EL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO

COMO PATOLOGIA DEL SISTEMA INMUNE

Autor:
Garca Palacios Karol Michelle
Estudiante de cuarto nivel de la escuela de medicina de la Universidad Tcnica de Manab

Tutor:
Dr. Caarte A. Jorge
Docente de la escuela de medicina, rea de salud de la Universidad Tcnica de Manab

INTRODUCCIN los rganos, tejidos y clulas se daan por

El sistema inmunolgico es un estupendo
mecanismo de defensa de nuestro organismo en
general, que acta de inmediato en contra de la
amenaza por parte de los tantos microbios que
nos rodean. Est conformado por un grupo de
molculas y clulas que adems de protegernos
contra la infecciones, evita el crecimiento de
clulas tumorales y ayuda en la eliminacin
partculas dainas que se originan por el
declive, trauma o vas metablicos. (1)
Cuando el sistema inmune acta contra
antgenos propios, no logra eliminar el antgeno
contra el cual responde producindose una
reaccin inflamatoria sostenida que daa
tejidos u rganos que puede terminar llevando
a la muerte.
El trmino lupus se us por primera vez para
describir lesiones erosivas de la piel evocadoras
de una mordida de lobo. En el ao de 1846 el
mdico Ferdinand Von uso el trmino lupus
eritematoso y publico las primeras
ilustraciones en su atlas de enfermedades
cutneas en 1856.
El lupus fue reconocido primeramente como
una enfermedad multisistmica con
manifestaciones clnicas viscerales. (2-3)
El lupus eritematoso sistmico (LES) es el
prototipo de enfermedad del sistema inmune o
autoinmune de las ms predominante, en la que
adherencias de anticuerpos esta enfermedad
que involucra varios sistemas, y que puede
resultar letal. (1-3) Se caracteriza por la
presencia de diversos anticuerpos, varios de
ellos relacionados evidentemente con las
manifestaciones clnicas de la enfermedad. Es
ms comn en mujeres en edad frtil y su
prevalencia vara entre 40 a 200 casos/100.000
habitantes, aunque tambin pueden presentarse
en nios, varones y ancianos
De todos los rganos que podran verse
afectado ante esta enfermedad, resaltan los
riones y la piel en ambos hay manifestaciones
inflamatorias, el depsito de anticuerpos y
factores de complemento.
Lupus eritematoso sistmico es una
enfermedad de causas etiolgicas desconocidas
en la que se produce una lesin tisular y
citolgico por el depsito de autoanticuerpos e
inmunocomplejos de carcter patgenos, hay
estudios que sealan como posibles causas a
factores hormonales, genticos y ambientales
predisponentes que permiten que se desarrolle
la enfermedad frente a diversos estmulos
ambientales inespecficos. (2)
Las alteraciones del sistema inmunolgico en el
lupus comprometen particularmente a la
inmunidad adaptativa. Pero cabe recalcar, es
realmente importante destacar que la
inmunidad innata tambin se encuentra ligada receptores de membrana como los CDL40 y
con los mecanismos inmunitarios que CTLA-4) con los linfocitos B, para que estos
desarrollan las manifestaciones del lupus. produzcan los autoanticuerpos. Por otro lado
La respuesta inmune innata tiene un papel los linfocitos B tienen otro mecanismo para la
significativo en la patognesis del LES, formacin de autoanticuerpos, no
contribuyendo a travs de la liberacin de especficamente la anteriormente descrita y es
citocinas proinflamatorias en la lesin tisular, por medio de los receptores BCR y sus seales
as como a la activacin aberrante de clulas T y los receptores de membrana tipo toll o TLRs.
autorreactivas y clulas B, con la consiguiente
produccin de autoanticuerpos patgenos y,
con ello, dao a rgano.
