Betés - Duran * Mestres * Nogués Farmacologia _ para Fisioterapeutas aeCatalogacién en Publicacién de la Biblioteca Nacional Farmacologia para fisioterapeutas / Marius Duran Hortola... [et al.]. —Buenos ‘Aires ; Madrid : Médica Panamericana [2008] XXII, 302 p. + il col. ; 24 em , —{Coleccién Panamericana de fisioterapia) Incluye referencias bibliograficas e indice ISBN 978-84-9835-174-3 1, Farmacologia. 1. Duran Hortola, Marius. Il Serie 615.015 La Medicina es una ciencia en permanente cambio. A medida que las nuevas investigaciones y la experiencia clinica amplian nuestro conocimiento, se requieren modificaciones en las modalidades terapéuticas y en los tratamientos farmacoligicos. Los autores de esta obra han verificado toda la informacidn con fuentes confiables para asegurarse de que ésta sea completa y acorde con los estindares aceptados en el momento de la publicacion. Sin embargo, en vista de la posibilidad de un error humano o cambios en las ciencias médicas, ni los autores, ni la editorial, o cualquier otra persona implicada en la preparacin o la publicacién de este trabajo, garantizan que la totalidad de la informacion aqui contenida sea exacta © completa y no se responsabilizan por errores u omisiones 0 por los resultados obtenidos del uso de esta informacién. Se aconseja a los lectores confirmarla con otras fuentes. For ejemplo, y en particular, se recomienda a los lectores revisar el prospecto de cada férmaco que planean administrar para cerciorarse de que la informacién contenida en este libro sea correcta y que no se hayan producido cambios en las dosis sugeridas o en las contraindicaciones para su administracién. Esta recomendacién cobra especial importancia respecto a férmacos nuevos o de uso infrecuente, Los Editores han hecho todes los esfuerzos pana localizar a los titulares del copyright del material fuente utilizado por el autor. ‘Si por error w omisién no se ha citado algin titular, se subsanard con ta préxima reimpresién. Gracias por comprar el original. Este libro es producto del esfuerzo de profesionales como usted, o de sus profesores, si usted ces estudiante. Tenga en cuenta que fotocopiarlo es una falta de respeto hacia ellos y un robo de sus derechos intelectuales. EOFTORUAL MEDICA. ESPANA, Panamericana > Alferto Alcor 24 6° psa - 286 Madrid Espa Ta 490 DIMA Fae G49) BITRE visits este kets abi e-ma:inksmedicapanamericanaes http://www.medicapanamericana.com MEXICO, Hee! 14, 2° piso. Colonia Chapultepec Moraes Dalegacin Miguel Hidlgo 11570 México DE Miso ARGENTINA “Tel: (62-55) 5262-9470V5203-00176 / Fan: (52-58 Marcelo de Alvear 2 45 (C1122 AAG) - Ciudad Auténoma de Buenos mal inepetmediapanomenanasonine Aires. Argentina Tel: 64-11) 4821-2066 fa: 64-11) 4821-1214 VENEZUELA «e-mail! inflémedicapanamericana com Edificio Plat Tore Oeste, Piso 6, OL 6-C Plaza Venezuela, Lbaizacién Los Cabos, ‘COLOMBIA anoguiaE] Recreo, Municipio Libertador - Caracas Depto. Capital -enezuela Carrera aA N" 68-19 - Santa Fe de Bogots DC - Colombia. Tel: 8-212) 793-225765065585/1666 Tek: (67-1) 235-4068 / Fax: 67-1) 35-0019 Fane (68-212) 793-5885 mul: infompl@medicapanamerana.com.co «ti: nfofémedicapanamercana com ve ISBN: 978-84-9835-174-3 Coleccién Panamericana de Fisioterapia Dirigida por Maria Torres Lacomba Profesora Titular. Departamento de Fisioterapia. Universidad de Alkali. Madrid ‘Todos los derechos reservados. Este libro o cualquiera de sus partes no podrén ser reproducidos ni archivados en sistemas recuperables, ni transmitidos en ninguna forma o por ningtin medio, ya sean mecanicos, electrénicos, fotocopiadoras, gra baciones o cualquier otro, sin el permiso previo de Editorial Médica Panamericana, S.A. © 2008, EDITORIAL MEDICA PANAMERICANA, S.A. Alberto Alcocer, 24 - 28036 Madrid Depésito Legal: M-43814-2008 Impreso en Espana Copyrighted materialindice de capitulos CapituLo 1 Introduccién a la farmacologia. Conceptos generales ..... 1 Concepto de farmacologia 1 Farmacologia y terapéutica . - od Conceptos de la farmacologia aplicados alos medicamentos. 2 Caracteristicas del medicamento ideal . : 3 Nomenclatura de los medicamentos 4 Medicamentos genéricos 4 Principio activo y excipiente ..... 4 Formas farmacéuticas . . 4 El manual de farmacologia : 5 Legislacion ........ : 5 Capiruto 2 Farmacocinética . 7 Introduccion ....... 7 Conceptos de farmacocit a 7 Vias de administracién y formas farmacéuticas . 8 Via oral . afaik ta bi . 8 Via pi enteral a 9 Via topica-cutanea-dérmica . 10 Via mucosal . 10 Procesos farmacocinéticos: Sistema LADME i Absorcién 12 Distribucién ... 13 Metabolismo . 13 Excrecién ..... 14 Curvas de niveles plasmstics y Principals parémetros farmacocinéticos ....... ¥ 15 Biodisponibilidad . . .. a 17 Volumen aparente de distribucién 18indice de capitulos le . Otros conceptos que describen la accion de los farmacos .... 25 Eficacia i . 25 lasificacién de las reacciont ve Reacciones adversas dependientes de las ‘propiedades intrinsecas del férmaco_. iF Reacciones adversas que no dependen de las propiedades intrinsecas del férmaco_.. 35Capituto 5 Factores patolégicos que alteran el efecto terapéutico ... 50 Alteraciones del efecto farmacolégico debidas a tratamientos fisioterapéuti Farmacos del sistema nervioso auténomo parasimpatico ....._55 Parasimpaticomiméticos 0 colinérgicos Simpaticoliticos o bloqueantes adrenérgicos . _ 58 Consideraciones en Fisioterapia Carituro Z Farmacologia de la musculatura esquelética Relajantes musculares Pot G Do A Relajantes musculares que actdan a nivel Relajantes musculares que actdan a nivel del sistema nervioso periféri Indice de capitulos ENAindice de capitulos Tratamiento de los espasmos musculares..................- Farmacos antiepilépticos y anticonvulsivantes eed IS Psicofa 7] Ansioliticos e hipnéticos . 78 Anestésicos locales 95. Técnicas anestésicas y farmacos empleados ...... - 97 Consideraciones en fisioterapiaIndice de capitulos ERVINEHEBWUI indice de capitulos Consideraciones en fisioterapia VAAN cia on tones codes cain a ein niet ction ease 135 CapftuLo 13, Farmacologia del aparato digestivo .. Introduccién Antiulcerosos Farmacos antidcidos ihistamini aia Pr ai Inhibidores de la bomba de protones . -- 140 Ife ee " Formadores de masa Lubrificantes . Osméticos . EstimulantesAntidiarreicos Consideraciones en fisioterapia_. CapituLo 14 Farmacologia del sistema endocrino (corticoides e insulina) 149 Introduccién 149 Adrenocorticoides Glucocorticoide: Farmacos cele de la glucemia_. itus . 2 156 insulina . . 156 ide Tratamiento farmacolégico . Tratamiento farmacoldgico . Consideraciones en fisioterapia_... Sustancias recreativas con acciones farmacolégicas . 178 Sustancias que mejoran el rendimiento deportivo . 178 {ndice de capitulos XBIndice de capitulos aje: definicién y resefia histérica . Breve historia del dopaj Legislacion............... 183 Métodos de control del dopaje 185 Prevencién 185 Control ... » 185 Consideraciones en fisioterapia_.... Capitura 17 Hormonas y sustancias afines Otras sustancias prohibidas . . Sustancias prohibidas en ciertos deportes . Consideraciones en fisioterapia Capito 18 Resistencia a los antibacterianos 205 Farmacos antibacterianos . . Farmacos antiftingicos . 214 215 Anvineaplicos . 