Neurotransmissores

Neurocincia para o clnico de sade mental / Steven R. Pliszka;

trad. Carlos Alberto Silveira - Porto alegre : Artmed, 2004

Examinei, anteriormente, a neuroanatomia do crebro e os mecanismos

pelos quais os neurotransmissores qumicos transmitem as suas mensagens
para o interior do neurnio. O prximo passo examinar alguns dos principais
sistemas neurotransmissores que se acredita estarem envolvidos na gnese dos
transtornos mentais. Para casa um destes sistemas, devem ser respondidas
diversas questes:

1 Onde sta localizado o sistema neurotransmissor no crebro? Qual a sua

origem (onde os corpos celulares do neurnios encontram-se) e para onde se
projetam esses axnios? O lugar no crebro onde o neurotransmissor liberado
o campo terminal?

2 A quantos tipos diferentes de receptores o neurotransmissor liga-se? Esses

receptores so ionotrpicos (influenciando diretamente o fluxo de ons e
afetando a probabilidade de um potencial de ao) ou metabotrpicos (utilizando
segundos mensageiros para influenciar a funo de longo prazo do neurnio) ?

3 Quais so os efeitos comportamentais da atividade do sistema

neurotransmissor no crebro? Essa ltima questo a mais complexa para ser
respondida e por meio dela, neste captulo, assento as bases para entender
como a disfuno nos sitemas neurotransmissores pode acarretar transtornos
mentais.

Glutamato

O glutamato um aminocido que no chega ap crebro a partir da

corrente sangunea. O crebro sintetiza-o a partir da glicose e de outros
nutriente. O glutamato o principal neurotransmissor excitatrio no crebro;
mesmo quantidades mnimas dele podem desencadear potenciais de ao. A
figura 4.1 mostra as suas rotas no crebro.

A rota apresentada (1) na figura uma das mais longas do crebro. Os

corpos celulares originam-se no crtex e os axnios descem pela cpsula interna
( a fenda entre o putame e o caudado). Os axnios continuam a sua descida e,
ento, ramificam-se para a ponte e para o ncleo rubro no tronco cerebral. Ali,
eles excitam os neurnios motores que governam uma ampla variedade de
msculos. No tronco cerebral, esses axnios cruzam para o outro lado do corpo
(decussao), depois prosseguem para a espinha dorsal. Em casa nvel da
espinha dorsal, eles excitam neurnios motores que fazem com que os msculos
contraiam-se. Devido decussao, um AVC em um lado do crebro causar
debilidade no lado oposto do corpo. Essa rota (2) igualmente importante no
controle do comportamento motor. Esses corpos celulares tambm se originam
no crtex e projetam-se para o neoestriado (caudado e putame). A rota
apresentada (3) projeta-se do crtex pr-frontal para o estriado ventral; sendo
fundamental em nosso estudo posterior do sistema lmbico e dos
comportamentos relacionados aos estmulos recompensatrios. Essa rota (4)
mostra uma ala motora excitatria entre o crtex e o tlamo.

Figura 4.1 As rotas do glutamato

Esses neurnios excitam-se uns aos outros, sendo que esse circuito fica
ativo enquanto uma atividade motora contnua est sendo executada. Essa
ala deve ser interrompida para que a atividade pare e seja iniciada uma nova
ao. A informao do hipocampo utiliza uma rota do glutamato; esses axnios
projetam-se atravs do frnix para chegar ao corpo mamilar (5). Essa rota
parte do circuito Papez examinado no Captulo 2.

Um grande nmero de neurnios de glutamato tm corpos celulares na

oliva inferior do tronco cerebral (6), os quais projetam-se para o cerebelo. Esses
neurnios esto envolvidos na coordenao motora. Finalmente, embora eles
no sejam mostrados na figura, os neurnios com axnios longos trocam
informaes entre os hemisfrios (atravessando o corpo caloso) e entre os
vrios lobos de casa hemisfrio.

A figura 4.2 mostra um ampla variedade de receptores aos quais o

glutamato pode ligar-se. Com freqncia os receptores so nomeados em funo
dos elementos qumicos qye se ligam a eles no laboratrio, mesmo quando
essas substncias no so encontradas no crebro. H trs tipos de receptores
de glutamato ionatrpico: cido a-amino-3hidrxi-5- metilisoxazole-4-
proprinico (AMPA), Cainato e N-metil-D-aspartato (NMDA). Os dois primeiros
so muito semelhantes e sero discutidos como um s. Como mostrado na
figura, quando o glutamato liga-se ao receptor AMPA/Cainato, ele abre um canal
de ons ativado por ligante, ocorrendo a troca de Na+ e K+ ; isso leva abertura
de canais de Na+ ativados por voltagem e desencadeia o potencial de ao. O
receptor NMDA o mais interessante receptorionotrpico. O clcio flui atravs
do canal, onde ativera uma srie de enzimas neuronais. Entretanto, diversas
aes devem acontecer antes que o canal abra e admita o clcio. Primeiro, o
glutamato e o aminocido glicina devem ambos ligar-seaos stios receptores,
como mostrado na figura. O mental zinco (Zn) pode reforar a abertura do
canal, mas no requerido. Uma vez que o glutamato e a glicina abram o canal,
o clcio ainda no pode entrar, pois quando o neurnio est em repouso, um on
de magnsio (Mg) bloqueia o mesmo. S quando o neurnio for despolarizado
pela ao de suficientes receptores AMPA/Cainato que o on Mg sai da rota e
ao clcio entra. Esse processo torna-se crtico na aprendizagem e na memria,
como veremos no Captulo 6. Tambm de interesse para o estudo da
esquizofrenia e do abuso de drogas, a droga fenciclidina (PCP) bloqueia a
entrada do clcio no neurnio. A PCP um alucingeno poderoso; assim, o
receptor NMDA pode ter influncia na patofisiologia da psicose.

