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Hipoparatiroidismo
Amaia Vela Desojo1, Gustavo Prez de Nanclares2, Gema Grau1, Anibal Aguayo2, Amaia
Rodrguez1, Itxaso Rica1
Endocrinologa infantil. Hospital de Cruces. Bilbao
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Amaia Vela Desojo, Gustavo Prez de Nanclares, Gema Grau, Anibal Aguayo, Amaia Rodrguez, Itxaso Rica
plican cuando reciben estmulos crnicos que les des. La relacin de la PTH activa e inactiva dis-
permiten la adaptacin a corto o largo plazo a los minuye con el aumento del calcio plasmtico. La
cambios en la disponibilidad del calcio. secrecin de PTH (1-84) intacta se metaboliza en
gran medida en el hgado (70%) y en el rin (20%)
La PTH es una protena de 84 Aminocidos que se y desaparece de la circulacin con una vida media
sintetiza como un precursor mayor, la pre-propa- de 2 minutos. Menos del 1 % de la hormona segre-
rathormona. Tiene una secuencia seal que junto gada se une a los receptores PTH en los rganos
con la secuencia corta pro, acta para dirigir la diana. Estas caractersticas del metabolismo de
protena a la va secretora. Durante el trnsito la se- la PTH aseguran que su nivel sanguneo dependa
cuencia seal se degrada. La importancia de la fundamentalmente de la actividad de las glndu-
secuencia seal tiene su expresin clnica en el las paratiroideas. La concentracin de fragmentos
hipoparatiroidismo familiar por mutacin de la mis- carboxi-terminales son mayores que los niveles de
ma. La degradacin intracelular de la PTH segre- PTH intacta y aunque se desconoce su funcin, es-
gada de Novo es un mecanismo regulador muy im- tudios experimentales con PTH (7-84) sugieren que
portante. Aunque las catecolaminas, el magnesio los fragmentos carboxilo extendidos ejerzan efec-
y otros estmulos pueden afectar la secrecin de tos antagonistas de los de la PTH intacta.
PTH, el principal regulador de la misma es el cal-
cio ionizado en sangre. El aumento de calcio srico Acciones de la Parathormona
provoca una disminucin de PTH, pero este siste-
ma parece estar preparado ms para responder Sobre el rin:
a la hipocalcemia que para la hipercalcemia. Los
fragmentos aminoterminales de la PTH tan cortos Estimulacin de la absorcin de calcio: prctica-
como PTH (1-34) tienen una potencia por lo menos mente todo el calcio en el primer filtrado glomeru-
tan grande como la PTH completa. Los primeros lar se reabsorbe por los tbulos renales. El 65% se
residuos de PTH son particularmente importantes reabsorbe en el tbulo contorneado proximal y el
para desencadenar el cambio conformacional en tbulo delgado a travs de un trasporte pasivo pa-
el receptor que resulta en la activacin de la pro- racelular. La PTH afecta poco al flujo de calcio en
tena G. El receptor paratiroideo sensible al calcio esta regin. El resto se reabsorbe de forma amplia
de la superficie de la glndula paratiroidea es un ms distalmente, menos del 20% del filtrado en el
miembro de la familia de los receptores ligados a asa gruesa descendente cortical de Henle (cTAL)
la protena G. Se trata de un gran dominio extrace- y el 10% en el tbulo contorneado y en los tbulos
lular que presumible se une al calcio. Las mutacio- colectores. El receptor sensible al calcio se expresa
nes inactivadoras causan hipercalcemia hipoca- en la cTAL. Cuando se activa por la elevacin san-
cirica familiar (HHF), mientras que las mutaciones gunea de calcio o magnesio este receptor inhibe
activadoras producen hipoparatiroidismo familiar la reabsorcin en la cTAL, pero es la nefrona distal
con hipercalciuria. El receptor sensible al calcio se el principal lugar de la regulacin de la reabsorcin
expresa ampliamente. La expresin en los tbulos regulador de la de calcio y normalmente reabsor-
renales y clulas productoras de calcitonina con- be casi todo el restante 10% del calcio filtrado por
tribuye a la homeostasis del calcio, mientras que medio de un mecanismo de transporte activo trans-
la expresin en rganos como el cerebro apunta celular.
a los mltiples papeles que pueden tener la seal
del calcio. Inhibicin del transporte de fosfato (reduce la reab-
sorcin de fosfato): la reabsorcin de fosfato ocurre
Desarrollo de las glndulas paratiroides: principalmente en el tbulo proximal, que absor-
be aproximadamente el 80% de la filtracin renal.
