDANCIA DE
Isoenzimas CYP en
hígado humano

Cyt P450
Cyt P450 Inducción
enzimática del
CIT P-450
Cyt P450
La Inducción
enzimática
consiste en el aumneto
Cyt P450
de la síntesis de una
enzima por la presencia
de un compuesto
(inductor), que
generalmente es su
sustrato
Inducción enzimática Cyt P450
por XBs

Cyt P450

Ah .- Receptor aril
hidrocarburo hidroxilasa
hsp 90 .- proteina shock por
calor
ARNT .- Transferasa
nuclear aril hidrocarburo
El complejo entra al núcleo,
se une específicamente al
DNA y comienza la
transcripción de genes, del
P450 1A1, en este caso.
Inducción del CYP Cyt P450
por TCDD

Cyt P450

Las dioxinas
inducen la
síntesis de
enzimas
Cit P450
Inducción de varias Cyt P450
Isoenzimas del CYP

Cyt P450
Inducción enzimática,
e interacción de drogas

Fentobarbital induce CYP 2C9


La wafarina es metabolizada por CYP 2C9
Cyt P450 Habrá que aumentar la dosis del anticoagulante

Fentobarbital induce CYP 2C9


Los estrógenos son metabolizados por CYP 2C9
Puede no haber protección anticonceptiva

El etanol induce CYP 2E1


Los comp. Policíclicos son metabolizados por CYP 2E1
Pueden formarse cancerígenos en el pulmón de fumadores

EFECTOS ANTAGÓNICOS Y SINÉRGICOS de


dos o mas XBs
VARIABILIDAD
INTERINDIVIDUAL

FARMACO-XB-GENÉTICA
Cyt P450
Se producen grandes diferencias
interindividuales en el metabolismo de
“drogas/ XBs”
Las diferencias pueden estar determinadas genéticamente
por el nivel basal de expresión de la enzima Cyt P450
“metabolizadores pobres y extensivos”
Los metabolizadores pobres tendrán concentraciones altas
en plasma de la “droga” patrón y bajos niveles de los
metabolitos derivados.
GENOTIPO + Factores ambientales = FENOTIPO

Polimorfismos genéticos - Variabilidad en los


niveles de enzimas
- Diferencias en el
metabolismo
- Diferencias en la
Acción tóxica

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