Figura 4.2 Os receptores de glutamato

O glutamato tambm liga-se aos receptores que so de natureza

metabotrpica. Os receptores metabotrpicos de glutamato classe I utilizam
uma pritena G que ativa a PLC, separando o PIP2 em DAG e IP3 . Finalmente,
os receptores metabotrpicos inibem a adenilil ciclase (AC), a qual leva
diminuio na quantidade de AMPc. Os receptores metabotrpicos ativam
enzimas que fosforilam os canais de clcio ativados por voltagem no neurnio,
desativando-os. Lembre-se de que esses canais causam a liberao de
neurotransmissores e, assim, os receptores matabotrpicos realizam o oposto
dos AMPA/Cainato, ou seja, diminuem a excitabilidade. Por que isso ocorre?
Talvez esse seja um mecanismo pelo qual o neurnio evite ser superestimulado.
Os receptores metabotrpicos tambm so encontrados pr-sinapticamente,
onde tambm diminuem a liberao de glutamato e, desse modo, regulam a
excitabilidade.

cido Gama (g) Aminobutrico

 O cido gama (g) aminobutrico (GABA) sintetizado do glutamato no
crebro. o principal neurotransmissor inibidor no sistema nervoso central. As
suas rotas so mostradas na Figura 4.3. Observe o grande nmero de pequenos
neurnios espalhados no crtex (1).

Esse pequenos interneurnios inibem o disparo dos seus neurnios-alvo,

mantendo manejvel o nvel geral de excitabilidade neuronal. As rotas longas do
GABA so complexas. Uma rota (2) origina-se no neoestriado e termina no globo
plido interno (Gpi). Esse axnios fazem sinapses em outros corpos celulares
GABA no Gpi, os quais, por sua vez, projetam-se para o tlamo (3).

Figura 4.3 As rotas do GABA

Outro conjunto de neurnios GABA deixa o neoestriado (4) e projeta-se

para o globo plido externo (Gpe). Novamente eles fazem sinapses em
neurnios GABA no Gpe; esses neurnios (5) projetam-se para o ncleo
subtalmico (STN). Uma rota GABA (6) comea no neoestriado e termina na
substncia negra reticulada (SNr). Da SNr, as rotas do GABA (7) distribuem-se
para trs localizaes: o tlamo, o colculo superior e o ncleo pedunculopontino
(NPP). Partes do tlamo, com vimos com as rotas do glutamato, compem o
circuito motor. Os colculos superiores so importantes para os movimentos
oculares. O PPN ajuda a controlar os msculos do tronco. A SNr tonicamente
ativa, liberando GABA para essas estruturas, inibindo as seus neurnios. Se os
circuitos motores do tlamo, os colculos e o NPP so desligados, no h
movimento. Quando desejado um novo movimento ,o crtex e o neoestriado
trabalham juntos para bloquear a SNr, assim possibilitando o movimento.

O GABA tem dois receptores, o GABAA liga-se encontra-se entre as

subunidades a e b. Tambm parte da subunidade a o stio benzodiazepina, ao
qual se ligam as drogas como o diazepam (Valium). Quando uma droga
antiansiedade como um benzodiazepnico liga-se a esse stio, o GABA mais
potente para abrir o canal. Os benzodiazepnicos tambm so anticonvulsivos
potentes. Se os neurnios esto fazendo disparos inadequadamente durante um
ataque, eles reforaro o efeito inibidor do GABAm encerrando o ataque. Dentro
do canal h um stio ao qual se ligam as drogas barbitricas como o fenobarbital,
tambm aumentando os efeitos anticonvulsivos. H mltiplos subtipos dessas
unidades. A unidade a tem seis subtipos; a b , quatro; e a g, trs. Os receptores
GABA em diferentes partes do crebro tem subunidades a, b e g que variam,
essas transmitem diferentes sensibilidades aos benzodiazepnicos.

Os receptores GABAB so metabotrpicos e inibem a ademilil ciclase.

Como mostrado na Figura 3.9, no captulo 3, isso levaria a redues no AMPc e,
com menos fosforilao dos canais de potssio (causada pelo menor atividade do
PKA), haveria um fluxo vazante maior de k+. Isso tambm iria hiperpolarizar o
neurnio e diminuir o ritmo de disparos, embora em uma escola de tempo mais
longa. Os receptores GABAB encontra-se tanto pr-sinaptica como ps-
sinapticamente.

Figura 4.4 O receptor GABAa

Acetilcolina

A acetilcolina (Ach) o neurotransmissor utilizado pelos neurnios que

inervam os msculos. A estimulao dos receptores Ach nos msculos resulta na
sua contrao. A Ach e a norepinefrina So os principais neurotransmissores do
sistema nervoso simptico, o qual examinado na final deste captulo.

No interior do crebro, o papel da Ach menos claro, embora ela

provavelmente desempenhe funes essenciais na aprendizagem e na viglia. As
drogas que bloqueiam a Ach podem produzir dficits de cognio, em doses
txicas, produzem sintomas psicticos. Esses efeitos podem ser encontrados em
alguns psicotrpicos, como os antidepressivos tricclicos, bem como em uma
srie de drogas no-psiquitricas. Os neurnios centrais da acetilcolina
deterioram-se na doena de Alzheimer, embora tratar a demncia com agonistas
Ach tenha apresentado resultados variados. As diversas rotas da acetilcolina so
mostradas na Figura na figura 4.5. A primeira rota principal (1) origina-se na
rea tegmentar dorsal e projeta-se para o tlamo. Essa rota parte do sistema
de ativao reticular, a gama de estmulos do tronco cerebral para o tlamo e o
crtex que comandam o nvel de excitao e viglia. A segunda rota da
acetilcolina comea no ncleo septal (2) e envia as seus axnios atravs do
frnix para chegar aohipocampo (a). No captulo 2, foi discutido o papel do
hipocampo na memria e retorno a esse questo com profundidade no Captulo
6. Esses estmulos de acetilcolina do ncleo spetal so crticos na regulao do
ritmo dos disparos do hipocampo.

