Mecanismos moleculares causantes del alcoholismo y

consecuente fibrosis heptica

Molecular mechanisms causing alcoholism and consequent hepatic

fibrosis
Juan Victor Valeriano Pita

Escuela de Medicina, Facultad de Ciencias Mdicas, Universidad Csar Vallejo Trujillo. La

Libertad. Per

RESUMEN
El objetivo del presente artculo es evidenciar al alcohol como una de las drogas de
abuso ms extendida en el mundo y de mayor impacto y relevancia por las alteraciones
que reporta en la conciencia y el comportamiento. Se mencionar la importante va de
metabolismo del alcohol y sobre todo, se explicar a travs de qu procesos metablicos
la interaccin del etanol con diversas estructuras de la membrana neuronal, afecta la
citoarquitectura y funcin cerebral asociadas al sistema de gratificacin, el
procesamiento motor, el aprendizaje y la memoria; lo que repercute en el
establecimiento de la dependencia. Se sabe que al haber un exceso de alcohol se
producir una lesin y esto conllevar a la activacin de las clulas estrelladas hepticas,
esto desencadenar una fibrosis heptica, la fibrosis se caracteriza por la acumulacin
excesiva de protenas de la matriz extracelular (ECM) con muy poca degradacin. Las
clulas estrelladas activadas son el tipo de clula primaria responsable de la produccin
de colgeno I, la protena clave implicada en el desarrollo de la fibrosis heptica. La
deposicin excesiva de colgeno I se produce junto con alteracin de la remodelacin de
la matriz extracelular.
Palabras clave: Alcoholismo, etanol, dependencia, clulas estrelladas hepticas, lesin
heptica, colgeno I, fibrosis, matriz extracelular.

ABSTRACT
The objective of this article is to show that alcohol is one of the most widespread
drugs of abuse in the world and that it has a greater impact and relevance due to the
alterations that it brings to consciousness and behavior. The important pathway of
alcohol metabolism will be mentioned, and above all, it will be explained through which
metabolic processes the interaction of ethanol with various structures of the neuronal
membrane, affects the cytoarchitecture and brain function associated with the
gratification system, motor processing, Learning and memory; Which has an impact on
the establishment of dependency. It is known that with an excess of alcohol will produce
an injury and this will lead to the activation of hepatic stellate cells, this will trigger liver
fibrosis, fibrosis is characterized by excessive accumulation of extracellular matrix
(ECM) proteins with very Little degradation. Activated star cells are the primary cell type
responsible for the production of collagen I, the key protein involved in the development
of liver fibrosis. Excessive deposition of collagen I occurs together with alteration of the
remodeling of the extracellular matrix.

Key words: Alcoholism, ethanol, dependence, hepatic stellate cells, hepatic injury,
collagen I, fibrosis, extracellular matrix.
 I. INTRODUCCIN

