N 72 setembro/outubro 2014

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revista
REVISTA DA SBCC N o 72 SETEMBRO/OUTUBRO 2014

guas farmacuticas

NBR 7256
sbcc.com.br
GUAS FARMACUTICAS

Ponto crtico na produo

A qualidade da gua algo fundamental para a excelncia na produo da
indstria farmacutica, com cuidados extremos que comeam no projeto e se
estendem at a manuteno dos sistemas

Luciana Fleury

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SBCC - Set/Out - 2014
 Foto: Isabela Pimentel/Assessoria de Comunicao/Bio-Manguinhos

Teste de endotoxina uma das anlises realizadas para

avaliar a qualidade da gua farmacutica produzida 11
Set/Out - 2014 - SBCC
GUAS FARMACUTICAS
A qualidade da gua usada em
processos da indstria far-
macutica um tema particularmente
sensvel no que diz respeito ao controle
de contaminao. Afinal, a gua pode
ser utilizada no s para a limpeza de
materiais e embalagens primrias (que
tero contato direto com o produto)
como tambm na prpria composio
do medicamento. Utilizar gua com
qualidade inferior necessria, alm
de gerar um problema regulatrio, pode
incluir no processo um agente de con-
taminao, j que a gua tem grande
susceptibilidade para agregar compos-
tos diversos e sofrer recontaminao,
mesmo aps a etapa de purificao.
Surge da a relevncia do sistema de
produo de guas de caractersticas
farmacuticas, que tem como principais
funes a produo de gua purificada
(AP, na sigla em portugus, ou PW -
Purified Water, na sigla em ingls), que
pode ser usada no estado lquido ou
para a formao de vapor, e gua para
injetveis (API, em portugus ou WFI -
Water For Injections).
Foto: Isabela Pimentel/Assessoria de Comunicao/Bio-Manguinhos
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No Brasil, a norma que rege os
sistemas de gua para usos farmacu-
ticos a RDC 17 de 16 de abril de 2010
da ANVISA (Agncia Nacional de Vigi-
lncia Sanitria), entidade que publicou
um complemento especfico sobre o
assunto em 2013, o Guia de Qualidade
Sistema de produo
de guas farmacuticas
tem como principais
objetivos produzir
gua purificada (PW)
e gua para injetveis
(WFI)
para Sistemas de Purificao de gua quantidade de metais pesados que
para Uso Farmacutico (veja box na
pgina 18). preciso, ainda atender ao
disposto na Farmacopeia Brasileira, 5
Edio, que foi estabelecida pela RDC
n. 49, de 23 de novembro de 2010, e
que determina os parmetros para que
uma gua seja considerada PW ou WFI.
Para PW, leva-se em considerao a
contagem total de bactrias (<100 UFC/
ml), ausncia de pseudmonas e outros
patognicos, condutividade e TOC (car-
bono orgnico total, na sigla em ingls).
Para WFI, somam-se a estes parme-
tros a esterilidade, total de particulados
e de endotoxinas bacterianas.
Vale ressaltar, no entanto, que
quando se deseja exportar o produto,
preciso ficar atento qual farmacopeia
precisa ser respeitada. A maior parte
dos pases aceita a farmacopeia ame-
ricana ou a europeia. Porm, quando o
objetivo exportar para a Comunidade
Europeia, indispensvel atender aos
requisitos locais, j que vrios aspec-
tos no esto harmonizados entre as
farmacopeias, como, por exemplo, a
pode estar presentes nas anlises das
guas. Por outro lado, a forma de mo-
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nitoramento de alguns parmetros, tais
como a condutividade, diferente em
cada farmacopeia. Para alguns, deve
ser feita a medio em uma determina-
da temperatura e, em outros, ela pode
ser medida a qualquer temperatura
com uma correo pr-definida. Enfim,
preciso seguir a farmacopeia brasi-
leira e usar qualquer outra como com-
plemento, destaca Rodolfo Cosentino,
Diretor da Giltec.
Produo de PW e WFI
Existem diferentes tecnologias que
podem ser utilizadas para a produo
de PW e de WFI, mas todo o processo
comea com um pr-tratamento, que
depender da composio da gua deseja que ela esteja no momento em
de entrada, recebida da concessio-
nria ou de outra fonte, e que, por
regulamentao, deve ser potvel.
necessrio avaliar a dureza da gua e
os nveis de clcio e magnsio antes
de iniciar o abrandamento. A gua
fornecida clorada, ento neces- orgnica e de partculas e contaminan-
srio retirar o cloro, o que pode ser
feito utilizando-se um filtro de carvo
ativado ou atravs de adio de pro-
dutos qumicos, exemplifica Elisa Liu,
Coordenadora de Projetos da SPL e
Diretora Tcnica da SBCC. Ela ressal-
ta tambm a importncia de se consi-
derar variaes sazonais, que podem
alterar as caractersticas da gua
recebida. As etapas de pr-tratamento
sero definidas de acordo com a qua-
lidade da gua de entrada e como se
que entra no processo de produo de
PW ou WFI.
Depois do pr-tratamento, a gua
geralmente passa pela osmose re-
versa, que remove a maior parte das
impurezas da contaminao inica,
tes com menos de 1 nm de dimetro.
Esta etapa pode ser simples ou em
duplo passo, no caso da produo
de PW. Para atingir os parmetros de
condutividade, utiliza-se a deionizao
ou a eletrodeionizao, processos que
removem os ons da gua.
Algumas farmacopeias, como a da
Unio Europeia, exigem a destilao
como etapa da produo de WFI; ou-
tras, como a americana, aceitam a os-
mose em duplo passo ou a destilao.
O Guia especfico da ANVISA registra
GUAS FARMACUTICAS