Isso pode se parte da razo porque a deteriorao dos corpos celulares

da Ach prejudica a memria em pacientes com Alzheimer. Ventral ao ncleo
septal, h um grupo de neurnios Ach que juntos, so chamados complexo
frontocerebral Ach (3). Esses so o membro vertical da banda diagonal de Broca
(b), o membro horizontal da banda diagonal de Broca (c) e o ncleon basal de
Meynert (d). Esses neurnios enviam os seus pelo crtex e tambm para o corpo
amigdalide. Os neurnios Ach projetam-se para o nervo vestibulococlear,
importante no equilbrio (5). Essa a razo pela qual as drogas anticolinrgicas
como a dramamine * so teis em doenas motoras. Finalmente, h uma
pequena quantidade de interneurnios Ach em todo o neoestriado; eles so
importantes para atenuar os efeitos parkinsonianos dos medicamentos
antipsicticos mais antigos.

Figura 4.5 As rotas da acetilcolina

Quando a acetilcolina liberada dos seus neurnios, ela pode ligar-se a

um de dois tipos principais de receptores o nicotnico e o muscarnico. Os
receptores nicotnico so ionotrpicos. Como com os receptores de glutamato
AMPA/Cainato, quando a acetilcolina liga-se a eles, aberto um canal de ons
que, finalmente, leva a um potencial de ao. Os receptores nicotnicos so
encontrados nos msculos e podem tambm ativar potenciais de ao no
crebro. No crebro e no sistema nervoso autnomo, ela tambm liga-se aos
receptores muscarnicos que so metabotrpicos. Protenas G que levam a uma
diversidade de aes so ativadas. No crebro, a Ach pode regular o perodo
refratrio do neurnio por meio da ativao de adenilil ciclase e a da fosforilao
de canais K. Os neurnios tornam-se mais responsivos aos estmulos; talvez isso
responda pelo aumento do estado de alerta observado em um animal quando o
sistema Ach est ativo. Para entender a ao desse neurotransmissor no corpo,
 necessrio rever as funes do sistema nervoso autnomo, como mostrado na
Figura 4.6.

O sistema nervoso autnomo governa grande parte das funes bsicas

do corpo: batimentos cardacos, ritmo e volume da respirao, digesto e
funosexual, entre outras. Ele subdividido nos sistemas parassimptico e
simptico. O primeiro diminui o ritmo cardaco, fortalece a digesto e a
defecao e, com a excitao sexual, causa ereo do pnis. Ele ajuda a
satisfazer as necessidades fsicas do corpo. Em contraste, o sistema nervoso
simptico aumenta o ritmo cardaco, retira o sangue da periferia do corpo,
levando-o para os msculos, e inibe a digesto. Parte da resposta simptica
envolve a liberao de epinefreina (adrenalina) na corrente sangnea,
proporcionando a reao de luta ou fuga. A ativao simptica leva a uma alta
excitao e vivncia de agitao, fria e/ou ansiedade. A parte superior da
figura 4.6 mostra o sistema nervoso parassimptico. Ele uma cadeia de dois
neurnios. Os neurnios no ncleo motor dorsal do tronco cerebral enviam
axnios para o nervo vago, o qual viaja, em diferentes ramificaes, para o
corao, os pulmes e as vsceras. Esses so denominados neurnios pr-
ganclionares, os quais liberam acetilcolina nos neurnios parassimpticos ps-
ganglionares menores. A Ach liga-se aos receptores muscarnicos nesses
neurnios, fazendo com que voltem a liberar Ach nos receptores muscarnicos no
corao, nos pulmes e nas vsceras e contraem-se os brnquios. Tambm h
neurnios parassimpticos pr-ganglionares na rea sacral (mais baixa) da
espinha dorsal que projetam-se para a bexiga, o reto e os rgos sexuais. Essas
conexes no so mostradas no diagrama.

Figura 4.6 Viso geral dos sistemas nervosos simptico e

parassimptico
 A base da Figura 4.6 mostra o sistema nervoso simptico (SNS). Os
nervos pr-ganglionares tm sua origem na parte mdia da espinha dorsal, em
uma coluna de clulas que vai de pouco abaixo do pescoo at acima do sacro.
Essa a coluna de clulas intermdio lateral (IML); da os axnios projetam uma
linha de gnglios ao longo do exterior da espinha dorsal, onde liberam Ach no
segundo neurnio na conexo simptica. Os neurnios ps-ganglionares liberam
o neurotransmissor norepinefrina (NE) nos msculos do corao e vasos
sangneos.

Norepinefrina

A primeira coisa a ter em mente a respeito da norepinefrina (NE) que

ela encontrada perifericamente tanto no SNS como no crebro. A figura 4.7
(topo) mostra as projees complexas do sistema NE central.

Figura 4.7 As rotas da norepinefrina

 Os corpos celulares da maioria dos neurnios NE no crebro so
encontrados no locus ceruleus (LC) do tronco cerebral. Da, os axnios dos
neurnios NE projetam-se para muitas reas diferentes crebro. Alguns viajam
pela medula espinhal, onde fazem sinapses nos neurnios que recebem
informao sensorial da pele e dos rgos internos. Os neurnios LC no se
comunicam diretamente com a IML. Os neurnios NE projetam-se para a ponte e
o cerebelo, mas as suas projees mais importantes so para o crtex, e essas
so muito disseminadas. Na Fi4.7, o tamanho e o escurecimento dos crculos
representam as densidades das projees corticais NE. Os neurnios NE so
mais densos no crtex somatossensorial primrio, mas os neurnios LC inervam
intensamente os lobos frontais. Os neurnios LC tambm projetam-se para o
crtex temporal, embora isso no seja mostrado na figura. Os neurnios LC
rami-se para entrar no frnix e na estria terminal que leva ao hipocampo e ao
corpo amigdalide, respectivamente. Essas estruturas tambm recebem input de
NE por meio de ramificaes menores e diretas como mostrado na ilustrao.
Finalmente, os neurnios NE do LC projetam-se para a rafe dorsal, onde se
encontram os corpos celulares da serotonina.
Assim, a NE influencia no output do sistema da serotonina.