Las glndulas paratiroideas se desarrollan de la ter- Aproximadamente 8-10% en la zona distal (no asa
cera y cuarta bolsas farngeas. De la tercera provie- de Henle) y el 10-12% del fosfato es excretado. Por
nen el timo y las paratiroides inferiores y de la cuarta lo tanto la fraccin normal total de reabsorcin tu-
las paratiroides superiores. Aunque se desconocen bular de fosfato (RTP) es alrededor del 88% (entre
los mecanismos genticos implicados en la forma- 80-90%).
cin de las glndulas paratiroides est aclarada la
importancia de cuatro genes especficos. Ratones La RTP (%): (1 OpxScr/SpxOcr)x100
knockout han demostrado que se requieren los fac-
tores de transcripcin hoxa 3, pax9, GATA3 y el gen La reabsorcin de fosfato en los tbulos proximal
GCMB. y distal inhibe la PTH aunque el efecto proximal es
cuantitativamente ms importante.
Metabolismo perifrico de la PTH
En hipoparatiroidismo o Pseudohipoparatiroidismo
La PTH (1-84) y los fragmentos carboxi-terminales se produce un aumento de reabsorcin tubular de
de PTH se segregan desde la glndula paratiroi- fosfato.
la gran variabilidad clnica que pueden presentar d. Depsitos de cobre en la enfermedad de Wilson.
estos pacientes.
e. Infecciones: SIDA, sepsis
f. Sndrome de Sanjad-Sakati y Kenney Caffey mues-
tran ciertas caractersticas similares como son el Hipoparatiroidismo por defectos en el receptor
hipoparatiroidismo congnito, el retraso mental, di- sensor de Calcio
morfismos faciales y fallo severo en el crecimiento.
Los pacientes con el sndrome Kenney Caffey tienen Es una forma rara de hipoparatiroidismo. Es una en-
adems otosclerosis e inmunodeficiencia. Ambos fermedad autosmica dominante causada por una
desrdenes se producen por alteraciones en 1q42- mutacin activante del receptor sensor del calcio
q43 que produce mutaciones en el gen TBCE que (3q13, CaSR). La PTH no se libera con los niveles
afecta a los microtbulos estructurales de diferentes habituales de calcemia. La reabsorcin renal de
tejidos. El hecho de que compartan tantas caracte- calcio tambin est disminuida.
rsticas clnicas y la alteracin gentica hace pensar
que son un mismo sndrome con expresin diferen- Habitualmente estn asintomticos salvo en pero-
te. dos de estrs, enfermedad en los que puede apa-
recer tetania o irritabilidad neuromuscular.
g. Alteraciones mitocondriales:
Estos pacientes se diferencian de los afectos de
I. Sndrome de Kearns Sayre: caracterizado por hipoparatiroidismo primario porque presentan hipo-
oftalmoplegia, degeneracin pigmentaria de la calcemia con niveles inapropiadamente normales y
retina y cardiomiopata con secrecin urinaria inapropiadamente normales
(hipercalciuria relativa).