que: destilao a tcnica preferida,

uma vez que considerada uma tc-
nica mais robusta, devido mudana
de fase da gua, e em alguns casos,
por causa do equipamento que ope-
rado em temperaturas muito elevadas.
A gua da rede pblica de abasteci-
mento pode conter contaminantes, tais
como cloretos e substncias orgnicas
volteis. Pelo fato de esses contami-
nantes possurem um tamanho fsico
menor do que a gua, as membranas
semipermeveis usadas na osmose
reversa no so capazes de ret-los.
Alm disso, no existem atualmente
mtodos eficazes de identificao de
todos os possveis contaminantes txi-
cos presentes na gua.
Outra questo importante com re-
lao s tecnologias escolhidas para a
produo de guas farmacuticas diz
respeito ao uso de aditivos qumicos,
como os usados para ajustar o pH ou
remover carbonatos e amnia, uma sa-
da adotada para proteger e dar mais
durabilidade s membranas usadas na
osmose reversa. As normas brasilei- Controle microbiolgico da gua realizado no Instituto de Tecnologia em
Imunobiolgicos (Bio-Manguinhos), no Rio de Janeiro
ras permitem seu uso, mas o sistema
deve prever um estgio posterior para algo dispendioso e pode ser invivel. tas, ou seja, caminhos de tubulao
remov-lo. Mesmo um aumento na mesma linha de via nica, nos quais a gua no
de produo pode trazer problemas. circula, gerando alto risco de cresci-
Uma elevao sbita e drstica no mento de impurezas pelo fato de ficar
Cuidados no projeto consumo pode baixar o nvel do tanque parada. Pelo mesmo motivo, a veloci-
e at fazer com que a bomba cavite, dade na tubulao deve ser mantida
Alm de uma anlise precisa de caso ultrapasse o ponto mnimo. H em regime turbulento. Em instalaes
quais tecnologias optar e de todas as tambm o risco de contaminao de muito grandes, uma soluo para se
etapas que sero necessrias para todo o sistema, caso falte gua e entre evitar tubulaes muito extensas para
se obter a gua nas condies dese- ar na tubulao, comenta Elisa. se garantir a recirculao incluir nos
jadas, preciso ficar atento a outras Independente das tecnologias uti- projetos diferentes tanques e loop res-
questes para garantir um sistema lizadas, todo o sistema de gua deve pectivos.
de produo de guas farmacuticas idealmente promover a constante Tambm preciso ateno para
efetivo e eficiente. Um dos pontos mais recirculao da gua (em loop), para qualquer contingncia que possa gerar
importantes tem relao com o dimen- evitar a formao de biofilmes nas tu- alteraes na gua potvel recebida,
sionamento correto do volume de gua bulaes de distribuio. Alm disso, aquela que ser transformada em PW
que ser utilizado, pois colocar em seu desenho no deve possibilitar a ou WFI. Por exemplo, interrupes no
operao um novo ponto de sada existncia das chamadas pernas mor- fornecimento podem levar neces-

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 Foto: Isabela Pimentel/Assessoria de Comunicao/Bio-Manguinhos
previamente escritos e aprovados. O
objetivo da qualificao proporcio-
nar uma compreenso lgica de todo
o sistema, bem como gerar subsdios
tcnicos para a correta implementao
dos procedimentos operacionais, em
especial os de sanitizao, limpeza,