Las caractersticas inmunolgicas principales
implicadas en la patognesis del LES son la
presencia de complejos inmunes, la produccin
de autoanticuerpos, dao en los tejidos y
procesos inflamatorios graves. La inmunidad
innata, en cierto sentido, no ha sido tomada en
consideracin; sin embargo, esta respuesta es la
Activacin de clulas B dependientes
primera lnea de defensa del organismo, que
de clulas T
mediante receptores de reconocimiento de
(3)
estructuras moleculares de patgenos se
involucra dentro de la falla de tolerancia
inmunolgica, tal como el reconocimiento
errneo de DNA propio como extrao. Estos
Los fenmenos patognicos que destacan, son
mecanismos son los relacionados con el
los siguientes:
aumento de la respuesta inmune humoral en el
Apoptosis: esta es una de las modificaciones
lupus. Ser importante que se lleven a cabo ms
ms claras, es una alteracin en el correcto
estudios sobre la participacin del sistema
desarrollo de la muerte celular as como en la
inmune innato en enfermedades autoinmunes,
supresin de estas clulas apoptoticas (7)
que complementen los conocimientos ya bien
El sistema inmune usa la apoptosis para
sabidos de la participacin de la inmunidad
suprimir los clones autorreactivos de clulas B
adaptativa. (3)
(linfocitos B) y T (linfocitos T), por lo que los
carencia de este sistema ayudaran a la
DESARROLLO
tenacidad de estos clones y podran causar
enfermedades autoinmunes. El gen Scl-3 que
Patogenia.
tiene un papel en el dominio de la apoptosis,
La caracterstica de la patogenia de (LES) es la
apresura l LES, y adems estimula a las
respuesta inmune conducida contra antgenos
clulas dendrticas, con una elevacin de la
nucleares endgenos, los autoantgenos son
activacin de citocinas proinflamatorias.
secretados por clulas apoptoticas luego son
En pacientes con LES se analiza una cantidad
presentadas por las clulas presentadoras de
incrementadas de clulas apoptticas. Se ha
antgenos a los linfocitos T para iniciar su
comprobado que la oscilacin del TNF-alfa y
activacin. Luego, estos, interactan (mediante
su inhibidor soluble es modificada a favor de
las citocinas interleucina 10 y 23 y mediante
este ltimo en lupus activo, esto asienta la idea
de que la funcin disminuida del TNF-alfa se
asocia con un aumento en la funcin lpica. Los
niveles sricos de IL-10 estn elevados en
pacientes con lupus y se relacionan con su
funcin; Los niveles sricos de interfern alfa
tambin se encuentran elevados en pacientes
lpicos. (5)
Clulas B y T: La presencia de autoanticuerpos
puede ocurrir en personas sanas sin causar
dao, sino por el contrario pueden brindar un
efecto protector. Los autoanticuerpos
patgenos de pacientes con lupus tienen
propiedades particulares que les permiten
causar enfermedad. Investigaciones clnicas y
estudios de laboratorio principalmente en
ratones, demuestran que los anticuerpos IgG se
unen con gran afinidad al DNA de doble cadena
para provocar dao tisular, no as los
anticuerpos IgM que tienen menor afinidad.
La produccin de estos anticuerpos IgG de alta
afinidad est mediada por antgenos
esencialmente por el proceso en el cual los
antgenos se unen a inmunoglobulinas en la
superficie de los linfocitos B, lo que resulta ser
estimulante para la proliferacin celular, siendo
entonces que a mayor grado de afinidad mayor
ser la proliferacin celular. La presencia de
este antgeno estimulante significa un
favorecimiento continuo y selectivo para que
las clulas B se activen y secreten
inmunoglobulinas en su superficie, las cuales
son de alta afinidad por este antgeno. En
general este proceso mediado por antgenos
puede ocurrir slo en linfocitos B que han sido
previamente estimulados por linfocitos T,
conocido como linfocito T colaborador.