216 Caracteristicas generales de los farmacosMedicamento homeopitico: elaboracién, formas farmacéuticas y diluciones Normas y consejos para la correcta administracién_. Terapéutica homeopatica . Aparato locomotor Aparato respiratorio . Sistema nervioso 224 - 226 232 233 Embarazo y el parto . Consideraciones en fisioterapia 234 Cariruro 20° Farmacologia en masoterapia Introduccién_. Estructura y funciones de la piel_. Absorci6n cutdnea_... Factores que modifican la absorcién transcutanea los fai . Tratamiento del dolor Keabsorcién de hematomas Inhibici ion mat Mejora del riego sanguineo arterial y de la microcirculacién de drenaje Capiruto 21 Vias frecuentes de administracién de medicamentos GR SIMI cs sins 65.4 sini se Gams Kevan Hes sae Sew HN 249 Introduccién errr . . . 249 Vi : Factores que intervienen en la via de absorcion rcutanea ..... . . 251 lontoforesis .. . Indicaciones . Ventajas y limitaciones Variables de control .. {indice de capitulos OXEmHEEG indice de capitulos Procedimiento general de aplicacion . Consideraciones en fisioterapia Antes de la aplicacién . . Durante el tratamiento . Después del tratamientoa You have either reached 2 page thts unevalale fer vowing or reached your ievina tit for his book.Farmacologia para fisioterapeutas Las terapéuticas quimicas utilizan las sustancias quimicas como tratamiento. En este apartado se incluyen la terapéutica farmacolégica (los farmacos), la bromato- légica (los alimentos) y la fitoterapia (las plantas). Las terapéuticas fisicas utilizan medios fisicos como tratamiento. Son muy impor- tantes para los fisioterapeutas. Incluyen la actividad fisica (ejercicio fisico), el masaje, técnicas de rehabilitacion fisica, las radia~ ciones (corriente eléctrica, ultrasonidos, radioterapia), acupuntura, etc. La terapéutica psicoldgica utiliza técni- cas basadas en la palabra y en la comuni- cacién con el paciente (psicoterapia). Todo buen fisioterapeuta debe saber utilizar estas técnicas terapéuticas para potenciar la eficacia de su trabajo profesional. @ CONCEPTOS DE LA FARMACOLOGIA APLICADOS A LOS MEDICAMENTOS Es preciso tener en cuenta los siguientes aspectos de los medicamentos (‘alla 1.1) 1. Origen. Los medicamentos pueden ser: de origen natural (si se obtienen a par- tir de fuentes naturales (por ejemplo, la morfina), semisintéticos, si tienen una base natural y son modificados en el laboratorio, 6 sintéticos, si son obteni- dos integramente en el laboratorio, por rastreo farmacol6gico. 2. Propiedades fisico-quimicas. Entre las propiedades fisicas, interesa principal- mente la solubilidad. Los medicamen- tos liposolubles son, por lo general, mis facilmente absorbibles y difusibles que los hidrosolubles. La estructura quimica es muy importante, porque est intimamente relacionada con la actividad farmacoldgica, de tal manera que pequeiias modificaciones de la f6r- mula quimica pueden provocar grandes cambios en el efecto farmacolégico. Tabla 1-1 Aspectos fundamentales de los medicamentos . Origen . Propiedades fisicas y quimicas .. Mecanismo de accién . Efectos farmacolégicos }. Indicaciones terapéuticas ». Efectos adversos . Farmacocinética }. Contraindicaciones . Interacciones medicamentosas. POENDVaeNe 3. Mecanismo de accién. Es el conjunto de procesos bioquimicos y fisioldgicos que explican cémo se produce ia respuesta. Se puede estudiar a nivel fisiolégico o bioquimico. Por ejemplo, el descenso de la presidn arterial puede ser produ- cido por disminucién de la frecuencia cardiaca 0 por vasodilatacién. A nivel bioquimico, puede ser explicado por el bloqueo del sistema renina-angioten- sina-aldosterona o por la inhibicién de la entrada de los iones calcio en la célula. 4. Efecto farmacolégico. Es la respuesta observable del medicamento (por ejem- plo, el efecto relajante muscular). Se define por la naturaleza, la intensidad y la duracién de la respuesta. El efecto farmacoldgico no sélo comprende el efecto terapéutico, sino también inclu- ye los efectos adversos, que suelen acompafiar a los efectos terapéuticos. 5. Indicaciones terapéuticas. Son las apli- caciones clinicas del farmaco, conse- cuencia del efecto farmacolégico. Por ejemplo, los farmacos relajantes mus- culares pueden ser titiles en enferme- dades que cursan con contracciones musculares intensas. Algunos medica- mentos presentan varias indicaciones terapéuticas, debido a la multiplicidad de sus efectos farmacolégicos. 6. Efectos adversos. El medicamento pro- voca con frecuencia efectos no desea-a You have either reached 2 page thts unevalale fer vowing or reached your ievina tit for his book.Farmacologia para fisioterapeutas tracién previa 6 simultanea de otro me- dicamento. 7. Ausencia de tolerancia y dependencia. Por tiltimo, un medicamento ideal No debe producir ni tolerancia (necesidad de aumentar progresivamente la dosis para mantener el efecto inicial), ni dependencia (compulsién a tomar un far- maco de forma repetida para evitar los efectos desagradables de la abstinencia).. @ NOMENCLATURA DE LOS MEDICAMENTOS, Los medicamentos pueden denomi- narse por el nombre quimico, nombre gené- rico y nombre comercial. Lo vamos a expli- car con un ejemplo clasico: La denominacién quimica es la descrip- cién de la estructura quimica del principio activo. Por ejemplo, el N-acetil-para-amino- enol. El nombre genérico es la Denominacién Comtin Internacional (DCI). El nombre genérico de la frmula anterior es el para- cetamol. El nombre comercial es la marca con la que es registrada por los laboratorios far- macéuticos. Siguiendo con el mismo ejemplo, hay varios laboratorios que co- mercializan el paracetamol, por lo que existen varios nombres comerciales (Api- retal®, Febrectal®, Gelocatil® o Termal- gin®). Como vemos, se suele escribir con el simbolo ®, que significa marca registra- da. En Farmacologia se utiliza preferente- mente la DCI (2). @ > MEDICAMENTOS GENERICOS Existen medicamentos que tienen gran tradicién en el mercado y ha sido demos- trada su eficacia, por lo que se han vuelto medicamentos clasicos. Durante varios aiios, los laboratorios obtienen una paten- te internacional que les da derecho exclu- sivo (es decir, s6lo a ellos) a la comerciali- zacién de ese medicamento. Cuando la patente internacional caduca (aproxima- damente entre los 8 y 15 afios), el principio activo puede ser comercializado por otro laboratorio. Estos medicamentos suelen ser mas baratos, ya que se ha amortizado gran parte del gasto correspondiente a la investigacién del producto, con el consi- guiente ahorro farmacéutico. En sintesis, las caracteristicas mas importantes de los medicamentos genéricos son (‘abla 1.3): - Son medicamentos de reconocida efi- cacia. Se consideran medicamentos suficientemente experimentados para ser considerados de referencia. = Tienen la patente internacional cadu- cada (llevan bastantes afios comerciali- zados). - Son similares en la dosis, forma farma- céutica y en controles farmacocinéti- cos, es decir, son bioequivalentes a los medicamentos de referencia. = Se denominan por la DCI (denomina- cién comtin internacional) y en el envase, llevan las siglas EFG (especiali- dad farmacéutica genérica) - Suelen ser més baratos. @ > PRINCIPIO ACTIVO Y EXCIPIENTE En el epigrafe anterior, se ha hablado de principio activo como algo distinto al Tabla 1-3 Caracteristicas de los medicamentos genéricos Reconocida eficacia Patente internacional caducada Bioequivalente Denominaci6n comin internacional (DCI) 5. Menor precio Pensa You have either reached 2 page thts unevalale fer vowing or reached your ievina tit for his book.Farmacologia para fisioterapeutas de accién (farmacodinamia), originando- se el efecto farmacolégico. Se estudia, ademés los efectos indeseables de los far- macos y el concepto de interaccién medi- camentosa. En la segunda parte se describen las caracteristicas mas importantes de los principales grupos farmacol6gicos para la practica de la fisioterapia. @ LEGISLACION Segtin establece la legislacién espaiiola vigente (Ley 44/2003 de Ordenacién de las Profesiones Sanitarias, en su articulo 7), las funciones de los fisioterapeutas consisten esencialmente en la prestacién de los cuida- dos propios de su disciplina, a través de trata- mientos con medios y agentes fisicos. Algunos aspectos concretos que regula esta Ley aparecen reflejados en la tabla 1.4. En todo caso, es conveniente que los fisioterapeutas conozcan los medicamen- tos que toman sus pacientes, porque muchos de ellos pueden interferir en su actividad profesional. BIBLIOGRAFIA 1. Florez J. y otros, eds. Farmacologia humana, 4° ed, Barcelona, Masson, 2003. 