O LC no a nica fonte de NE no crebro. Um segundo conjunto de

neurnios contendo NE encontra-se pouco abaixo (caudalmente) do LC. Esses
projetam-se para a medula espinal, onde fazem sinapse na IML, influenciando o
SNS diretamente. Eles tambm so projetados para o hipotlamo, onde ajudam
a regular uma ampla variedade de hormnios.
Essa estrutura mostrada na parte inferior da Figura 4.7.

Tabela 4.1 Receptores de norepinefria e as suas aes

A norepinefrina tem uma diversidade de receptores aos quais pode ligar-se;
amplamente divididos entre as categorias a e b, podem ser analisados
ulteriormente em subtipos, como exemplificado na Tabela 4.1, que mostra os
seus diferentes sistemas de segundos mensageiros. Nenhum dos reczeptores NE
ionotrpico; todos so metabotrpicos. Os receptores a1 e b s so
encontrados no neurnio pssinptico, enquanto os receptores a2 so
encontrados tanto pr como ps-sinapticamente. Pr-sinapticamente, quando
estimulados pela NE, os receptores a2 reduzem as liberaes de NE e o disparo
do LC. A Figura 4.8 mostra receptores NE tanto no crebro como na periferia.

Qual o papel dessa distribuio ampla dos neurnios NE? Barry Jacobs
resumiu estudos sobre o funcionamento do LC em gatos. Nestes experimentos,
foi inserido (com anestesia) um eletrodo no tronco cerebral para registrar o
disparo dos neurnios LC. O animal acorda e comportase normalmente (como o
tecido do crebro no sente dor, o procedimento pouco incomoda o gato).
Durante o sono, o LC fica, em geral, desligado. Quando o animal est acordado,
o LC dispara em um ritmo muito lento; mas, se um estmulo novo aparece no
ambiente, ele dispara uma torrente de potenciais de ao. Se os estmulos so
repetidos e no tm significado para o sujeito, o LC pra de disparar depois de
diversas repeties dos mesmos. Quando ele est fazendo a higiene ou
comendo, o LC tambm diminui o ritmo dos seus disparos. Se aparece um
predador o LC faz disparos vigorosos e aumenta a norepinefrina no plasma. No
necessrio que seja uma ameaa real, mas qualquer sinal que faa parte de
uma situao conhecida que desencadeie o LC - o estmulo sinaliza que alguma
coisa est prestes a acontecer com base na experincia passada.

Marius Usher, Gary Aston-Jones e colaboradores apresentaram um

modelo do funcionamento do LC com base na atividade desses neurnios LC nos
primatas em viglia, aplicando uma tecnologia semelhante utilizada nos
estudos com os gatos descritos h pouco.

Figura 4.8 Comparando os receptores de norepinefrina e perifricos

Os macacos aprenderam a apertar uma tecla quando aparecia um alvo e

eram recompensados com um gole de suco. Na tela, tambm apareciam no-
alvos e o macaco tinha que aprender a no apertar a tecla. (Essa tarefa
semelhante ao teste de desempenho contnuo, uma medida na qual os
indivduos com TDAH saem-se mal com freqncia.) Eles pensam que, conforme
os macacos aprendiam a tarefa, o LC fazia disparos em resposta ao alvo, mas
parava de disparar quando os elementos de distrao apareciam, tambm
respondia quando a recompensa aparecia. Essa rpida rajada do LC em
responder ao estmulo referida como "atividade fsica". Usher e colaboradores
tambm mediram a atividade do LC entre as aparies dos estmulos. Eles
descobriram que a sua atividade bsica varivel. O melhor desempenho dos
macacos era obtido quando a atividade de base do LC era baixa e rajadas fsicas
eram associadas com os alvos. Em contraste, se ela era alta, os macacos faziam
muito mais alarmes falsos. Usher e Aston-Jones sugeriram que a atividade do LC
mostrava uma relao em forma de U com a ateno. Em nveis muito mais
baixos de atividade tnica do LC, o animal est sedado, desatento e no
responde ao ambiente. Em nveis moderados de atividade NE, o animal est
alerta e o LC responde vividamente a estmulos ambientais novos ou
significativos. Em nveis altos de atividade do LC, o animal torna-se muito
excitado e responde a eventos mltiplos (e talvez irrelevantes) no ambiente.

O que a norepinefrina faz para os seus neurnios-alvo? Mostrei no

Captulo 3 que ela pode melhorar a razo entre sinal e rudo para os neurnios.
Ou seja, a atividade bsica do neurnio alvejado declina e ele torna-se mais
responsivo ao estmulo. Logo, parte da atividade NE pode ajudar a "sintonizar"
os neurnios para auxili-los a processar e priorizar a entrada de informao
sobre o estado atual do mundo. Entretanto, a histria no termina por a. As
projees do LC para corpo amigdalide e o hipocampo desempenham
provavelmente um papel principal na modulao do medo e da ansiedade e na
memria (Captulos 5 e 6). O input NE para o crtex influencia na memria de
trabalho e na funo executiva (Captulo 7).

Para compreender plenamente como o sistema NE est envolvido na

reao do crebro aos estmulos no ambiente, devemos entender como o
sistema central NE e o SNS trabalham juntos, muito embora no existam
ligaes anatmicas diretas entre eles. A Figura 4.9 mostra esse relacionamento.