Las citocinas producidas por las clulas T
estimulan la proliferacin de clulas B,
activando tambin la produccin de anticuerpos
IgG e IgM, y promueven un cambio en la
secuencia molecular del anticuerpo secretado,
por lo que lo une fuertemente al antgeno
dirigido. Entonces los linfocitos T
colaboradores hacen posible la produccin de
autoanticuerpos IgG de alta afinidad; esta clase
de autoanticuerpos estn ntimamente ligados
al dao tisular en lupus.
Las clulas B autoantignicas y los linfocitos T
que interactan para producir autoanticuerpos
dainos estn ausentes en las personas sanas.
Varios mecanismos pueden explicar la ausencia
de estas clulas. Estos mecanismos incluyen
remocin de linfocitos B autorreactivos,
inactivacin de clulas que permanecen en el
cuerpo pero son anrgicas o un cambio en las
cadenas ligeras de los anticuerpos expresados
por un linfocito B autorreactivo, de tal manera
que el anticuerpo pierde la capacidad de unirse
al autoantgeno. La expresin de ciertos genes
que codifican las cadenas ligeras de las clulas
B de pacientes con lupus, de hecho difieren de
los de personas sanas; esta diferencia puede
deberse a edicin aberrante del receptor
Autoanticuerpos: En el LEG se han
encontrado anticuerpos contra muchos
autoantgenos (nucleares, de membrana celular,
protenas plasmticas y de la matriz
extracelular), pero la mayora se unen a
antgenos nucleares. Los anticuerpos
antinucleares (ANA) se presentan en un 98-
99.5% en pacientes con LEG, el 0.5% que no
los presentan se denominan seronegativos. Los
anticuerpos son un factor caracterstico, pero no
slo se presentan en esta patologa, inclusive se
encuentra presente en ttulos bajos en un 5% de
la poblacin en general aumentando su
prevalencia con la edad. Se pueden encontrar 3
tipos de ANA, el primer tipo se conoce como
ANA naturales y son los encontrados en ttulos
bajos en el organismo, el segundo se produce
como el resultado de procesos infecciosos y sus
ttulos bajan cuando se resuelve el proceso de
infeccin que les dio origen, y el tercer tipo de
ANA son los autoinmunes, los cuales reflejan
la prdida de tolerancia a lo propio y su origen
es multifactorial. (9)

Lesin tisular: La mayora de los estudios de
dao tisular mediado por autoanticuerpos en
pacientes con lupus se han enfocado a los
anticuerpos anti-DNA de doble cadena,
esencialmente para nefritis lpica. Existen 2
teoras principales, ambas comentan que los
anticuerpos anti-DNA de doble cadena por s
solos, no determinan el punto crtico del dao
tisular. El DNA de doble cadena extracelular se
encuentra principalmente en forma de
nucleosomas, mismos que son fragmentos de
cromatina que se liberan de las clulas cuando
se encuentran en apoptosis... Han propuesto que
los anticuerpos anti-DNA de doble cadena en
pacientes con lupus, migran a nucleosomas
para entrar al torrente sanguneo, estos
complejos anticuerpo-nucleosoma se depositan
en la membrana basal glomerular. Estos
inmunocomplejos activan el sistema del
complemento, lo que da inicio a la
glomerulonefritis. Esta serie de eventos han
sido demostrados en modelos animales18. Los
anticuerpos IgG han sido observados por
mtodos de microscopa electrnica,
localizndolos por medio de cromatina
extracelular en modelos de nefritis lpica en
humanos y en ratones, tambin resulta relevante
la deteccin de anticuerpos antinucleosoma en
sangre y en tejidos inflamados de pacientes.