A Qualificao
de Desempenho
visa comprovar a
confiabilidade e
robustez da operao
durante um perodo
prolongado

manuteno e amostragem. Para

comprovar a confiabilidade e robustez
do sistema em operao durante um
perodo prolongado, o Guia da AN-
VISA recomenda obter a qualificao
passando-se por trs fases:
Fase 1 uma etapa de estudo
sidade de abastecimento por cami- e precede a utilizao da gua pela
nhes pipa, fazendo com que entre no indstria farmacutica. Deve ser re-
processo de pr-tratamento gua de alizada sempre que um sistema est
caractersticas diferentes daquele que iniciando as atividades produtivas ou
ele foi projetado. Neste caso, neces- quando sofre mudanas que impactem
srio avaliar se ser preciso alguma no processo. Seu foco o monitora-
ao de correo, diz Elisa. mento intensivo de todos os pontos
amostrais do sistema para todos os
parmetros especificados para gua,
Qualificao de todos os dias consecutivos, por no
desempenho mnimo duas semanas. tambm
uma etapa importante para avaliar se o
Por serem considerados sistemas sistema possui capacidade de produ-
crticos de qualidade e de impacto zir, armazenar e distribuir PW ou WFI
direto na qualidade e segurana de de forma confivel. So vrios seus
medicamentos, os sistemas de gua objetivos, direcionados, entre outros
para uso farmacutico devem ser pontos, para se estabelecer parme-
qualificados, seguindo procedimentos tros de funcionamento; desenvolver as