A informao sobre estmulos externos no ambiente chega ao crebro

por meio da viso, da audio e do tato (funo somatossensorial). Essa
informao integrada no crtex para formar a nossa percepo do mundo.
Quando os estmulos so enviados para o crtex, o tronco cerebral tambm
alertado; os neurnios no paragigantocelular (PGi) so ativados (1). O PGi tem
projees tanto para o LC (2) como para a medula espinal, onde ativa o IML (3)
e o SNS. O LC projeta-se pelo crtex, como vimos na Figura 4.7. Como descrito
anteriormente, os estmulos poderiam ser associados com alguma experincia.
Por exemplo, um animal poderia reconhecer um predador e ele estaria pronto,
porque o SNS j foi ativado pelo PGi. Por outro lado, o estmulo poderia no ter
significado, assim o IML deveria ser desligado. Como isso aconteceria?

Observe a posio do hipotlamo neste circuito. Ele est recebendo

informao do crtex pr-frontal e do giro cingulado (4). O primeiro pode estar
respondendo ao estmulo luz de planos de longo prazo, em oposio s
necessidades imediatas. Junto com o corpo amigdalide e o hipocampo, o
segundo acessa memrias antigas sobre o estmulo, assim como a relevncia
desse para as necessidades biolgicas correntes. O hipotlamo tambm est
recebendo informao do ncleo do trato solitrio (NTS). O NTS est em contato
com o estado biolgico do corpo (equilbrio dos fluidos, nvel de glicose, etc.).
Toda essa informao processada no hipotlamo (5), o qual pode enviar dois
outputs principais que governam a resposta de estresse. Primeiro, ele libera o
fator liberador de corticotropina (CRF) para a hipfise e essa responde com a
liberao do hormnio adrenocorticotrpico (ACTH) (6). O ACTH viaja pela
corrente sangnea para a medula adrenal, onde faz com que ela secrete
cortisol. O hipotlamo tambm projetado para o IML (7), onde o SNS pode ser
ativado de forma direta. A EPI (adrenalina) liberada na corrente sangnea,
podendo dar incio reao de luta ou fuga.

Figura 4.9 O sistema da norepinefrina e a resposta ao estresse

 Nos transtornos de ansiedade, esse circuito pode ser disparado com
muita facilidade. Injetado artificialmente, o CRF um poderoso agente
ansiognico e as drogas que bloqueiam os seus efeitos podem ser bons agentes
ansiolticos. Darlene Francis, Michael Meany e um grupo de pesquisadores na
McGill University estudaram o sistema NE em fmeas de camundongos no
perodo ps-parto. Durante as primeiras semanas de vida, elas cuidam e
lambem os filhotes; se isso no acontece (isto , h negligncia maternal), as
crias desenvolvem um sistema CRF - ACTH hiper-responsivo. Os filhotes
"abandonados" tambm produzem uma ativao maior do SNS em resposta ao
estresse. Esse tema ser retomado no Captulo 11.

Sistema Dopamina

Os corpos celulares da dopamina esto localizados principalmente em

dois agrupamentos mostrados na Figura 4.10. O primeiro a substncia negra
compacta (SNc). Os axnios desses neurnios so direcionados para o estriado
(1); essa rota denominada "rota nigroestriatal". A doena de Parkinson est
relacionada a uma deteriorao dos neurnios da SNc. No Captulo 5, veremos
como a perda do estmulo de dopamina para o neoestriado pode levar aos
sintomas de Parkinson: rigidez muscular e lentido de movimentos
(bradicinesia). O segundo maior agrupamento a rea tegmentar ventral (ATV).
Os axnios desses neurnios viajam para a frente atravs do feixe frontocerebral
mediano e depois se espalham para inervar duas regies: o crtex pr-frontal e
o estriado ventral (2). Essas duas so as rotas mesolmbica e mesocortical
dopaminrgicas, respectivamente. Muitos manuais de farmacologia apresentam
crebros de camudongos nos quais a dopamina direcionada apenas para o
crtex pr-frontal. Nos primatas (incluindo os humanos), as projees de
dopamina so muito mais distribudas. Como mostrado na Figura 4.10, as
projees mais densas de dopamina so para o crtex motor primrio, embora
as outras reas frontais tambm sejam fortemente inervadas. Praticamente
nenhuma dopamina encontrada no crtex somatossensorial primrio (onde a
NE tinha densidade mxima) e muito pouca encontrada no crtex occipital.

Encontramos projees substanciais de dopamina para os lobos parietal

e temporal. A DA e a NE tambm inervam nveis diferentes do crtex. Os
neurnios NE projetam-se para camadas mais profundas do crtex, os DA, para
reas mais superficiais do crebro.

As projees da ATV para o estriado central so de particular interesse

para o estudo do abuso e da dependncia de drogas. Essa rota tem algumas
propriedades interessantes nos animais. Como vimos nos estudos do LC, um
eletrodo muito fino pode ser inserido no crebro de um camundongo de modo
que a sua extremidade seja colocada na ATV

Quando o animal recupera-se da cirurgia, circula pela gaiola. O eletrodo

est conectado a uma alavanca; quando ele a pressiona, o eletrodo estimula o
caminho da ATV-estriado ventral. Isso faz com que sejam disparados potenciais
de ao nos axnios e seja liberada dopamina no nucleus acumbens (um
subconjunto de neurnios no estriado ventral). Os ratos acham isso
recompensador e continuaro a pressionar a barra para receber estimulao.

Outro tipo de experimento pode ser feito com ratos. Um tubo muito fino
de vidro inserido diretamente no nucleus acumbens. Ento, esses animais
pressionam alavancas que liberam cocana diretamente no acumbens, a qual
bloqueia a recaptao de dopamina, aumentando a quantidade da mesma nessa
estrutura. Assim, a rota ATV-acumbens um aspecto importante do circuito de
recompensas do crebro.