2. Castells S., Hemndndez M. y otros. Farmaco- logia en Enfermeria, 2° ed. Elsevier, Madrid, 2007. 3. Goodman y Gilman, eds. Las bases farma- colgicas de la terapéutica, 11° ed. McGraw- Hill Interamericana, Colombia, 2007. 4. Velasco A. y otros, eds. Farmacologia funda- mental. McGraw-Hill Interamericana, Ma- drid, 2003.a You have either reached 2 page thts unevalale fer vowing or reached your ievina tit for his book.Farmacologia para fisioterapeutas 25, 20. g 15 2 10. 6 5 o oP ae eo Te Tiempo & Figura 2-1 Curva de niveles plasmaticos de farmaco tras una administracién intravenosa fraccién absorbida (y no su totalidad) po- dra producir accién farmacolégica (1). @ VIAS DE ADMINISTRACION Y FORMAS FARMACEUTICAS La administracién idénea de un medi- camento pretende que el farmaco pueda llegar a la zona del organismo donde se requiere para ser activo, la biofase. En la mayoria de casos, este acceso no se produ- ce de manera directa e instanténea sino que el férmaco presenta un transito espe- cifico por el organismo que tendré impli- caciones en cuanto a la intensidad y dura- cién de la accién. La eficacia terapéutica estard influida entonces por la via de administracién y por la formulacién del farmaco. Las vias de administracién y las formas farmacéuticas estén direc- ena poblacién son: = Via oral, con formas farmacéuti- cas solidas (cApsulas, comprimi- dos, grageas) y liquidas (jara- el s, Suspensiones). ~ Via parenteral con formas liqui- das (viales, ampollas). ~ Via t6pica con formas semiséli- das y semiliquidas. — Via mucosal : con sus diferentes variantes (bucal, oftélmica, na- sal, pulmonar, rectal, vaginal). En general, los farmacos pueden admi- nistrarse mediante dos rutas principales: a través del canal alimentario (administra cién enteral) que es el mas natural, o bien por otras rutas (administracién parenteral). Cada una de estas vias principales presen- ta ventajas o inconvenientes (2, 3, 4). @ Via oral Implica la administracién del medica- mento por la boca y por tanto su deglu- cidn. Las formas orales pueden ser sdlidas 0 liquidas. A través del es6fago, el medica- mento llega al estémago y desde alli pasa al intestino delgado donde la mayoria de farmacos inician su absorcién sistémica. El transito comporta cambios grandes de pH que pueden influir en la disponibilidad del farmaco. Las principales limitaciones para esta via son: — Riesgo de inactivacion del farmaco a lo largo del gradiente de pH existente, desde el pH dcido del estémago hasta un pH neutro en el intestino grueso, — Aspectos organolépticos del medica- mento que dificultan su utilizacién, * variabilidad del grado de absorcién segiin la formulacién, © la presencia de alimentos en el tubo digestivo, y * las caracteristicas individuales. — Requiere consciencia del individuo, no es utilizable en personas inconscientes.Existen diferentes formas farmacéuti- cas que se administran por via oral: Preparados sélidos Cépsulas. El medicamento esta conte- nido dentro de una cubierta de gelatina que le protege y a la vez enmascara las ca- racteristicas organolépticas (olor y sabor) desagradables. Comprimidos. El medicamento y los excipientes se someten a un proceso de compresién que les da la forma. Existen muchos tipos diferentes, algunos estén re- cubiertos por una pelicula protectora que enmascara el mal sabor, otros presentan li- beracién sostenida y hacen que el medica- mento se libere en el organismo lenta- mente, otros son efervescentes y se han de disolver en antes de tomarlos. Grageas, El medicamento esta envuel- to en una cubierta dura o compacta, de azticar, que lo protege. Preparados liquidos Jarabes. El principio activo esta disuel- to en una solucién azucarada que enmas- cara el sabor y que, por su alto contenido en azticar, genera un medio hiperténico que impide crezcan las bacterias. Muchos jarabes, debido a su poca estabilidad, se han de preparar inmediatamente antes de utilizarlos y, en algunos casos, se han de conservar en el frigorifico. Elixires. La solucién que acompaiia al medicamento tiene un contenido variable en alcohol. Suspensiones. Son preparaciones en las que el principio activo es insoluble en el li- quido que lo contiene. Si se deja reposar, el polvo (el medicamento) se deposita en el fondo. Antes de una dosis se debe agitar vigorosamente hasta que se produzca un liquido turbio, no transparente. Siempre se han de agitar antes de tomar la dosis, para que el contenido sea el que le corresponde. Farmacocinética Via parenteral Significa la administracién del medica- mento por cualquier via colateral al tubo digestivo, aunque clasicamente designa s6lo la administracién directa al torrente circulatorio perforando las estructuras cu- téneas. Segtin el lugar donde se inyecta el medicamento, se diferencian administra- ciones (5): — Intravenosa 0 endovenosa (i.v., e.v.), directamente dentro del torrente circu- latorio venoso. — Intraarterial, directamente dentro del torrente circulatorio arterial, se usa poco dada su complejidad, por ejemplo algunos antineoplasicos — Intradérmica, directamente a la zona de transicién dermoepidérmica = Subcutdnea (s.c.), inyectando el medi- camento en el tejido conjuntivo — Intramuscular (i.m.), en un misculo (ghiteo habitualmente), la absorcién es répida por tratarse de una zona muy vascularizada. — Intracardiaca, aplicacién directa sobre el mtisculo cardiaco (el miocardio es la biofase), en situaciones de urgencia. ~ Intraarticular, cuando se inyecta el farmaco directamente en una articula- cién. = Intratecal y epidural, para acceder a determinadas zonas del sistema ner- vioso. Entendiendo que la sangre permite dis- tribuir el farmaco por todo el organismo para llegar a la biofase, la via intravenosa es la via de administracién mas deseable por su rapidez, a pesar de su invasividad. Las formulaciones para ser administradas por esta via tienen las exigencias particulares de ser estériles, apirdgenas y aceptable- mente isotdnicas. Por exclusién, toda via de administracién que no sea intravenosa se denomina extravasal 0 no endovenosa.a You have either reached 2 page thts unevalale fer vowing or reached your ievina tit for his book.