II. Sndrome MELAS caracterizado por encefalo-
pata, acidosis lctica y episodios convulsivos Resistencia a la PTH o pseudohipoparatiroidismo
en funcin de su origen parental, as como del tejido x PHP-Ib: El PHP-Ib se caracteriza por resistencia a
donde se producen. la PTH, ausencia de fenotipo AHO y de resistencia
plurihormonal (a veces hay moderada resistencia
Clasificacin del PHP(Tabla 1): a TSH). Existe tambin una menor respuesta en la
produccin de AMPc en respuesta a la administra-
x PHP-Ia: es una enfermedad autosmica dominan- cin de PTH. La actividad eritrocitaria de Gs es
te. Los pacientes con PHP-Ia presentan una serie de normal o levemente baja. Molecularmente, el PHP-
hallazgos fsicos que se denominan osteodistrofia Ib se debe a cambios del patrn de metilacin del
hereditaria de Albright (AHO), que se caracterizan locus GNAS (prdida de metilacin del exn A/B
por estatura baja, cara redonda, braquidactilia, obe- materno, a veces combinado con defectos epige-
sidad, calcificaciones subcutneas (osteoma cutis) nticos de otras regiones del locus GNAS). Puede
y retraso intelectual. El retraso intelectual que pre- ser heredada de manera autosmica dominante
sentan estos pacientes es variable y parece deber- (AD-PHP-Ib), aunque en la mayora de los casos
se ms a la alteracin de la protena G ms que a ocurre de manera espordica.
la hipocalcemia crnica, ya que en otros tipos de
hipoparatiroidismo no aparece. Tambin tienen re- x PHP-Ic: es una entidad clnicamente igual al
sistencia a la PTH, lo que provoca la hipocalcemia y PHP-Ia (resistencia plurihormonal, fenotipo AHO,
la hiperfosfatemia. Existe una menor respuesta en la respuesta baja en la produccin de AMPc tras ad-
produccin de AMPc en respuesta a la administra- ministracin de PTH). La nica diferencia est en
cin de PTH. Adems, existe resistencia a otras hor- que, en los pocos casos descritos de PHP-Ic, la
monas que actan a travs de la protena G, como actividad eritrocitaria de Gs se mantiene. A nivel
son la TSH, las gonadotropinas, GHRH, etc., con molecular, el PHP-Ic se debe tambin a mutaciones
variable intensidad. La actividad eritrocitaria de Gs inactivantes en el alelo materno del gen GNAS. La
est reducida al 50%. A nivel molecular, el PHP-Ia se escasa casustica y las semejanzas con el PHP-Ia
debe a mutaciones inactivantes en el alelo materno hacen dudar que sea un subtipo del mismo.
del gen GNAS, que codifica la protena Gs. Estas
mutaciones provocan una incapacidad de la prote- x PHP-II: es un pseudohipoparatiroidismo sin alte-
na G de activar la adenilato ciclasa y la unin de la racin gentica en la regin del locus GNAS. Los
PTH con su receptor, impidiendo su respuesta. pacientes con PHP-II tienen hipocalcemia, hiperfos-
fatemia y resistencia a la PTH, pero no presentan
Cuando la mutacin es transmitida por el alelo pater- fenotipo AHO. La respuesta del AMPc a la adminis-
no se produce un pseudo-pseudohipoparatiroidismo tracin de PTH exgena es normal, a diferencia de
(PPHP OMIM#612463). Dichos pacientes tienen las los PHP-I. No hay otras afectaciones hormonales.
caractersticas fenotpicas de la osteodistrofia here- Parece que la alteracin se produce en relacin con
ditaria de Albright pero sin alteraciones bioqumicas. un dficit severo de vitamina D.
Esto es debido a que el gen GNAS es expresado a
partir del alelo materno en los tejidos donde actan Manifestaciones clnicas de la hipocalcemia
PTH, TSH, LH, FSH (tbulos proximales renales, tiroi-
des y ovarios) por lo que funcionan con normalidad Las manifestaciones clnicas van a depender de
en el caso de que la mutacin est en el alelo pater- la intensidad de la hipocalcemia como la forma de
no, alelo que no se expresa en dichos tejidos. instauracin; as una instauracin muy lenta puede
Posteriormente hay que intentar la administracin 2. -calcidiol : las dosis son las mismas que la 1,25
de calcio va oral, con una dosis de mantenimiento (OH)2D y la vida media ms larga permite admi-
de 40-80 mg/kg de calcio elemental. nistrarla con una nica dosis al da.