A pesar de lo difcil que resulta asumir que es una droga, por lo integrado que est
en nuestra cultura, lo cierto es que se trata de la droga ms consumida en nuestro pas y
la que ms problemas de toda ndole produce. El alcohol es un depresor del Sistema
Nervioso Central, que pertenece al grupo de sedantes junto con los barbitricos y las
benzodiacepinas. El alcohol etlico o etanol es la droga que se encuentra en las bebidas
alcohlicas. El alcohol es un txico que, circulando por la sangre, alcanza todos los
rganos y sistemas del organismo, por lo que se pueden producir importantes y mltiples
problemas relacionados con su consumo: afecta a la respiracin intracelular, la
produccin de neurotransmisores y el metabolismo.
Teniendo en cuenta que la adiccin es un fenmeno de importantes connotaciones
neurolgicas, resulta importante preguntarse: Qu efectos tiene el etanol en el sistema
nervioso capaces de producir sntomas y signos de dependencia?
Gran parte de los efectos del etanol sobre el sistema nervioso, pueden ser explicados
a partir de su interaccin con dos complejos proteicos de importancia medular en la
recepcin y el procesamiento de seales: el receptor GABA. El etanol, favorece la accin
del GABA y antagoniza la accin del glutamato; consecuentemente a nivel cerebral, el
etanol potencia los efectos inhibidores e inhibe a los excitadores: Por ello, se sita entre
las sustancias depresoras del SNC dentro de las drogas psicoactivas. El efecto depresor
del alcohol sobre el sistema nervioso se ha relacionado con los efectos de sedacin,
relajacin y somnolencia.
El abuso crnico de alcohol es la principal razn para el desarrollo de la fibrosis
heptica y finalmente cirrosis, una de las principales causas de muerte en el mundo. La
fibrosis se caracteriza por la acumulacin excesiva de protenas de la matriz extracelular
(ECM) con muy poca degradacin.
La fibrosis heptica es un proceso dinmico y regulado que se desencadena en
respuesta a la lesin hepatocelular crnica provocada por diversas causas. La fuente
principal de ese tejido fibroso son las clulas mesenquimales estrelladas del hgado
(CEH), que se ubican en el espacio de Disse entre los hepatocitos y las clulas
endoteliales. En condiciones fisiolgicas, las CEH quiescentes desempean un papel
fundamental al regular la homeostasis de los retinoides y la remodelacin de la matriz
extracelular (MEC) tanto por medio de su capacidad de sintetizar los componentes de
sta, como por su habilidad para producir diferentes metaloproteinasas degradantes de
la MEC y sus inhibidores. Sin embargo, durante la fibrognesis heptica, las CEH se
activan diferencindose en clulas parecidas a los miofibroblastos con capacidad
proliferativa, fibrognica y contrctil para desempear un papel primordial en la
configuracin de la fibrosis heptica y en el control del flujo sanguneo del hgado.
En el presente artculo de revisin se plantea explicar de manera ordenada cules
son los diferentes mtodos o procesos (metabolismo) que sigue el alcohol dentro de
nuestro cuerpo como son: Alcohol Deshidrogenasa y la via del CYP2E1. De otra manera
se busca informar cuales son las diferentes acciones que ejercen los productos resultantes
de la oxidacin del etanol como bien se sabe genera problemas tanto en receptores
(GABA) como en segundos mensajeros.
 II. CONTENIDO
Sabemos que el etanol ejerce efectos deletreos, tanto agudos como crnicos
preferentemente a nivel del sistema nervioso central y del hgado. Las principales
enzimas encargadas de la detoxificacin del etanol en el hgado son la alcohol
deshidrogenasa y un citocromo P450 del retculo endoplsmico. Estas enzimas alteran
el estado redox de la clula heptica, alterando as el metabolismo de lpidos, protenas
y glcidos. Por otra parte, el etanol tambin altera el grado de fluidez de las membranas
plasmticas, es decir, afecta las interrelaciones normales entre los fosfolpidos y las
protenas presentes en ellas. Por ltimo, el etanol tambin altera los mecanismos de
transduccin de seales mediados por receptores, en especial los sistemas adenilil ciclasa
- AMPc, el sistema Fosfolipasa C PIP2, asi como un mecanismo de transduccin de
seales en el cual participan Fosfolipasas D asociadas a receptores.
Una va importante para el metabolismo del etanol es el alcohol deshidrogenasa
(ADH). ADH cataliza la oxidacin de etanol a acetaldehdo donde el hidrgeno es
transferido desde etanol para el cofactor nicotinamida adenina di-nucletidos (NAD +),
que se convierte entonces en la forma reducida (NADH). El acetaldehdo se reduce
entonces a acetato, la mayora de los cuales a continuacin se secreta en el torrente
sanguneo. Un nmero de efectos hepticos y metablicos de etanol se puede atribuir a
que el cambio redox (aumento de NADH / NAD + ratio) sobre la oxidacin de etanol.

Mientras que la mayora del etanol se oxida por ADH cuando los niveles de alcohol
son bajos; el citocromo P4502E1 (CYP2E1) juega un papel ms importante en la
oxidacin de etanol a altas concentraciones de etanol (consumo excesivo de alcohol) y en
el consumo de alcohol crnico (alcoholismo crnico). CYP2E1 oxida el etanol para
generar muchos productos txicos, tales como acetaldehdo, radical 1-hidroxietilo, y
otras especies reactivas de oxgeno (ROS), tales como (O radical superxido 2.-), perxido
de hidrgeno (H 2 O 2), y el radical hidroxilo (OH.); as como productos de peroxidacin
de lpidos de fin de malondialdehdo (MDA) y 4-hidroxi nonenal (4-HNE).