— Rectal. El medicamento se introduce en el organismo a través del orificio rectal. Los supositorios son una forma farma- céutica que consigue una distribucién del medicamento a todo el organismo a través de su absorcidn rectal. Ya que se trata de una zona muy vascularizada. Esta via es cada dia menos utilizada ya que suele ser molesta para el paciente y ademés la absorcidn de los medicamen- tos suele ser imprevisible, en funcién de la parte del recto a la que haya llegado el supositorio. De todas maneras, es la via mucosal ms utilizada para tratamien- tos sistémicos. Por todo ésto, se aplica como via alternativa cuando el paciente no puede tomar la medicacién por via oral, a causa de la presencia de vémitos © bien por su corta edad (lactantes y nifios). También existen supositorios con los que se pretende ejercer una accién local, como estimular la defecacién. Vaginal. El medicamento se introduce en el organismo a través del canal va- ginal. Se utiliza exclusivamente para tratamientos de accién local de infec- ciones o inflamaciones vaginales. Este Farmacocinética caso es algo diferente del resto de mu- cosas ya que la permeabilidad es algo menor y es un entomno de pH Acido. @PROCESOS FARMACOCINETICO! SISTEMA LADME Para comprender cémo evolucionan las curvas de niveles hematicos se estudia el conjunto de procesos que tienen lugar desde que el medicamento se administra hasta que alcanza el lugar de accion o biofase. De forma general es razonable considerar que la concentracion de far- maco en sangre (denominada habitual- mente niveles plasmaticos del mismo) es un indicador aproximado de su presencia cuantitativa en la biofase donde debe ejercer su accién (una articulacién, pul- mones, corazén, ...), por este motivo la farmacologia utiliza en su desarrollo con- ceptual las denominadas curvas de nive- les plasmaticos. Tal como se muestra en la figura 2-2, cuando se administra un medicamento, el farmaco es liberado de la forma de dosifi- Farmaco en la forma ere de administracién Liberacion Absorcién Distribucién === | Compartimiento periférico — == ‘Compartimiento central (frmaco libre) (farmaco libre) S Metabolismo tscrecién | f If Biofase | ==> Respuesta Figura 2-2 Etapas que sigue el farmaco en el proceso de incorporacién al organismo para llegar a ejercer su accién terapéutica, profilactica o de diagnésticoFarmacologia para fisioterapeutas caci6n, se disuelve en el lugar de la absor- cién y desde alli se absorbe y distribuye por el organismo accediendo a la biofase, donde se produce el efecto farmacolégi- co. Simulténeamente, desde el primer momento en que el farmaco estd en el organismo, es eliminado mediante proce- S08 fisiolégicos de metabolismo 0 excre- cidn. El conocimiento de cada uno de es- tos procesos constituye la materia de la farmacocinética. Esta secuencia se desig- na convencionalmente bajo su acrénimo (LADME). Tomando como ejemplo una adminis- tracidn oral, el farmaco debe disolverse para poder ser incorporado al organismo. Excepto en el caso de administrarse como una disolucién, para cualquier forma agre- gada, por ejemplo un comprimido, la libe- racién (L) es el primer proceso que sufre el férmaco, es decir su separacién del resto de componentes que constituyen la forma farmacéutica. Esta etapa finaliza siempre con la disolucién del férmaco para que pueda ser absorbido. Barrera Particulas gastrointestinal finas Plasma Dilton, Farmaco =P en solucion Granulados © agregados \A ABSORCION Gongrittioe ‘ocapsulas Figura 2-3 Para que un farmaco sea absorbido previamente debe disolverse En el caso de un medicamento de apli- cacién tépica, el farmaco es simultanea- mente cedido y disuelto en la piel o muco- sa donde se ha aplicado por accién de la humedad transepidérmica (1, 4). Absorcién Posteriormente tiene lugar la absorcién (A), proceso mediante el que el farmaco ac- cede a la circulacién sistémica. En este pro- ceso, el farmaco atraviesa las diferentes ba~ rreras fisiologicas que existen hasta llegar a la sangre, por ejemplo: pared intestinal, epitelio capilar intestinal, sistema porta, hi- gado y, finalmente, circulacién general. La via de administracién, determina la absorci6n del farmaco. Excepto en el caso de la via intravenosa, en la que la dosis del férmaco va integra al torrente circulatorio (y por tanto no hay absorcién), en las otras vias la absorcién del farmaco nunca es completa. Hay que tener en cuenta que muchos férmacos poco después de ser absorbidos por via oral, son inactivados en parte por el higado en el proceso denominado metabo- lismo de primer paso. En consecuencia la cantidad de farmaco que llegar inalterado a la circulaci6n sistémica sera inferior al administrado. Todos los farmacos experimentan una absorcién determinada para cada via de ad- ministracién (més adelante hablaremos de la biodisponibilidad), pero ésta esta influen- ciada por muchos factores como la forma farmacéutica, la motilidad intestinal, la pre- sencia 0 no de alimentos en el est6mago, la edad, las patologias y el ejercicio (6, 7). La absorci6n oral es variable depen- diendo de factores fisicoquimicos propios de la sustancia (la solubilidad, el tamaiio de particula, grado de hidratacién, si es una sal o éster etc., formulacién del medi- camento —comprimido, capsula, ..— tipo y caracteristicas de coadyuvantes 0 exci-pientes, ...). También influyen variables fi- sioldgicas (la microflora intestinal, enzi- mas luminares, velocidad de vaciado gas- trico, tiempo de transito intestinal, flujo sanguineo hepatico, etc...) Estos factores pueden verse afectados por el ejercicio ff- sico que realice el paciente (7). © Distribucién Una vez las moléculas absorbidas de farmaco han llegado a la circulacién san- guinea, tiene lugar la distribucién (D) por el organismo de formas diferentes hasta al- canzar un estado de equilibrio dindmico entre concentraciones en las diferentes zonas del organismo: - Disueltas en plasma (farmaco libre). Es la forma activa, ya que es la tinica que puede salir del torrente sanguineo para acceder al lugar de accién = Fijadas a proteinas plasmaticas (farmaco ligado). La uni6n a protefnas (albimina, beta-globulinas, alfa-glicoproteinas, ...) es reversible y la fraccién del farmaco unida a ellas constituye un reservorio, li- berandose a medida que va disminu- yendo la fracci6n libre. Existen dos pun- tos de anclaje para los farmacos en la albtimina perfectamente delimitados. = Incorporadas en el interior celular, acu- muladas, por ejemplo, en hematies. El paso de farmaco de los capilares san- guineos a los tejidos sdlo se puede producir si el farmaco est libre, y en funcién de sus caracteristicas fisicoquimicas, tamafio mo- lecular o grado de unién a proteinas plas- miticas, siguiendo diferentes mecanismos: — Difusién pasiva (simple), a favor de un gradiente de concentracién a través de la membrana fosfolipidica. - Transporte pasivo, en sus dos modali- dades posibles, mediado por canales Farmacocinética (ionéforos) o por «carriers» transporta- dores. Procesos sin consumo de ener- gia dado que tienen lugar a favor de gradiente de concentraciones. = Transporte activo, mediado por trans- portadores que consumen energia da- do que actian contra gradiente de con- centraciones. — Filtracién por entre los espacios inter- celulares. — Pinocitosis. Esta distribucién depende también de la resistencia fisiologica particular, que es minima en los capilares hepaticos donde existe un gran intercambio, y maxima para acceder al sistema nervioso central (barre~ ra hematoencefilica). Los factores que pueden influir en la unién a proteinas plasmaticas: — Hipoalbuminemia. En algunas patolo- gias 0 en casos de desnutricién los ni- veles de albiimina en sangre son més bajos. Ello implicaré que habré mas farmaco libre. — E] 3* trimestre del embarazo, hay hi- poalbuminemia, por aumento de la vo- lemia. — La insuficiencia renal. — Fenémenos de saturacién de los locus de fijacién. ~ Elejercicio fisico (7). ~ Interacciones entre farmacos. Cuando se toman mas de un farmaco y todos se unen a proteinas plasmaticas, existe competencia entre ellos, y algunos son desplazados, quedando libres en el to- rrente circulatorio. Este aspecto se desa- rrollaré con mas profundidad en el ca- pitulo 5. Metabolismo Desde que el farmaco estd en el interior del organismo, se va