Figura 4.10 As rotas da dopamina

 Entender essa funo pode levar a pistas sobre por que alguns indivduos
tm mais tendncia ao abuso e adio de drogas. A menor rota de dopamina
a tbero-infundibular (3). Os axnios destes neurnios liberam dopamina na
hipfise, onde ela inibe a liberao do hormnio prolactina. Nas fmeas, a
prolactina promove o desenvolvimento dos seios; nos machos, o seu papel no
claro. As drogas antipsicticas mais antigas bloqueiam os receptores de
dopamina na hipfise, levando a um aumento da prolactina. As vezes, nas
mulheres tratadas com essa droga, isso pode levar produo indesejada de
leite (galactorria) em um pequeno nmero de pacientes. Finalmente, h uma
pequena rota de dopamina da ATV para o vermis cerebelar O vermis uma
estrutura mediolinear importante no cerebelo na coordenao entre os
movimentos e as emoes. Mais tarde examinaremos essa estrutura, pois uma
das muitas cujo envolvimento no TDAH sugerido.

H cinco subtipos de receptores de dopamina, como mostrado na Tabela

4.2, divididos em duas famlias. A "famlia D1" consiste dos receptores D1 e D5.
Ambos esto ligados a protenas G que estimulam a adenilil ciclase. Em
contraste, os receptores D2, D3 e D4 esto ligados a protenas que inibem a
adenilil ciclase e que so referidas como a "famlia D2". Os receptores de
dopamina tm distribuies muito variadas no crebro. O D1 e a D2 acham-se
no neoestriado predominantemente, enquanto os receptores D3 so encontrados
no nucleus acumbens, onde influem de modo significativo no circuito do prazer
descrito anteriormente. Os receptores D3 so os mais sensveis, requerendo
menos dopamina para serem disparados do que os outros. Os receptores D1 e
D4 acham-se no crtex e o D5 no hipotlamo e no hipocampo.
Tabela 4.2 Receptores de dopamina

O papel da dopamina no crebro parece estar relacionado ao

comportamento motor e ao. Se a dopamina esgotada da SNc, perdemos a
capacidade de iniciar movimentos. Nos macacos, os neurnios de dopamina na
SNc disparam pouco antes daqueles no lobo frontal, quando quer que esteja
para ser executado um movimento motor conhecido. Se os receptores dopamina
no crtex central dos macacos esto bloqueados, a capacidade deles para
planejar movimentos motores e manter em mente a localizao de um objeto
perturbada.

Serotonina

A Figura 4.11 mostra as diversas rotas da serotonina (5-hidroxi-

triptamina ou 5-HT). A serotonina como um neurotransmissor apareceu muito
cedo na evoluo. Ela encontrada no sistema nervoso da lesma marinha
(Aplysia), desempenhando um papel na memria do animal: ela facilita a
retrao das guelras da criatura em resposta a um evento que tenha sido
associado anteriormente a um estmulo nocivo. Os neurnios de serotonina
influenciam a capacidade da sanguessuga de nadar e colarse a um corpo morno.
Forneo esses exemplos para ilustrar o fato de que a serotonina deve
desempenhar algum papel crucial no sistema nervoso, pois apareceu cedo na
evoluo e foi conservada nos animais superiores, incluindo os humanos. A
serotonina est distribuda amplamente no tronco cerebral. Aqui, estou
preocupado com os trs maiores ncleos denominados "rafe". As rafe dorsal (a)
e medial (b) projetam-se para uma ampla variedade de reas do crebro. A
dorsal (linha pontilhada) procede pelo feixe frontocerebral mediano, mas antes
de faz-lo inerva os neurnios que contm dopamina do SNc e a ATV
influenciando, assim, a descarga do sistema dopamina. Ela se dirige para o
estriado (tanto o caudado-putame como o estriado ventral) e todo o crtex.
Ento, projees separadas procedem pela estria terminal e pelo frnix para
chegar ao corpo amigdalide e ao hipocampo, respectivamente. A rafe mediana
tambm projeta-se para o crtex, assim como para o colculo superior e para o
cerebelo. H entradas de serotonina no hipotlamo, em especial para um
subconjunto dessa rea, o ncleo supraquiasmtico. Esse ncleo fundamental
na regulao do ritmo circadiano, como o ciclo de sono-viglia.

A rafe magnus/plido (c ) projeta-se para baixo (caudalmente) para a

medula espinal, onde modula a entrada sensorial. Ela desempenha um papel
como "portal" para estmulos dolorosos, logo, com freqncia, as drogas que
afetam a serotonina influem no manejo da dor.

Figura 4.11 As rotas da serotonina

Esses neurnios da serotonina tambm fazem sinapses com neurnios

motores, assim ela claramente desempenha um papel no movimento,
particularmente em estabelecer a fora dos reflexos. Finalmente, esses
neurnios da serotonina tambm fazem sinapses no IML, desempenhando um
papel na sada do SNS.

Existe uma gama estonteante de subtipos de receptores de serotonina,

como mostrado na Tabela 4.3. Um grupo de cientistas, conhecido informalmente
como o "clube da serotonina", rene-se e discute todas as maneiras diferentes
como os 14 subtipos conhecidos deveriam ser rotulados. Todos os recetores 5-
HT1 inibem a adenilil ciclase, enquanto todos os receptores 5-HT2 aumentam o
IP3 e o DAG por meio da fosfolipase C. O receptor 5HT3 o nico receptor
ionotrpico; todos os outros so metabotrpicos. Todos os subtipos de
receptores esto amplamente distribudos no crebro.

A funo do sistema de serotonina to complexa quanto a sua

distribuio. Nos humanos, ela tem sido associada depresso, ansiedade,
comportamento agressivo, obesidade e outros dstrbios da alimentao,
migrnea, disfuno sexual e dor crnica. Com freqncia as drogas que afetam
a serotonina so teis em todas essas condies.