El segundo modelo propone que los
anticuerpos anti-DNA de doble cadena,
anticuerpos antinucleosoma o ambos entran al
rin unidos a protenas y una vez ah producen
un efecto patognico directo sobre las clulas
renales, este es un ejemplo de polirreactividad
donde anticuerpos similares pueden unirse a
antgenos de diversas estructuras tan slo por el
hecho de tener formas similares en su superficie
tambin llamadas eptopos compartidos, que
son reas de carga similares. Los antgenos
blanco (que potencialmente son cualquier
estructura) en el rin son elegidos
principalmente por la presencia de alfa-
actinina. Esta protena es esencial para
mantener el funcionamiento de los podocitos,
los cuales son constituyentes de la barrera de
filtracin glomerular, con esto se presenta la
proteinuria y los cambios histolgicos de
glomerulonefritis. Cabe sealar, que los
anticuerpos anti-alfa-actinina no son
especficos para lupus y en el caso de esta
enfermedad slo pueden funcionar como
marcador de actividad total. (8)
SISTEMA INMUNE INNATO Y LES.
Se ha demostrado que el desarrollo de LES
empieza con la fractura de la tolerancia
inmunolgica destinada a varios antgenos del
anfitrin, con el aparecimiento de disfuncin de
inmunidad reconocida por el laboratorio
clnico, ejemplo: anticuerpos antinucleares, lo
que traduce a la participacin del sistema
inmune adaptativo. (9) En la ltima dcada se
ha formado y evidenciado una mayor evidencia
de que el sistema inmune innato tambin est
inmiscuido en las deformaciones
inmunolgicas caractersticas del LES. El
sistema inmunitario innato facilita el inicial
rengln de defensa inmunolgica contra
microbios. El sistema inmune innato no posee
especificidad de antgeno y es escaso de
memoria, esto se traduce a que sus respuestas
no van a registrar un incremento en su
actividad ante seguidas manifestaciones a un
antgeno. Esta clase de inmunidad es apta para
distinguir muestras de estructuras de
microbianas mantenidas, llamadas patrones
moleculares que se asocian a patgenos
(pathogen-associated molecular patterns
[PAMP]) a travs de receptores de
reconocimiento de patrones (pattern
recognition receptors [RRP]), activando
mecanismos dentro de la celula que dirigen a la
respuesta inmune adaptativa en l LES.
En cuanto a los constituyentes de la inmunidad
innata que se han involucrado en l LES,
destacan los siguientes:
Clulas: fagocitos (monocitos-
macrfagos y leucocitos
polimorfonucleares [PMN]) y clulas
asesinas naturales (natural killer cells
[NK]).
Sistema del complemento.
RRP: receptors typo Toll (Toll-like
receptors [TLR]).
Citocinas: inflamosoma (interleucina
1 [IL-1], interleucina 18 [IL-18] e
interfern tipo I [IFN]). (10)
MONOCITOS-MACRFAGOS
Los monocitos de sangre perifrica que son
reclutados en los tejidos para diferenciarse en
macrfagos son crticos en la patognesis de
muchas enfermedades, incluyendo l LES.
Estudios previos han encontrado que el nmero
de clulas mononucleares/macrfagos en los
exudados inflamatorios es reducido, con
defectuosa reaccin a la prueba cutnea de
antgenos en pacientes con LES. Se observ
que los monocitos-macrfagos en pacientes con
LES eran menos capaces de fagocitar clulas
apoptticas; esto debido a alguno de los
defectos intrnsecos en las funciones celulares,
incluyendo defectos de adherencia, reduccin
de la expresin de receptores de superficie y
una tendencia a la disminucin de la induccin
del proceso oxidativo posterior a la fagocitosis.
Cabe mencionar que la alteracin funcional de
estas clulas fagocticas es ms evidente en los
pacientes con enfermedad activa, lo que podra
explicar, en parte, por qu las infecciones son
ms prevalentes en los episodios de actividad.
Se ha utilizado la expresin de RNAm para
analizar clulas mononucleares de pacientes
con LES y se ha identificado un gen de
expresin de interfern que se ve en una
proporcin significativa de pacientes con LES
y tiende a correlacionarse con manifestaciones
ms graves de la enfermedad. (11)
POLIMORFONUCLEARES (PMN)
Las clulas PMN exhiben propiedades
fagocticas y quimiotcticas reducidas en l
LES. Se encontr afectacin en la de
granulacin de PMN secundaria a la actividad
aumentada de colagenasa en pacientes con
LES. Adems, puede existir un defecto en el
reconocimiento de patgenos, ya que la
expresin de receptores de superficie de C3b
del complemento en l LES est disminuida.