distribuyendo y tieneHEE Farmacologia para fisioterapeutas lugar también su eliminacién, que puede ser por metabolismo (M) (biotransformacién metabilica) y/o por excrecién (E) (por orina 0 bilis). Estos dos procesos disminuyen la concentracién de farmaco activo en el or- ganismo y por tanto reducen la actividad farmacolégica y duracién del efecto: Metabolismo: Transformacién del farma- co, total o parcial, en otras sustancias por accién de enzimas (hepaticas, intestinales, etc.) que tienden a aumentar la polaridad para facilitar su eliminacién. Desde un punto de vista cuantitativo la metaboliza- cin més importante tiene lugar principal- mente en el higado. Consta de dos fases: la denominada fase [ alteracién de la estruc- tura quimica, en la que el farmaco es some- tido entre otras a reacciones de oxidacién, reduccién y hidrdlisis. Es importante citar la importancia del complejo multienzim- tico citocromo P450 que juega un papel fundamental en esta etapa. El resultado de esta etapa es un aumento en la polaridad del férmaco. A continuacién interviene la denominada fase II conjugacién con diversos grupos polares glucuronidacién, sulfona- cidn, acetilacién, ... El resultado final de esta fase es garantizar un tamaio y polari- dad de la estructura quimica que favorezca su salida del organismo (4). El patron me- tabélico de las personas tiene que ver con su dotacién genética (por ejemplo, existe una distribucién bimodal de la poblacién en cuanto a su capacidad acetiladora). La ciencia que estudia la influencia de la ge- nética sobre el efecto de los farmacos se denomina farmacogenética. Las patologias hepaticas comportan modificaciones en el metabolismo de los farmacos (cirrosis, insuficiencia hepatica, Generalmente se produce una reduccién del metabolismo, que comporta un aumen- to en la duracién y intensidad del efecto far- macolégico. Referente al metabolismo, hay dos fe- némenos muy importantes que se comen- tan més adelante, son la induccién y la in- hibicién enzimaticas. Excrecion El farmaco y sus metabolitos se excre- tan a través de las vias fisiolégicas que ex- pulsan al exterior del organismo, liquidos y sustancias organicas. Las principales vias de eliminacién son la renal y la biliar, pero también se eliminan farmacos por via pul- monar, la saliva o el sudor (3). La excreci6n renal incluye 3 etapas: 1. Filtracién glomerular. En el glomérulo de la nefrona la sangre es filtrada junto con los farmacos 0 sus metabolitos, pa- sando componentes de ésta a formar parte de la orina. 2. Secrecién tubular activa. Tiene lugar en ttibulo proximal. En este caso el paso de farmaco se produce por difusin facili- tada. Por tanto es necesario un trans- portador. Es un proceso saturable. 3. Reabsorcién tubular pasiva. En los ti- bulos proximal y distal parte del far- maco puede ser reabsorbido y volver a circulacién sistémica. El grado de reab- sorcién depende del pH de la orina y del caracter cido o basico del farmaco. La excrecién total de farmaco deno- minado aclaramiento (clearance) sera el balance global de todos los procesos an- teriores (filtracién + secrecién activa - reab- sorciGn pasiva). Patologias como la insuficiencia renal influyen en gran manera en el grado de excrecién de los férmacos. En estos casos la excrecién disminuye proporcionalmente con el grado de insuficiencia renal. En estos pacientes se debe disminuir la dosis de farmaco administrado o la frecuencia de administraci6n. Finalmente, dado que en la mayoria de las situaciones existe una relacién entre larespuesta farmacolégica y la concentracién plasmética, algunos autores afiaden al acrénimo (LADME) la R de Respuesta, ya que todos estos procesos son conducentes. a la obtencidn de respuesta farmacolégica. Este aspecto forma parte de la denomina- da Farmacodinamia. El proceso farmacocinético, des- cribe las etapas que sigue un fér- maco en el organismo y viene des- crito por el acrénimo LADME que significa: — L, Liberacién: el farmaco se dis- pone en las mejores condiciones para ser absorbido en el orga- nismo. Habitualmente se consi- dera que pertenece al proceso itico. ~ A, Absorcién: el farmaco pasa del medio externo al interior del ismo. — D, Distribucién: el farmaco se reparte por el organismo. - M, Metabolismo: el farmaco si- gue las rutas bioquimicas del organismo de acuerdo con su estructura quimica. - E, Excrecién: el farmaco una vez ha sido transformado es trans- portado al medio externo (orina, heces, aire exhalado, sudor, ...) @ > CURVAS DE NIVELES PLASMATICOS Y PRINCIPALES PARAMETROS. FARMACOCINETICOS. En los estudios de farmacocinética se pretende estimar pardmetros cuantitativos que permitan obtener informacién acerca de los fenémenos implicados en los proce- sos de LADME. Estos pardmetros se obtie- nen a partir de estudios «in vivo», que pro- porcionan las curvas de niveles de farmaco, Farmacocinética en sangre © en orina, frente al tiempo que nos describen la evolucién temporal de la concentracién del farmaco en el medio biolégico considerado. Dado que se usan e interpretan curvas de niveles hematicos de farmaco, casi siempre plasmaticos, es bue- no conocer algunos ejemplos para familia- rizarse con los tipos més usuales. Por ejemplo, tras una administracién in- travenosa rapida (bolus) se obtienen curvas como las que se observan en la figura 2.1. Este modelo farmacocinético es el mas sen- cillo y su representacién describe la elimi- nacién que sufre una dosis administrada directamente en sangre. En cambio, tras la administracién ex- travasal (no endovenosa), por ejemplo oral, pueden obtenerse curvas como las que se representan en la figura 2.4. En este caso, el perfil de niveles plasmaticos se ex- plica como la resultante de un proceso de incorporacién de farmaco, debida a la ab- sorcién, y de un proceso de eliminacién. De la combinacién de estos dos procesos, la resultante es la que se representa en la figura 2.4. En todos estos ejemplos se observa que en general los niveles plasmaticos perdu- 0,30 0,25 $020 c = 015 2 5 0,10. & 0.05 0,00 0 Es S Figura 2-4 Curva de niveles plasmaticos de farmaco tras una administracién no endovenosa (extravasal). A: Fase inicial de absorcién y eliminaci6n, B: Valor maximo, C: Fase de eliminacién, D: Fase terminalFarmacologia para fisioterapeutas ran durante periodos de tiempo relativa- mente cortos, aunque también existen for- mas de dosificacién de absorcién lenta y que proporcionan niveles plasmaticos mas prolongados y con un perfil diferente. Para poder valorar debidamente los be- neficios y los riesgos de la administracién de un medicamento deberé conocerse en profundidad no sélo el mecanismo de ac- cién del farmaco, sino también las circuns- tancias que hacen posible su acceso al re- ceptor 0 biofase y las que motivan la aparicién de efectos secundarios indesea- bles 0 téxicos. De todas estas circunstancias, la princi- pal es la que hace referencia al transito 0 evolucién temporal del farmaco (0 de sus metabolitos) en el organismo tras la admi- nistracién del medicamento que lo contie- ne. Asi, para cada farmaco existe una con- centracién plasmatica minima requerida para obtener una accién farmacoldgica, y que la Farmacocinética permite asegurar, y también una concentracién plasmatica que se puede considerar téxica, a partir de la cual los efectos adversos del farmaco son mayores que las ventajas terapéuticas que pueda aportar. En tiltimo término, la duracién del efecto farmacolégico serd el tiempo en el que los niveles de farmaco se encuentren entre este valor minimo de efi- cacia (CME) y el valor maximo tolerable (CMT). Estos dos valores se ilustran en la figura 2-5, Resulta obvio sefialar que si un férma- co no se absorbe, tras su administracién oral, no podrd producir una respuesta te- rapéutica, salvo que se trate de una accién localizada en el intestino (infeccién intes- tinal, diarrea, constipacién, ...). Si, en cam- bio, la absorcidn es excesivamente répida 0 masiva, el farmaco podré producir efectos exacerbados 0 incluso toxicos. Por el con- trario, si la absorcién es demasiado lenta, la respuesta observada sera, probablemen- te inferior a la prevista, tanto en intensidad como en duracién. Concentracién plasmatica To 20 30 40 50 60 Tiempo Figura 2-5 Duracién e Intensidad del efecto farmacolégico segiin los valores de concentracién minima eficaz (MEC) y concentracién maxima tolerable (MTC). Curva de niveles plasmaticos de una administraci6n endovenosa En cuanto a su eliminacién, si resulta rapida sus efectos seran fugaces 0 incluso nulos. En cambio, si es demasiado lenta podrd producirse una acumulacién peli- grosa del farmaco en el organismo. Andlo- gamente, si el férmaco se biotransforma en exceso al pasar por primera vez por el higado durante su paso a la circulacin ge- neral, su administraci6n oral serd ineficaz, pese a que la dosis del férmaco se haya ab- sorbido en su totalidad. En definitiva para obtener la maxima eficacia terapéutica con el minimo riesgo para el paciente es imprescindible cono- cer en profundidad lo que le ocurre al far- maco en el interior del organismo. Sélo si se conocen los procesos que sufre el far- maco en el transcurso de su estancia en el organismo, independientemente de su actividad farmacolégica, se podrd valorar si ésta podrd aprovecharse y, consecuen- temente, se obtendrd respuesta terapéu- tica, Ademés el fisioterapeuta deberd sa-ber si con su actuacién modifica sustan- cialmente alguno de los procesos vistos anteriormente y como se traduce este hecho sobre el paciente. No existe una regla fija de comportamiento para todas las situaciones tanto puede ser beneficio- so como perjudicial. Es necesario valorar cada caso (7, 8). Para caracterizar cualquier curva de ni- veles plasmaticos, se utilizan también tres pardmetros fundamentales: ~ Cyjx- Valor maximo aleanzado de la concentracién plasmatica de farmaco ~ ta Tiempo al que se alcanza este valor de Cass — AUC. Valor del area bajo la curva defi- nida por las variables concentracién y tiempo. Este pardmetro es muy itil para expresar la extensién de la absorcién de farmaco activo, esta relacionado con la biodisponibilidad. Estos tres pardmetros se representan en la figura 2-6 sobre una curva tipica de niveles plasmiticos. En determinados casos, se estudia la Farmacocinética a través de los valores de farmaco excretado. Para ello se utilizan las denominadas curvas de excreci6n urinaria, que se analizan basicamente mediante el cdlculo de la cantidad excretada de férma- co por unidad de tiempo (1), Concentracién & Figura 2-6 Principales parametros farmacocinéticos validos para cualquier curva de niveles Farmacocinética [EAI Para que un tratamiento farmaco- logico sea lo més eficaz posible, debe llegar de la manera més facil y rapida al lugar donde debe ejer- cer su accién, alcanzando una concentracién efectiva. Cada via de administracién tiene ventajas e inconvenientes que el profesional de la fisioterapia debe conocer para comprender el comporta- miento del farmaco y su posible interrelacién con el tratamiento re- habilitador que reciba. Puede su- ceder que haya variaciones en la respuesta prevista del farmaco en el organismo, hay factores prima- rios que influyen de manera signi- ficativa: factores genéticos, patolo- gias, edad, interacciones y otros factores (dietéticos, consumo de toxicos, fisioterapia, ...). En este sentido siempre se debe evaluar al paciente de forma global para tomar las decisiones oportunas respecto a las actuaciones a seguir. La biodisponibilidad (F) es un para- metro que cuantifica la disponibilidad fi- siolégica de un farmaco. Expresa en qué grado accede el farmaco inalterado al to- rrente circulatorio y a qué velocidad lo hace. En este texto hablaremos de la bio- disponibilidad refiriéndonos a la propor- cién de farmaco absorbido respecto a la dosis administrada. De esta definicién se desprende que este valor es adimensio- nal y esta comprendido entre 0 y 1.6 0% y 100%. Para una administracién intravenosa, la biodisponibilidad sera siempre del 100% ya que la totalidad de la dosis administra- da accede a la circulacién sanguinea.Farmacologia para fisioterapeutas Considerando cualquier via de admi- nistracién que no sea la intravenosa, desde que un férmaco se absorbe hasta que al- canza la circulacién sistémica esta some- tido a procesos que pueden reducir la cantidad de farmaco absorbido. Algunos de estos factores son: Propiedades fisico/quimicas del far- maco. Caracteristicas inherentes de disolucién y absorcién de la forma quimica admi- nistrada. Forma de dosificacién (comprimido, di- solucién, crema, etc.). Via de administracién (oral, t6pica, in- tramuscular, ...). Cada via de adminis- tracién tiene un valor propio de biodis- ponibilidad relativa. ~ Estabilidad del farmaco en condiciones fisiolégicas. — Patrén de metabolismo que sufre el far- maco antes de alcanzar la circulacién sistémica. Los farmacos administrados por via oral pasan por el higado donde se inicia su metabolismo y se elimina una parte de la dosis administrada. Este efecto de eliminacién presistémica actuia siempre reduciendo la biodisponibilidad y recibe el nombre de efecto de primer paso hepatico o metabolismo de pri- mer paso hepitico. — Enel caso de una enfermedad hepatica, la biodisponibilidad aumenta ya que se elimina una fraccién menor de la dosis. En una administracién intramuscular, también puede incrementarse la biodis- ponibilidad si el musculo esta bien irri- gado o en ejercicio ya que se facilita la absorcién del mismo, situacién frecuen- te en Fisioterapia ' La fraccién de la dosis administrada que accede a la circulacién sistémica se de- termina a partir de las curvas de niveles plasmaticos o bien a partir de datos de ex- creci6n urinaria. La Biodisponibilidad se calcula siempre como el cociente porcentual entre: Dy F orbit Dasiivisads Para expresar la cantidad de farmaco absorbido, la dosis administrada se multi- plica por un factor que va de cero a uno (biodisponibilidad). Este factor se designa con la letra F y puede significar un porcen- taje o bien la fraccion de la dosis que al- canza la circulacion sistémica. (2) Volumen aparente de distribucién El Volumen aparente de distribucién (V,) es un pardmetro farmacocinético sin significado fisiolégico real que permite re- lacionar las concentraciones plasmaticas de farmaco con la dosis administrada. Para una administracin intravenosa, el valor del volumen de distribucién puede calcu- larse como: v,-2 “G donde D es la dosis administrada, y C, es la concentracién plasmiatica de farmaco en el organismo a tiempo cero. Como se puede observar hay que extraer una muestra de sangre inmediatamente después de la ad- ministracién, para determinar la concentra- cién de farmaco presente en este instante. Su interpretaci6n tedrica seria la del volumen corporal en que se hallaria di- suelta la fraccién de dosis que accede a cir- culacién sistémica para alcanzar las con- centraciones plasmaticas que se obtienen. Indirectamente nos informa de si el farma- co ha quedado restringido en el comparti- miento sanguineo o ha salido de él. Es siempre un valor aparente, estd en funcién principalmente del grado de unién del