IMAGEN 01: Metabolismo del Alcohol en el Hepatocito

 Entre los efectos nocivos de alcohol estn: a) dao a la mitocondria con la
subsiguiente disminucin de los niveles de ATP ; b) los cambios en la fluidez de la
membrana por interaccin con cualquiera de los fosfolpidos o protenas ; c) la
malnutricin ; d) la hipoxia en la zona pericentral del acino hgado debido a que el
oxgeno se consume con el fin de desintoxicar etanol a travs de la oxidacin ; e) la
produccin de citoquinas alterado (por ejemplo, TNF a y TGF b ) ; f) la induccin de
'intestino permeable' con la translocacin de endotoxinas bacteriano derivado (LPS), la
consiguiente activacin de las clulas de Kupffer, y la liberacin de otros mediadores
solubles y ROS g) el deterioro de la defensa antioxidante. Todos estos efectos mejoran la
lesin heptica y contribuyen en una u otra manera a la activacin de las clulas
estrelladas (HSC).
Para llevar a la persona a un estado dependiente, el etanol ejerce acciones de
diversas formas. Es conocido actualmente que el etanol interacta con determinadas
protenas de la membrana neuronal, implicadas en la transmisin de seales. Dentro de
estas, se encuentran algunas altamente sensibles que estn vinculadas a cascadas de
transduccin de dichas seales. Constituyen dianas para el etanol los canales inicos,
ciertas protenas transportadoras, receptores acoplados a protenas G y protenas
quinasas. El resultado final de la interaccin del etanol con dichos complejos, constituye
el punto sobre el que se centran las actuales investigaciones que tratan de explicar a
partir de cambios en la citoarquitectura y el funcionamiento celular, las manifestaciones
clnicas y psicolgicas de la dependencia al alcohol.
Gran parte de los efectos del etanol sobre el sistema nervioso, pueden ser explicados
a partir de su interaccin con dos complejos proteicos de importancia medular en la
recepcin y el procesamiento de seales: el receptor GABA(aminocido cido gamma-
amino-butrico) y el receptor NMDA (N-metil-D-aspartato) del glutamato. El GABA es
el neurotransmisor inhibidor por excelencia del Sistema Nervioso Central (SNC), por el
contrario, el glutamato junto con el aspartato es el neurotransmisor excitador por
excelencia del SNC. El etanol, favorece la accin del GABA y antagoniza la accin del
glutamato; consecuentemente a nivel cerebral, el etanol potencia los efectos inhibidores
e inhibe a los excitadores. Por ello, se sita entre las sustancias depresoras del SNC
dentro de las drogas psicoactivas.
El complejo receptor GABA-ionforo Cl- (Cloro) es una protena constituida por
cinco subunidades ensambladas formando un canal en su interior, que atraviesa la
membrana neuronal. El receptor ionotrpico GABA-A, que est situado en la membrana
plasmtica del terminal post sinptico, a travs del canal pueden pasar molculas
cargadas negativamente y de muy pequeo tamao, especialmente el anin Cl. La
activacin del receptor da lugar a la apertura del canal, lo que permite la entrada de Cl, y
se produce una hiperpolarizacin de la membrana, que conlleva una disminucin de la
excitabilidad de la neurona y, consecuentemente, de su actividad funcional.
El NMDA es uno de los principales receptores del glutamato, el principal
neurotransmisor excitador cerebral. Su activacin da lugar a un aumento de la
permeabilidad para varios cationes como el Na+, el K + y el Ca 2 + , que se traduce en
una despolarizacin de la membrana neuronal o en un aumento de la excitabilidad de la
clula. Se ha visto que tanto las altas, como las bajas concentraciones de etanol inhiben
a stos canales. La activacin NMDA es responsable de los fenmenos de potenciacin a
largo plazo que participan en los procesos de aprendizaje y memoria. Parte de los efectos
de la intoxicacin por alcohol que se manifiestan como una amnesia parcial o total de los
eventos acontecidos durante perodos de embriaguez, pueden explicarse a partir de sus
efectos inhibidores sobre los receptores para el glutamato.
IMAGEN 02: A) Mecanismo de etanol con receptor GABA A. B)Mecanismo de etanol con
receptor NMDA