Otra deficiencia funcional de los PMN en
pacientes con LES es el descenso en la
produccin de citocinas, tal como la produccin
de interleucina 12 (IL-12) por PMN en
pacientes con LES. En otro estudio, la
produccin de IL-18 por PMN en pacientes
activos con LES fue significativamente baja
comparada con los controles. (9-10)
CLULAS ASESINAS NATURALES
Las clulas NK se describieron en 1970 debido
a su habilidad para lisar tumores sin previa
inmunizacin; son linfocitos granulares que no
expresan receptores de antgeno. Estas clulas
comprenden del 5 al 15% de las clulas
mononucleares de sangre perifrica y tambin
se encuentran en los tejidos linfoides
secundarios. Las clulas NK expresan
marcadores de superficie CD56 y CD16, y
existen dos grupos de stas, las
CD56dimCD16+ y CD56brightCD16- ,
representando el 90 y 10%, respectivamente, en
sangre perifrica. La activacin de las clulas
NK por citocinas puede directamente activar
macrfagos y proporcionar seales
coestimuladoras de clulas T CD4 y aumentar
su proliferacin. En los ltimos 30 aos,
muchos estudios de cohorte han reportado
disminucin del nmero de clulas NK o dbil
capacidad citotxica en sangre perifrica de
pacientes con LES. En contraste, se ha
demostrado una acumulacin de clulas NK en
tejidos afectados en pacientes con
enfermedades autoinmunes. Estas
observaciones sustentan la hiptesis de que el
decremento de clulas NK en la sangre
perifrica de pacientes con enfermedades
autoinmunes est reflejado en el transporte de
estas clulas NK a tejidos afectados. Existen
estudios que muestran que el dficit en el
nmero de las clulas NK en sangre perifrica
se correlaciona con algunas manifestaciones
clnicas del LES, incluyendo nefritis lpica y
trombocitopenia, as como con la actividad
global de la enfermedad. Recientemente, un
estudio en pacientes chinos con LES sugiri
que el nmero reducido de clulas NK puede
ser debido a su alta sensibilidad a la apoptosis,
a causa de la deficiencia en la expresin de
marcador de superficie CD226, que resulta en
una disminucin en la actividad de la protena
antiapopttica. (12)
SISTEMA DEL COMPLEMENTO
El sistema del complemento es un sistema
complejo multifuncional compuesto por ms de
30 protenas, cuya finalidad es la de producir
lisis bacteriana. La identificacin de un nmero
creciente de individuos con deficiencias
selectivas en los componentes del
complemento ha llevado al reconocimiento de
que las infecciones bacterianas y las
enfermedades autoinmunes son las condiciones
clnicas ms frecuentes asociadas con
deficiencias del complemento. Los elementos
ms importantes del complemento
involucrados en el desarrollo del LES son C1,
C3 y C4. Se ha comprobado que la reduccin
de la absorcin de las clulas apoptticas en l membrana plasmtica y reconocen ligandos
LES se asocia con la disminucin de los niveles
de C1q, C4 y C3. Las deficiencias en los
componentes del complemento pueden
contribuir en la patognesis del LES a travs de
su efecto sobre el aclaramiento de clulas
apoptticas por fagocitosis. La asociacin ms
fuerte se observ en los pacientes con prdida
de la funcin de las mutaciones biallicas en
C1q, la primera parte de la va clsica del
complemento, los cuales desarrollaron LES en
el 90% de los casos. Seguido a ellos, la
deficiencia de C4 alberga un riesgo para el
desarrollo de LES. La deficiencia de C2 est
asociada con una prevalencia estimada en el
10%. La deficiencia de C3 muy raramente se
asocia con el desarrollo de LES. Los casos de
LES asociados a deficiencia heredada del
complemento son extremadamente raros.