Obviamente esse sistema influencia uma ampla variedade de funes

cerebrais e corporais. Uma pista para a funo da serotonina a sua relao e
as suas diferenas com os sistemas NE e dopamina. Os neurnios LC influenciam
na modulao da ateno e na memria de trabalho. O sistema da dopamina
tem uma das suas funes fundamentais na modulao do comportamento
motor O sistema da serotonina est situado entre esses dois outros. A NE
projeta-se para a rafe, onde ativa o sistema da serotonina por meio dos
receptores pssinpticos a1. Por sua vez, a serotonina dirige-se para a ATV e a
SN, onde influencia fortemente a liberao de dopamina para o crebro. A NE
refora o efeito da entrada sensorial no crebro, mas quando a serotonina
liberada para os neurnios corticais, eles tornam-se menos responsivos ao input.
Desse modo, a serotonina desempenha um papel em decidir quando j se
gastou tempo suficiente processando a informao e se necessita "tirar as mos"
sobre os sistemas motores. Por outro lado, a dopamina pode facilitar a ao.

Os neurnios serotoninrgicos projetam-se no apenas para os corpos

celulares da ATV e da SN, mas para as terminaes dos axnios de dopamina.
Isso faz o efeito da serotonina no complexo de neurnios da dopamina. Em
algumas situaes, a serotonina inibe a liberao desse complexo. Em outras,
ela pode inibir a liberao de dopamina, mas, pelo menos nos humanos, ela
parece refor-la. H correlaes muito fortes entre os nveis de metablitos de
dopamina de serotonina no lquido cerebrospinal. Quando a droga fenfluramina
administrada a humanos, ela causa a liberao de serotonina. Estudos por
tomografia de emisso de psitrons (PET)* em voluntrios normais mostram que
esse aumento na serotonina tambm causa liberao de dopamina. Os
voluntrios recebem racloprida radioativa, a qual liga-se aos receptores de
dopamina. O estudo PET mostra quanta racloprida est anexada ao receptor
Quando dada a fenfluramina, a quantidade de racloprida ligada para o receptor
diminui, porque a maior quantidade de dopamina recentemente liberada
compete com a racloprida por um lugar no receptor Ser importante manter em
foco os efeitos diferenciais da serotonina na liberao de dopamina quando
estudarmos as aes das medicaes antipsicticas no Captulo 12. Na medula
espinal, a serotonina aumenta a excitabilidade dos neurnios motores e, assim,
eles podem reagir mais rapidamente a um estmulo. A serotonina pode facilitar a
ao atravs da ativao do sistema de dopamina.

Atravs de sua influncia no hipotlamo, a serotonina tambm governa

a alimentao, o sono e muitas funes vegetativas. Logo, ela tende a estar
envolvida no apenas nos transtornos depressivos (nos quais o sono e o apetite
so perturbados), mas tambm nos transtornos de controle de impulsos,
situando-se, dessa forma, entre tomar uma informao (o sistema NE) e agir de
acordo com aquela informao (o sistema dopamina). Jeffrey Gray e Neil
McVaughton sugeriram que o sistema NE-serotonina parte de sistema de
inibio comportamental, ou seja, um mecanismo cerebral afinado para
responder a estmulos que produzam medo ou ansiedade.

Tabela 4.3 Receptores de serotonina

 Em contraste, sugerido que as rotas da dopamina sejam parte de um
sistema de ativao comportamentalprojetada para procurar estmulos
prazerosos ( ou engajar-se na fuga ativa de estmulos perigosos). O
comportamento adaptativo depende do equilbrio entre um comportamento
inibido, temeroso e atividades de busca de prazer ativas. A serotonina pode
desempenhar um papel especial na conquista desse equilbrio. Essa idia torna-
se mais clara nos captulos posteriores, nos quais estudada a sua influncia na
depresso, na ansiedade e na agresso.

Peptdeos
 Agora, tomo um conjunto muito diferente de neurotransmissores, os
peptdeos. Em vez de pequenas molculas, os peptdeos so cadeias de
aminocidos. Os neurotransmissores estudados at aqui so liberados e agem
somente na fenda sinptica do neurnio; eles no se difundem pelo crebro. So
degradados rapidamente ou recaptados para o neurnio para terminarem a sua
ao. Em contraste, os peptdeos podem ser difundidos e agir no crebro em
stios distantes do de liberao, embora, como os neurotransmissores clssicos,
tenham receptores que tambm so altamente localizados. s vezes, o peptdeo
liberado junto com um neurotransmissor convencional. Embora o pequeno
neurotransmissor qumico aja de forma rpida, como descrito anteriormente, os
efeitos do peptdeo so mais prolongados. H diversas classes de peptdeos. O
fator liberador de corticotropina, mencionado anteriormente, um destes. A
colecistoquinina, que foi encontrada originalmente nos intestinos e est
envolvida na digesto, tambm encontrada no crebro. Ela pode estar
envolvida nos ataques de pnico. Voltaremos a ela no Captulo 11. Por
enquanto, eu enfoco os opiceos endgenos, a substncia P e a ocitocina. Nos
captulos posteriores, sero apresentados outros.

Os potenciais analgsicos e geradores de dependncia da morfina, da

herona e de outras drogas opiceas so bastante conhecidos. O crebro produz
trs opiceos naturais ou endgenos: a -endorfina, a encefalina e a dinorfina.
Os pequenos neurnios que liberam essas substncias so encontrados atravs
do crebro e medula espinal. Nessa ltima, eles esto concentrados na rea de
recepo da dor Os neurnios da encefalina e da dinorfina so encontrados no
putame caudado, a partir do qual projetam-se para o globo plido; nesses
neurnios, os peptdeos so liberados juntamente com o GABA. Os opiceos
endgenos ligam-se a trs tipos de receptores: d (delta), ? (kappa) e , (mu). A
-endorfina e a morfina ligam-se mais estreitamente ao receptor , enquanto a
dinorfina liga-se fortemente ao receptor ?. As encefalinas tm maior afinidade
para os receptores d. Todos os receptores de opiceos endgenos inibem a
adenilil ciclase.