La adiccin refleja el control del comportamiento por la accin de drogas en

circuitos cerebrales que han servido filogenticamente para cumplimentar necesidades
biolgicas primitivas. El sistema dopaminrgico mesolmbico constituye uno de los
varios sistemas de sealizacin por dopamina presentes en el cerebro, sus axones son de
longitud considerable y su funcionamiento se encuentra fuertemente relacionado con el
sistema de recompensa del sistema nervioso, adems de estar implicado en procesos
cognitivos y funciones motoras. Este sistema se origina en el rea tegmental ventral
(VTA) y se proyecta sobre el ncleo accumbens (NAcc) Las clulas de esta regin se hayan
bajo la influencia de diversas zonas y tipos neuronales, dentro de ellos, de neuronas
gabargicas cuyo tono inhibidor regula las descargas. En su membrana hay receptores
opioides Mu (); cuando estos son activados, inhiben la liberacin de GABA en el VTA y
por tanto aumentan la de dopamina en el NAcc. El etanol estimula la liberacin de
endorfinas y estas al ser ligandos para los receptores , aumentan los niveles de
dopamina, explicndose as los efectos placenteros que perpetan la ingestin de alcohol.
IMAGEN 03: Mecanismo del etanol sobre receptores inhibidores y estimuladores
Por otro lado, el etanol tiene diversos efectos en los mecanismos de transduccin de
seales. Por ejemplo, el etanol activa a la adenilato ciclasa de varios tejidos, por un
mecanismo dependiente de protenas G, aumentando los niveles intracelulares de AMPc,
al parecer por una accin directa del etanol sobre la protena Gs. Este efecto es muy
evidente cuando hay cantidades excesivas de consumo de alcohol.
De la misma manera, el etanol tiene efectos sobre el sistema Fosfolipasa C DAG/
IP3, debido a que este sistema es muy sensible a los niveles de alcohol captados luego de
una ingesta. El etanol estimula a travs de una modificacin del intercambio de los
nucletidos guanilicos a travs de una protena G (intercambio de GDP por GTP) una
Fosfolipasa C especfica para el PIP2. Como resultado de esta activacin, aumentan los
niveles intracelulares de calcio y se activan enzimas calcio-dependientes.
Finalmente, existen interacciones del etanol con Fosfolipasas D asociadas a
receptores. Las fosfolipasas D actan sobre los fosfolpidos de las membranas biolgicas,
preferentemente sobre la fosfatidilcolina (PC), hidrolizando el enlace entre el grupo
fosfato y la molcula polar asociada a l. Como resultado de esta hidrlisis se libera cido
fosfatdico y la cabeza polar respectiva. El etanol acta como un sustrato reemplazando
al agua en la reaccin catalizada por la PLD con lo que se obtiene fosfatidiletanol.
El hgado normal contiene un componente epitelial (hepatocitos), un revestimiento
endotelial (clulas endoteliales), los macrfagos del tejido (clulas de Kupffer), clulas
asesinas naturales (NK), y clulas mesenquimales perivascular (HSC) que son las clulas
fibrognicos clave. Los elementos celulares del hgado se organizan dentro de la
sinusoide, con el espacio de Disse que separa el epitelio desde el endotelio sinusoidal.
Normalmente la MEC del hgado consta de variadas sustancias colgenas y no
colgenas cuya composicin y concentracin son responsabilidad de las CEH. Estos
componentes intercelulares son elementos esenciales para mantener la morfologa y las
funciones de las clulas del hgado y, como es obvio, sus alteraciones en trminos
cualitativos y/o cuantitativos determinan modificaciones patolgicas tanto desde el
punto de vista morfolgico como funcional. Tras la lesin crnica del tejido heptico
resultante de cualquier etiologa, tanto las clulas estrelladas hepticas (CEH) como las
otras clulas productoras de la MEC presentes en el tracto portal sufren un proceso
anormal que se denomina activacin.
La fibrosis heptica es la acumulacin de cicatrices fibrosas y duras en el
hgado.Para llegar a la fibrosis hptica hacen falta una sucesin de eventos que empiezan
con el proceso inflamatorio de la clula heptica. Este proceso inflamatorio hace que los
hepatocitos (clulas funcionales del hgado) sufran daos o mueran ; entonces se activa
el sistema inmunolgico haciendo que el proceso de reparacin entre en escena. La lesin
o muerte (necrosis) de los hepatocitos estimula la liberacin de citocinas, factores de
crecimiento y otras sustancias qumicas por parte de las clulas inmunitarias.
Estos mensajeros qumicos activan el funcionamiento de un tipo de clulas
ubicado en los sinusoides (vasos intrahepticos donde circula la sangre) llamadas
hepatocitos estrellados(CEH), unas clulas de apoyo situadas en el hgado, que junto con
otros tipos celulares, comienzan a producir colgeno , glucoprotenas (tales como la
fibronectina), proteoglucanos ,etc. La activacin de las CEH se caracteriza por la prdida
de las tpicas gotitas de grasa, el aumento del nmero y tamao celulares y la
transdiferenciacin fenotpica a clulas proliferativas, fibrognicas y contrctiles muy
similares a los miofibroblastos. Todas estas sustancias tienden a reparar, como si de una
cicatrizacin se tratara, los sectores daados por la muerte de las clulas hepticas
afectadas. Todos estos elementos se depositan en el hgado, provocando la acumulacin
de matriz extracelular (tejido conjuntivo no funcional). Al mismo tiempo, se altera el
proceso de descomposicin o degradacin del colgeno.