farmaco a las proteinas, plasmaticas 0 tisulares, y que acttian como reservorios del mismo. La fijacién de farmaco se produce aa You have either reached 2 page thts unevalale fer vowing or reached your ievina tit for his book.Farmacologia para fisioterapeutas centracién plasmatica de farmaco se vea reducida a la mitad. De alguna manera nos informa de si el farmaco considerado per- manece mucho 0 poco tiempo en el orga- nismo. Es importante para planificar y en- tender los intervalos temporales que debe seguir la dosificacién (6, 8). Los pardmetros farmacocinéticos de un farmaco nos dan informa- cin relevante de cémo el organis- mo los procesa internamente, son: — Biodisponibilidad, relacionado con la absorcién - Volumen aparente de distribu- cién y el grado de unién a pro- teinas plasmiticas relacionadas con la distribucién. — Semivida de eliminacién y acla- ramiento plasmitico, relaciona- @ CONSIDERACIONES EN FISIOTERAPIA Como se ha puesto de manifiesto, la farmacocinética de un farmaco se puede ver modificada por diversos factores: pato- logias, edad, dieta, interacciones farmaco- légicas y también acciones de la fisiotera- pia: ejercicio, aplicacién de agentes fisicos, técnicas manuales. La realizacién de ejercicio fisico duran- te perfodos cortos, como es el caso de una terapia rehabilitadora puede modificar la farmacocinética debido a los efectos que se producen. Por ejemplo, un incremento de temperatura derivado de una mayor irrigacién y metabolismo oxidativo celular puede modificar levemente la absorcién o la biodisponibilidad del farmaco aunque es dificil predecir a priori los efectos. Los resultados de algunos estudios sobre este aspecto para farmacos adminis- trados por via extravasal son contradicto- rios ya que suelen depender del farmaco que se trate. Mas predecible es el efecto para vias de administracién subcutanea, t6pica o intra- muscular. Si la administracién se realiza sobre tejidos en ejercicio, la absorcién es- tard obviamente favorecida. Existe ademas alguna evidencia de que la absorcién sub- cutdnea se favorece por presién del mis- culo en ejercicio o por masaje. Estas variaciones revelan importancia en caso de farmacos activos 0 que estén acumulados en la zona de administracién y tengan una absorcién lenta. Tal es el caso tépico de la insulina (6), en la que se reco- mienda que la administracién se haga sobre zonas musculares en reposo. Por via transdérmica, hay un efecto adicional derivado del ejercicio (aparte del propio aumento de temperatura) que es la sudoracién. Este efecto siempre favorecerd la absorci6n al acelerar la disolucion del farmaco (8). La iontoforesis o la fonofore- sis son influidas de la misma manera. En el caso de la aplicacién de calor sobre una zona del cuerpo provoca un aumento del flujo sanguineo que favorece la libera- cién de farmaco en el tejido considerado. Por otro lado, la aplicacién de frio de forma localizada (crioterapia), tiene efectos vaso- constrictores que provocan la disminucién de la absorcién de farmaco hacia la via sis- témica o la retencién del mismo en la zona. En definitiva, la influencia que puede tener la accin rehabilitadora sobre los ni- veles plasmaticos de farmaco o sobre la biofase en la que debe actuar el farmaco, sera consecuencia de cémo se puedan op- timizar la liberacin de farmaco, su biodis- ponibilidad, su volumen de distribucién, su metabolismo 0 excrecién. El fisioterapeuta debe pues conocer qué principios activos est tomando el pa- ciente y porque los toma. Debe conocertambién su evolucién temporal en el orga~ nismo para saber en qué momentos los ni- veles plasmaticos son elevados 0 bajos para planificar de forma conveniente las sesiones de fisioterapia (p. ej. analgésicos) y asi ser terapéuticamente mas eficaz. En este sentido debemos recordar que las va~ riables farmacocinéticas que orientan al fi- sioterapeuta sobre este hecho son la semi- vida de eliminaci6n y el aclaramiento (6). BIBLIOGRAFIA. 1. Doménech Berrozpe J., Martinez Lanao J, Pla Delfina JM. Eds. Biofarmacia y Farma- cocinética. Vol. I. 1* ed. Madrid: Editorial Sintesis; 1997. 2. Winters ME. Basic Clinical Pharmacokine- tics. Applied Therapeutics 4° ed.: Lippincot Williamsé Wilkins; 2003. o Farmacocinética Rowland M,, Tozer TN. Clinical Pharmaco- kinetics Concepts and applications. 3° ed. Philadelphia: Lippincot Williams & Wilkins; 1995, Velazquez. Farmacologia basica y clinica. 17" ed. Buenos Aires, Madrid: Editorial Mé- dica Panamericana; 2004. Siglas médicas [Consulta: 29 mayo 2007}. Ferngvist E,, Linde B,, Ostman J, Gunnar- son R. Effect of physical exercise on insulin absorption in insulin-dependent diabetics comparison between human and porcine insulin. Clin Physiol. 1986; 6: 489-98. Khazaeinia T., Ramsey AA., Tam YK. The ef fects of exercise on the pharmacokinetics of drugs. J Pharm Pharm Sci 2000 ; 3 (3): 292- 302. Smolander J., Kolari P, Korhonen O,, Ilma- rinen R. Skin blood flow during incremen- tal exercise in a thermoneural and hot dry environment. Eur J Appl Physiol 1987; 56: 273-80.Capitulo 3 Farmacodinamia J. A. del Villar Ruiz de la Torre @ DEFINICION El término dinamia, procede del griego y significa fuerza, po- tencia. La farmacodinamia es la parte de la Farmacologia encargada de estudiar cémo actian los medicamentos (Mecanismo de Accién), con qué intensidad producen esa accidn (Potencia) y en qué medida se producen las consecuencias (Efectos) (1). ™@ MECANISMOS DE ACCION La forma en la que actian los farmacos sobre el organismo vivo puede ser, principalmente, de tres tipos: a) Reaccién fisico-quimica directa. Se lleva a cabo entre la sus- tancia medicamentosa y una sustancia del organismo sin afectar estructuras del mismo. Es una reaccién local. Por ejemplo: una solucién acuosa de bicarbonato s6dico que neutraliza un exceso de Acido clorhidrico producido en el estémago (efecto antidcido); © la modificacién de la humedad, el pH y la suavidad de la piel mediante cremas, detergentes, aceites, etc. b) Uni6n farmaco-receptor (2). En esta modalidad, posiblemente la mas comin, si se produce una interaccin entre el farmaco y una estructura orgénica (receptor) a la que se ajusta el farmaco“como una lave a su cerradura”. El resultado de este hecho es una mo- dificacién pasajera o permanente de esa estructura organica, de lo se deriva un efecto que es el que se puede observar. El receptor, habitualmente, suele ser una protefna celular (si- tuada en la membrana o en un orgénulo intracelular) o un enzi- ma encargado de sintesis de moléculas funcionales o estructura- les del organismo. ©) Modificacién 0 alteracién de un gen que codifica la produccién de sustancias muy variadas como enzimas, hormonas, etc. VELL ChangFarmacologia para fisioterapeutas En resumen: ACCION ee > FARMACO RECEPTOR el resultado es > el EFECTO Como puede observarse en el esquema anterior, de la unién del farmaco con su receptor se produce una «accién» (se pone en marcha el mecanismo) y el resultado que se manifesta y puede cuantificarse es el «efecto». Ejemplo: El curare procede de una liana tropical téxica y su accién farmacolégi- ca consiste en bloquear la conexién bio- quimica entre un nervio y el miisculo que le obedece. El resultado consiste en la im- posibilidad de contraer ese miisculo, a pesar de que el nervio le envie estimulos para que se contraiga, es decir, el efecto far- macoldgico es una parilisis. En general, el resultado o efecto farma- colégico de la accién de un farmaco suele estar en relacin directa con la dosis em- pleada de éste. En efecto, para que las mo- léculas del farmaco sean