Apoyados por los hechos anteriores, los genes
de C1 o C4 sugieren ser los principales factores
genticos de susceptibilidad en l LES. A pesar
de la creciente evidencia del desarrollo en la
patognesis del LES asociado con la deficiencia
del complemento, todava no est claro
exactamente cmo este defecto resulta en una
respuesta autoinmune. Una teora es que los
defectos en el complemento podran resultar en
una falla de seleccin negativa de clulas B,
permitiendo que las clulas B autorreactivas
sobrevivan y se propaguen. En ausencia de
complemento, la eliminacin de los complejos
inmunes es anormal, pudindose depositar en
los tejidos y causar lesin tisular, va ligando o
con la unin de receptores Fc en neutrfilos y
otros tipos de clulas. (13-14)
RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO DE
PATRONES: RECEPTORES TIPO TOLL
Los TLRs son una familia de protenas
transmembrana tipo I; son los principales RRP.
Hay 13 tipos de TLRs descritos en mamferos
con un amplio perfil de la expresin. TLR1,
TLR2, TLR4, TLR5 y TLR6 residen en la
extracelulares. TLR3, TLR7, TLR8 y TLR9
son intracelulares, situados en la membrana
endosomal, mientras que TLR11, TLR12 y
TLR13 no estn presentes en el genoma
humano. Las vas de sealizacin de los TLRs
producen la activacin del factor nuclear kappa
B (nuclear factor B [NF-B]) y la posterior
produccin de citocinas inflamatorias tales
como factor de necrosis tumoral (tumor
necrosis factor [TNF]), IL-12, IFN y
quimiocinas como la protena quimiotctica de
monocitos. Se ha sugerido que los TLRs, al
reconocer complejos inmunes que contienen
DNA/RNA, promueven la inflamacin y
activacin de las clulas del sistema inmune
conduciendo a la produccin de
autoanticuerpos y al posterior desarrollo de
caractersticas clnicas de la autoinmunidad.
Entre estos tipos de receptores, especficamente
TLR-7 y TLR-9 son de gran inters, ya que
pueden contribuir a la respuesta inmunolgica
en l LES contra antgenos propios, tales como
RNA de una sola hebra y el DNA,
respectivamente.
INFLAMOSOMA
Es un complejo multimolecular que al
oligomerizarse resulta en la activacin de
caspasa-1, que es la enzima primaria
responsable de la activacin de citocinas
proinflamatorias como IL-1 e IL-18, as como
IFN tipo I, las cuales son importantes citocinas
en la patognesis del LES. Ser importante
realizar estudios que inhiban los componentes
del inflamosoma, ya que podran funcionar
como un blanco teraputico en el desarrollo del
LES. (9-15)
INTERFERN
Los interferones son glicoprotenas conocidas
desde 1950. Existen tres familias de
interferones: tipo a o interfern de leucocitos,
tipo b o interfern de fibroblasto y el tipo g o
interfern de linfocito. Una observacin de
especial importancia es que los niveles
elevados de IFN en el suero de un subgrupo de
pacientes con LES correlacion con la
actividad clnica de la enfermedad. Se ha
demostrado que el IFN tipo I est asociado con
autoinmunidad por varios mecanismos, entre
los que se promueve la maduracin de clulas
dendrticas, as como la presentacin de
autoantgenos por clulas presentadoras que no
llevan a cabo supresin por clulas T
reguladoras y la induccin de la diferenciacin
de clulas plasmticas. Los complejos inmunes
con unin del complemento pueden inducir la
liberacin de otras citocinas, incluyendo
interleucina 1 (IL-1) y TNF. La creciente
evidencia sugiere que la orientacin por los
anticuerpos monoclonales puede ser un
beneficio teraputico en l LES. (15)
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