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GUAS FARMACUTICAS
especificaes de operaes; deter-
minar os procedimentos de operao,
limpeza, sanitizao e manuteno;
demonstrar a capacidade de produo
e distribuio da gua na qualidade e
na quantidade requerida.
Fase 2 Etapa em que j se ad-
mite o uso da gua para a produo,
envolve um perodo de duas semanas
de monitoramento intensivo e imple-
mentao de procedimentos aprimora-
dos aps a finalizao satisfatria da
fase 1. Tem como meta demonstrar a
operao consistente dentro das espe-
cificaes estabelecidas e comprovar
que a produo e distribuio so
consistentes e esto de acordo com os
procedimentos operacionais definidos
como padro.
Fase 3 Geralmente realizada
durante um ano aps a fase 2, quan-
do se espera que os procedimentos
operacionais devem estar revisados,
ajustados e implementados. Visa de-
monstrar desempenho confivel du-
rante um perodo longo de produo e
assegurar que as variaes sazonais
foram consideradas e avaliadas.
Controles de qualidade
e sanitizao
Para garantir que as condies
previstas em projeto se mantenham
durante a operao, so recomenda-
dos uma srie de controles dirios.
preciso retirar amostras de gua aps
a gerao e antes da entrada no tan-
que a fim de avaliar se a gua gerada
est na qualidade desejada; realizar
amostragens nos pontos de uso para
ver se h alguma contaminao na
tubulao; alm do monitoramento do
TOC, que pode ser feito de forma con-
tnua e online.
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Devem ser monitorados e registra-
dos todos os parmetros crticos. No
mnimo, deve se ter registros de con-
dutividade, TOC, contagem microbio-
lgica e, para, WFI tambm de endoto-
xinas. Alm disso, quando os sistemas
trabalham em alta temperatura, visan-
do maior controle de contaminao,
tambm devem existir registros destas
temperaturas nos lugares mais frios do
sistema, detalha Cosentino, da Giltec.
Parmetros crticos
do sistema devem
ser monitorados
rotineiramente;
sistema tambm
deve ser alvo de
um programa de
manuteno especfico,
preventivo e contnuo,
baseado em dados
coletados durante
a Qualificao de
Desempenho
Quando os sistemas so sanitizados
por oznio devem existir registros do
teor de oznio antes e depois da lm-
pada ultravioleta e no retorno do anel
de circulao, complementa. mas. fundamental que a empresa
Em termos de sanitizao, Elisa
explica que cada sistema de gua, de-
vido s diversas variveis envolvidas,
tem seu plano nico, definido pelo que
foi observado durante a qualificao
de desempenho. Como a qualidade
da gua fornecida varia de acordo com
questes sazonais por exemplo, no
outono com a queda das folhas, tem-
-se maior quantidade de material org-
nico na gua fornecida; h o perodo
das cheias etc preciso um tempo
para se conhecer o sistema e como
ele se comporta, para se estabelecer
a periodicidade de sanitizao; criando
grficos que apontam as tendncias e
quais os momentos necessrios para
a sanitizao. Porque para um siste-
ma, pode ser que o loop suporte cinco
meses para s ento comear a tender
a ter crescimento microbiano e neces-
sitar de sanitizao, mas outro pode
demandar uma sanitizao em tempo
menor, trs meses, por exemplo, ex-
plica Elisa.
Os estgios de pr-tratamento
tambm precisam ser bem analisados
para que se defina qual a periodici-
dade de retrolavagem de filtros (e de
carvo ativado, quando se utilizar),
regenerao de resinas e, no caso
da osmose reversa, avalia-se se
necessrio fazer uma limpeza qumi-
ca ou se j chegou o momento de se
trocar a membrana. O que garante
o controle de um sistema de gua
ter uma boa operao, um bom mo-
nitoramento e manuteno contnua,
sentencia Elisa. Mas preciso, tam-
bm, ter o registro do histrico de
seu funcionamento; deve-se ter em
mente que as pessoas das equipes
mudam, saem da empresa por di-
versos motivos e levam com ela este
conhecimento, informaes riqussi-
tenha processos estruturados que
registrem as tendncias histricas, a
fim de identificar variaes sazonais
importantes fazendo com que um pro-
fissional recm-chegado que v atuar
diretamente na gesto do sistema de
gua tenha, de pronto, entendimento
completo do desempenho do siste-
ma, recomenda.
SBCC - Set/Out - 2014
 A experincia de
Biomanguinhos
No Instituto de Tecnologia em
Imunobiolgicos (Bio-Manguinhos),
unidade da Fundao Oswaldo Cruz
(Fiocruz), no Rio de Janeiro-RJ, a
gua um insumo essencial, por ser
utilizada na formulao de vacinas,
kits diagnsticos, biofrmacos, diluen-
tes e tambm na lavagem de frascos
que entraro em contato diretamente
com o produto e gua para utilidades,
como as torres de resfriamento e de
caldeiras. So nove sistemas de gua
independentes, mantidos em circula-
o contnua, que geram, cada um,
entre 15 e 30 metros cbicos por dia
para atender os diversos laboratrios
e processos.
L, a gua fornecida pela Cedae-
-RJ (Companhia Estadual de guas e
Esgotos do Rio de Janeiro) entra na
central de tratamento, passa por uma
filtragem por zelitas, que realiza a
filtrao dos ons responsveis pela
Central de Tratamento de gua Purificada do Instituto de Tecnologia em
Imunobiolgicos (Bio-Manguinhos)
Set/Out - 2014 - SBCC
dureza como magnsio e chumbo,
depois segue para um abrandamento.
Aps isso, a gua segue para as mem-
branas de osmose reversa e passam
pelo eletrodeionizador. O gerador de
oznio libera oznio no tanque de ar-
mazenamento, que posteriormente
lisado por lmpadas ultravioletas em
molculas livres de radical oxignio e
O2. Para a produo de PW, o sistema
mantido a temperatura de 15C; j na
produo de WFI, a gua circula entre
80C e 95C e os trocadores de calor
so utilizados para que ela saia na
temperatura adequada a cada proces-
so nos pontos de sada.
Para controlar a eficincia do
processo de produo de guas far-
macuticas, Bio-Mangunhos conta
com um sistema de monitoramento
online que analisa temperatura, pres-
so, vazo, TOC e condutividade em
todas as vlvulas realizando medi-
es a cada trs horas de operao,
gerando oito registros dirios das
condies apresentadas, informaes
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GUAS FARMACUTICAS

Guia de Qualidade para Sistemas de Purificao

de gua para Uso Farmacutico

A ANVISA (Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria)
publicou, em 2013, o Guia de Qualidade para Sistemas de
Purificao de gua para Uso Farmacutico. O documento,
com 28 pginas, tem como objetivo principal descrever os
requisitos mnimos necessrios para os sistemas de produ-
o de gua para uso farmacutico, bem como atualizar o
mercado farmacutico sobre as tendncias regulatrias da
Anvisa, no que se refere a:
Materiais de construo dos sistemas de purificao
de gua.
Tecnologias de produo de gua purificada (AP).
Tecnologia de produo de gua para injetveis (API).
Distribuio e armazenamento de gua para uso farma-
cutico (purificada e injetvel).
Qualificao dos sistemas de AP e API.
Reviso dos sistemas de AP e API.
Entendendo que as Boas Prticas de Fabricao so
dinmicas e esto em constante evoluo, o Guia ressal-
ta a importncia das indstrias farmacuticas buscarem
a melhoria contnua nos processos de produo de gua
purificada e de gua para injetveis, com o intuito de reduzir
os riscos de contaminao e, desta maneira, contribuindo
para a melhoria na qualidade, segurana e eficcia dos me-
dicamentos consumidos pela populao.