Recentemente, foi desenvolvida uma substncia chamada

[11c]carfentanil. Essa substncia emissora de psitrons pode ser injetada sem
riscos em humanos, e se liga aos receptores no crebro de modo que podem
ser visualizados em um PET scan. Jon-Kar Zubieta e colaboradores realizaram
PET em 20 voluntrios humanos enquanto esses eram expostos a estmulos
dolorosos; os participantes tambm deram pontuaes para a dor que sofriam. A
ativao de receptores de opiceos durante estmulos dolorosos foi encontrada
em muitas regies, incluindo o cingulado anterior, o crtex pr-frontal, o tlamo
e o hipotlamo.

Interessantemente, a quantidade da ativao de receptores de opiceos

apresentava correlao com a intensidade com que os participantes
experimentavam a dor quanto maior a ativao de receptores opiceos no
nucleus acumbens, na corpo amigdalide, no cingulado anterior e no tlamo,
menos intensa era a classificao que os participantes davam dor Isso levanta
a interessante questo de se as pessoas com nveis menores de ativao dos
receptores de opiceos teriam menor tolerncia dor O sistema opiceo ser
discutido mais detalhadamente no Captulo 10.

A substncia P um peptdeo que foi descoberto na dcada de 1930. Ela

foi extrada de tecidos dos intestinos como um p seco, assim os decobridores o
chamaram de "P" nos seus cadernos. Embora tenha sido descoberta
primeiramente no intestino, mais tarde foi encontrada no sistema nervoso, onde
desempenha um papel importante na transmisso de sinais dolorosos. Traumas
de pele desencadeiam o disparo de neurnios de substncia P que terminam na
medula espinal. Pimentas* contm capsaicina, a qual estimula a liberao da
substncia P. No crebro, os neurnios da substncia P projetam-se do putame
caudado para o globo plido (semelhante s encefalinas/dinorfinas); eles
tambm so encontrados em todo o crebro como pequenos interneurnios. A
substncia P est envolvida no apenas na dor, mas tambm na regulao do
comportamento de apego. Mark Kramer e colaboradores injetaram agonistas da
substncia P em porquinhos-da-ndia, levando-os a fazer vocalizaes
semelhantes quelas dos animais sob estresse. Quando eles so separados das
suas mes, normalmente fazem pedidos de socorro; esses chamados so
eliminados se os animais forem infundidos com antagonistas da substncia P.
Em um teste clnico com pacientes depressivos, foi descoberto que um
antagonista dessa substncia era um antidepressivo efetivo.

Os neurnios de ocitocina foram encontrados primeiramente no

hipotlamo, a partir de onde projetam-se para a hipfise posterior Quando a
ocitocina liberada em fmeas prenhes, ela inicia as contraes uterinas e
tambm desencadeia a lactao em mes em fase de amamentao. O som do
choro de um beb faz com que os neurnios hipotalmicos liberem ocitocina. A
ocitocina tambm encontrada em machos e foi mostrado que ela influencia na
formao de casais e no comportamento sexual. Carmichael e colaboradores
estudaram participantes humanos engajados no intercurso sexual enquanto
mediam o nvel de ocitocina no sangue. Havia correlao positiva entre o
nmero e a intensidade de orgasmos e os nveis de ocitocina no plasma tanto
nos machos como nas fmeas. Ratazanas da plancie (um tipo de roedor), que
so mongamos e envolvem-se em um alto nvel de comportamento maternal
com as suas crias, tm densidade de receptores de ocitocina muito mais alta do
que espcies de ratazanas que so polgamas. Novamente deve ser enfatizado
que h muito mais peptdeos cerebrais do que podem ser explanados neste livro.

Fatores de Crescimento

O grupo final de neurotransmissores que considero so os fatores de

crescimento. Eles tambm so peptdeos e transmitem os seus sinais para o
neurnio via receptor de tirosina quinase (TKS), o qual foi revisado no Captulo
3. Eles podem ser produzidos por clulas de suporte (glia) do sistema nervoso,
assim como pelos prprios neurnios. Como o nome indica, so crxticos no
comeo do desenvolvimento para a diviso e o crescimento neuronal, mas
continuam a ser importantes durante toda a vida do animal para a preveno da
morte neuronal. Estamos particularmente interessados em um subgrupo de
fatores de crescimento, as neurotrofinas, as quais apiam a diferenciao e a
sobrevivncia de subconjuntos especficos de neurnios. Essas neurotrofinas so
o fator de crescimento nervoso (NGF), o fator neurotrfico derivado do crebro
(BDNF) e as neurotrofinas 3 (NT3) e 4/5 (NT 4/5). Elas podem ser liberadas de
qualquer lugar no crebro. Com freqncia o neurnio pssinptico libera uma
neurotrofina de volta para o seu neurnio pr-sinptico. O NGF necessrio
para os neurnios simpticos desenvolverem-se no perodo fetal e para serem
mantidos durante a vida. O NGF tambm encontrado no crtex e no
hipocampo, assim como nos neurnios colinrgicos frontocerebrais. Os neurnios
BDNF apiam a expanso dos axnios dos neurnios da dopamina e da
acetilcolina. Nveis mais altos de atividade neuronal estimulam a liberao de
BDNE Ratos que no podem produzir o BDNF morrem em poucas semanas e os
animais que esto vivendo em ambientes de alto estresse produzem nveis mais
baixos desse fator; esses animais tambm mostram encolhimento dos seus
hipocampos. Essas substncias "estimuladoras do crebro" so examinadas mais
detalhadamente no Captulo 11, o qual discute os transtornos de ansiedade e o
estresse.

Resumo

Este captulo mostrou onde alguns dos principais neurotransmissores

esto localizados. Tambm vislumbramos como os vrios sistemas de
neurotransmissores operam. Nos prximos trs captulos, abordo
comportamentos especficos. O Captulo 5 examina o comportamento motor e
como respondemos aos estmulos de recompensa. O Captulo 6 discute a
memria e a emoo e o 7 estuda a linguagem, a ateno e a funo executiva.
Depois, na Parte II, vemos como essas funes poderiam ser perturbadas por
transtornos mentais.
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