activas han de estar unidas a su receptor correspondiente y cuantos més receptores estén ocupados mayor es el efecto obtenido. Por tanto, al tratarse de un fendmeno de proporcién, el efecto dependera: ~ del ntimero de receptores disponibles (libres) para ese farmaco — del numero de moléculas de farmaco presentes en la zona donde se encuen- tran los receptores (concentracién)' * La zona que rodea a los receptores se denomina bio- {ase y, naturalmente, la concentracién en la que se ‘encuentra el férmaco en ella esté en razén directa con el efecto. Esa concentracién depende, ademas, de la farmacocinética de la sustancia que es el pro ‘ceso que rige el camino del farmaco desde su admi- nistracién hasta la biofase (absorcién, distribucién, metabolismo y excrecién). Por ello, puede modificarse el efecto au- mentando o disminuyendo las dosis y, en algunos casos, induciendo o reprimiendo la sintesis de los receptores (normalmente mediante modificaciones genéticas). La farmacodinamia describe todos los procesos relacionados con los efectos de los farmacos. El estudio de los efectos farmacolégi- cos respecto a la dosis administrada per- mite realizar curvas dosis-respuesta. Estas curvas son basicas en el estudio de los efectos farmacoldgicos respecto a la dosis administrada, realizar estudios comparati- vos de potencia de farmacos y estudio de farmacos agonistas, agonistas parciales y antagonistas. @_REPRESENTACION GRAFICA DE LA RELACION ENTRE DOSIS DE FARMACO Y RESPUESTA. Curva dosis-respuesta La figura 3-1 representa el incremento en el efecto (eje y) que se obtiene al incre- mentar la dosis (eje x). Normalmente, has- ta que no se ha administrado una determi- nada dosis, no se observa efecto alguno (periodo de latencia). A partir de este Efecto eficaz 50% Efecto 0 200 400 600 800 Dosis (mg/kg) 1000 Figura 3-1 Curva dosis-respuestapunto existe una proporcionalidad entre el incremento de la dosis y el incremento del efecto observado. La mayor proporcionali- dad esta hacia el 50% del efecto maximo que corresponde a la dosis eficaz 50. Poste riormente la grafica se aplana, lo que indi- ca que se ha llegado al efecto maximo alcan- zable con ese farmaco. A partir de este punto, por mas que aumentemos la dosis no obtendremos un efecto mayor. Otra forma de expresién que se utiliza en los estudios farmacodinémicos por ser de més definicién en cuanto a la fase de proporcionalidad dosis-respuesta es la que se expresa con logaritmos de las dosis Curva logaritmica d respuesta La figura 3-2 es una modificaci6n de la anterior grafica dosis-respuesta. Los valo- res de las x expresan los logaritmos de las dosis. Como puede observarse la gréfica adopta forma de S (sigmoidea). En ella se caracterizan tres zonas: una primera parte en la que no aparece respuesta o efecto, posteriormente se encuentra la parte recta de la grafica donde la proporcionalidad dosis-respuesta es ms precisa y que coin- cide con el intervalo de dosis que produ- cen entre el 25% y el 75% de la respuesta Efecto maximo. Dosis eficaz 50% é 10 Log dosis (mg/kg) 100 1000 A Figura 3-2 Curva logaritmica dosis-respuesta Farmacodinamia maxima, y finalmente la curva se aplana y no se obtiene respuesta por mds que se aumenten las dosis. Con esta representa- cidn gréfica se puede calcular la dosis efi- az. 50 (Es), que es la dosis que da lugar al 50% del efecto maximo. En farmacologia experimental se traba- ja con este tipo de grdficas que permiten definir caracteristicas farmacodinamicas de una sustancia y comparar entre si sustan- cias de una misma familia farmacolégica. OTROS CONCEPTOS QUE DESCRIBEN LA ACCION DELOS FARMACOS Eficacia y potencia Es necesario definir y diferenciar, segiin su significado en terapéutica farmacolégi- ca, los términos efectividad, eficacia y efi- ciencia pues suelen ser confundidos o mal aplicados. Eficacia: Grado en que una interven- cidn (asistencial, terapéutica) produce re- sultados beneficiosos en las condiciones ideales (experimentales/ensayo). Efectividad: Grado en que una inter- venci6n (asistencial, terapéutica) produce resultados beneficiosos en las condicio- nes reales de la practica habitual. En definitiva, la diferencia entre efica- cia y efectividad, para un férmaco cual- quiera, se refiere a su capacidad para pro- ducir el efecto deseado en condiciones de experimento (controladas, en el laborato- rio o en un ensayo clinico con ntimero re- ducido de pacientes) o bien cuando se aplica en condiciones no controladas, en un numero indefinido de pacientes, como sucede en la practica real. Eficiencia: Grado en que una interven- cién (asistencial, terapéutica) produce re- sultados beneficiosos teniendo en cuenta los recursos (econémicos, de personal, de tiempo) que se han consumido.Farmacologia para fisioterapeutas De hecho, se considera que la accién es éficiente si no se conoce otra que permita obtener los mismos resultados con menos consumo de recursos. Por definicién, solamente las acciones efectivas pueden ser eficientes. ‘También queda claro que una accién eficaz no siempre significa que sea efectiva Potencia Estd en relacién con Ja dosis. Un far- maco es tanto més potente cuanto menor sea la dosis del mismo necesaria para ob- tener un efecto determinado. Como puede observarse en la figura 3-3, las curvas dosis-efecto de los férmacos com- parados (1 y 2) son muy similares, ambas llegan a producir el efecto maximo posible (100%) pero el férmaco 1 lo consigue con dosis inferiores al 2. Cuanto mas cerca del eje de ordenadas esté la curva dosis-res- puesta, mas potente seré el farmaco. 1 MARGEN TERAPEUTICO En la grafica dosis-respuesta, se llega a un punto en que el efecto terapéutico no es mayor por mas que se fuercen las dosis. DESO det Log dosis, DE 50de2 Figura 3-3 Comparacién de farmacos con diferente potencia Sin embargo, si pueden presentarse efec- tos no deseados o francamente téxicos, que pueden aumentar en intensidad con las dosis hasta llegar, incluso, a ser letales. Por ello, se considera «margen terapéu- tico» al intervalo de dosis comprendido entre la més baja con efecto terapéutico deseado y la més baja en la que se mani- fiestan efectos ya toxicos.? Cuanto més estrecho es ese margen, mas delicado de manejar es el farmaco, hasta el extremo de que, para estos casos, se hace necesario un control analitico de los niveles plasmaticos que tiene el paciente concreto (monitorizacién), modificéndose las dosis y/o los intervalos de dosificacién seguin los resultados de laboratorio. @ ACCION REVERSIBLE/IRREVERSIBLE La uni6n entre un farmaco y su recep- tor correspondiente, es un fenémeno di- namico en el que las moléculas del farma- co ocupan y desocupan el receptor en forma continua, por tanto, reversible. Sin embargo, en determinados casos, esa unidn queda de forma permanente o irre- versible. El resultado es que el receptor queda inhdbil para otra posterior ocupa- cién por una nueva molécula, quedando bloqueado para una respuesta. Los farma- cos que producen una unién irreversible suelen ir asociados con efectos indesea- bles, incluso téxicos. Ejemplo: Los insecticidas organofosfo- rados se unen de forma irreversible a la conexién neuromuscular, lo que produce una pardlisis en los insectos pero también 2 No son pocos los casos en que los efectos ad- versos comienzan a presentarse ya a dosis terapéuti- cas, es decir, se superponen inevitablemente. Depen- derd del tipo de patologia, de la importancia de los efectos adversos y de la existencia o no de alternati- vas terapéuticas, la decisién de continuar o no el tra~ tamiento (balance riesgo/beneficio)..