que esto disponveis via painel para (E coli) e Pseudomonas sp; para a copeia americana para definir os par-
operadores. Presso, vazo e tempe- WFI e vapor puro so realizados os metros de WFI, utilizada em toda sua
ratura so parmetros crticos para o ensaios de deteco de bactrias he- linha de produtos estreis. Alm disso,
desempenho do sistema, que possui terotrficas e endotoxinas, conforme utiliza WFI para a limpeza de reas,
limites que precisam ser respeitados. a Farmacopeia Brasileira 5 edio de vidrarias, equipamentos e utenslios, e
Se os indicadores mostram que est 2010. Os ensaios so realizados dia- para abastecer os equipamentos que
se chegando perto destes limites, isso riamente, seguindo rodzio de pontos fazem parte do processo de lavagem
significa que o sistema no est tendo conforme validado pela qualificao de de frascos-ampolas e esterilizao de
um bom desempenho e preciso en- desempenho, detalha Carina Cantelli produtos e materiais.
trar com medidas preventivas ou cor- Pacheco de Oliveira, Gerente do Labo- Na Ophthalmos, o sistema de pr-
retivas, explica Barbara Scangarelli de ratrio de Controle Microbiolgico de -tratamento realiza a remoo de cl-
Andrade, Analista da Qualidade e Co- Bio-Manguinhos. cio e magnsio, alm de fornecer gua
ordenadora do Programa de Monitora- com teor mnimo e controlado de cloro.
mento de guas de Bio-Manguinhos. A gua WFI ento produzida por ter-
Contamos com um histrico coletado A experincia da mocompresso e para sua estocagem
regularmente desde 2008 que nos Ophthalmos e distribuio so empregados tanque
permite entender questes relacio- e tubulao de ao inox 316L. A distri-
nadas sazonalidade que impactam A publicao do Guia de Qualida- buio da gua produzida feita com
nas caractersticas da gua recebida de para Sistemas de Purificao de a ajuda de bomba de recirculao com
e, assim, temos dados confiveis para gua para Uso Farmacutico foi o controle automtico, que alimenta o
tomar decises, complementa. ponto decisivo para que a Ophthalmos, sistema com presso e velocidades
H, tambm, uma srie de ensaios indstria farmacutica especializada suficientes para atender s demandas
microbiolgicos para controle da con- em produtos oftalmolgicos com sede nos pontos de uso e permitindo o re-
taminao. Para as guas potvel na capital paulista, revisse seus pro- torno da gua no utilizada ao tanque,
e purificada, so realizados ensaios cessos e optasse pela atualizao do explica Maria Rossana Travesso, Su-
para deteco de bactrias heterotr- seu sistema de produo de gua far- pervisora da Garantia de Qualidade da
ficas, coliformes totais/termotolerantes macutica. A empresa segue a farma- Ophthalmos.

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SBCC - Set/Out - 2014
Sistema de produo de guas farmacuticas da Ophthalmos e o painel de controle que permite ao operador monitorar a
qualidade da gua atravs de sensores instalados na recirculao

Para garantir a amostragem
adequada para os controles de qua-
lidade, foram instaladas vlvulas de
amostragem sanitrias em pontos
estratgicos, permitindo o monitora-
mento microbiolgico e fisicoqumico
de todo o sistema. Os controles so
realizados diariamente por meio de
um programa de amostragem pre-
viamente determinado com base em
dados de validao. Foram instala-
dos sensores conectados ao painel
de controle para monitorar constan-
temente a condutividade, vazo e a
temperatura, alm de um equipamen-
to para monitorar o TOC.
Utiliza-se ainda o painel de con-
trole para monitorar a qualidade da
gua atravs dos sensores instalados
na recirculao, indicar o estgio do
processo, comandar a drenagem da
gua dos tanques e acionar o alarme
em caso de no conformidades.
A manuteno do sistema de pro-
duo de gua segue um programa
especfico, cuja periodicidade defini-
da de acordo com o instrumento ava-
liado. E a sanitizao do tipo trmica,
realizada diariamente aps o trmino
da produo.

Anncio
Powermatic