IMAGEN 04: Mecanismo de las Clulas Hepticas Estrelladas

En un tejido sano, existe equilibrio entre la sntesis (fibrognesis) y la degradacin
(fibrlisis) del tejido matricial. La fibrosis aparece cuando se altera ese equilibrio, es
decir, cuando el tejido se acumula a un ritmo ms rpido del que puede ser degradado y
eliminado por el hgado. En las primeras etapas, el hgado funciona relativamente bien
y pocas personas experimentan sntomas. Pero a medida que contina la inflamacin y
se extienden las lesiones, empieza a acumularse tejido cicatrizado que se conecta con las
cicatrices existentes, lo cual termina alterando las funciones metablicas del hgado. Si
la enfermedad avanza, termina desembocando en cirrosis, en la que el hgado est repleto
de cicatrices que restringen el flujo de sangre e impiden el funcionamiento correcto del
hgado.

III. CONCLUSIONES

El metabolismo del alcohol se realiza especficamente en el hepatocito,

clulas especializadas del hgado, se realiza por distintas vas todas con diferentes
enzimas actuando en el proceso. La va del alcohol deshidrogenasa es la ms empleada
(80%), sin quitarle importancia a la va del citocromo P450 que es utilizada para
cantidades de alcohol muchos mayores y es por esto que la oxidacin del alcohol por esta
va deja ms residuos.

Por otro lado, el alcohol altera de cierta manera nuestro Sistema Nervioso ya
que genera reaccin como abertura de canales para la entrada de ciertos aniones (Cl, Na,
ca, etc.) a travs de los receptores GABA y NDMA los cuales participan en la inhibicin
que realiza el etanol.

El etanol que es una de los componentes del alcohol participa tambin en

otros receptores a nivel de tejidos perifricos logrando un aumento de AMPc, aumenta
los niveles de calcio y tiene una relacin corta pero importante con la PLD.

La cirrosis heptica es inducida por una variedad de agentes perjudiciales

tales como el abuso de alcohol, hepatitis viral y diversas toxinas. Una de las etapas ms
tempranas de la cirrosis es la fibrognesis inducida por la activacin de las clulas
estrelladas hepticas. La actividad de las clulas estrelladas hepticas se ve restringido
por los procesos de senescencia , que pueden ayudar a reducir la aparicin de la cirrosis.

IV. REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS

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