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Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

ENCUENTRO CON EL EXPERTO 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2013.Mar.161

Hipoparatiroidismo

Amaia Vela Desojo1, Gustavo Prez de Nanclares2, Gema Grau1, Anibal Aguayo2, Amaia
Rodrguez1, Itxaso Rica1
Endocrinologa infantil. Hospital de Cruces. Bilbao
1

Laboratorio de investigacin. Hospital de Cruces. Bilbao


2

Introduccin: tracelular conduzcan a un mal funcionamiento pro-


fundo y global de la funcin orgnica.
El calcio y el fsforo son los principales constitu-
yentes del hueso y representan el 65% de su peso. El magnesio es el cuarto catin ms abundante del
Por otra parte, el hueso contiene casi todo el calcio cuerpo. Prcticamente la mitad se encuentra en hue-
y fsforo y ms de la mitad del magnesio corporal. so y la otra mitad en el msculo y tejidos blandos. La
El 99% del calcio corporal reside en el hueso del mitad del magnesio del hueso no est en la fase mi-
cual el 99% se mantiene cristalizado en forma de neral y se intercambia libremente con otros iones en
mineral. El 1% restante puede intercambiarse con el lquido extracelular. Es un cofactor esencial para
el calcio extracelular. El calcio extracelular es el diferentes reacciones enzimticas, es crtico para el
principal sustrato para la mineralizacin de cart- metabolismo energtico y el mantenimiento de un
lago y el hueso, pero tambin sirve como cofactor ambiente intracelular normal
para una gran cantidad de enzimas extracelulares
como las enzimas de la cascada de la coagulacin PARATHORMONA
y la realizacin de diversos procesos como son la
automaticidad del nervio y el msculo, la contrac- El gen que codifica la Parathormona est localiza-
cin del msculo cardaco, esqueltico y liso, la do en el cromosoma 11 (p15.3-p15.1). Es un pp-
neurotransmisin y varias formas de secrecin en- tido hormonal que controla minuto a minuto el nivel
docrina y exocrina. Cerca del 50% del calcio total de calcio inico en la sangre y lquidos extracelu-
plasmtico est unido a protenas principalmente lar. La PTH se une a los receptores de la superfi-
albmina y globulinas. La concentracin de calcio cie celular del hueso y el rin, desencadenando
ionizado en suero es de aproximadamente 5 mg/dl respuestas que aumentan el calcio sanguneo. La
y esta es la fraccin activa que est controlada por 1,25(OH)2D3, es la forma hormonalmente activa de
mecanismos hormonales. Ms de 99% del calcio la vitamina D, que acta en el intestino para au-
intracelular se encuentra en la forma de comple- mentar la absorcin de Calcio de la dieta, adems
jos dentro del compartimento mitocondrial, unido de promover el flujo de Calcio a la sangre desde el
a la membrana plasmtica interna o asociados a hueso y el rin. El aumento resultante del calcio
membrana del retculo endoplsmico y otros com- plasmtico (y de la 1,25(OH)2D3) retroalimenta la
partimentos. glndula paratiroides para disminuir la secrecin
de la PTH. Las glndulas paratiroides, el hueso, el
El fosfato est ampliamente distribuido por todos rin y el intestino son los rganos principales en la
los tejidos no seos a diferencia del calcio. El 85% participacin de la homeostasis del calcio depen-
del fosforo se encuentra en la fase mineral del hue- diente de la PTH.
so y el resto de una manera orgnica e inorgni-
ca en compartimiento extra e intracelulares. Forma Biosntesis de la Parathormona:
parte de los cidos nucleicos, fosfolpidos, comple-
jos de hidratos de carbono, enzimas, protenas G Las clulas paratiroideas sintetizan y almacenan
y uniones fosfato de alta energa (como el ATP) No grandes cantidades de PTH de forma regulada,
es extrao que los trastornos de la homeostasis del segregan rpidamente la hormona almacenada en
fosfato que provocan una deplecin del fosfato in- respuesta a cambios del calcio sanguneo y se re-

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plican cuando reciben estmulos crnicos que les des. La relacin de la PTH activa e inactiva dis-
permiten la adaptacin a corto o largo plazo a los minuye con el aumento del calcio plasmtico. La
cambios en la disponibilidad del calcio. secrecin de PTH (1-84) intacta se metaboliza en
gran medida en el hgado (70%) y en el rin (20%)
La PTH es una protena de 84 Aminocidos que se y desaparece de la circulacin con una vida media
sintetiza como un precursor mayor, la pre-propa- de 2 minutos. Menos del 1 % de la hormona segre-
rathormona. Tiene una secuencia seal que junto gada se une a los receptores PTH en los rganos
con la secuencia corta pro, acta para dirigir la diana. Estas caractersticas del metabolismo de
protena a la va secretora. Durante el trnsito la se- la PTH aseguran que su nivel sanguneo dependa
cuencia seal se degrada. La importancia de la fundamentalmente de la actividad de las glndu-
secuencia seal tiene su expresin clnica en el las paratiroideas. La concentracin de fragmentos
hipoparatiroidismo familiar por mutacin de la mis- carboxi-terminales son mayores que los niveles de
ma. La degradacin intracelular de la PTH segre- PTH intacta y aunque se desconoce su funcin, es-
gada de Novo es un mecanismo regulador muy im- tudios experimentales con PTH (7-84) sugieren que
portante. Aunque las catecolaminas, el magnesio los fragmentos carboxilo extendidos ejerzan efec-
y otros estmulos pueden afectar la secrecin de tos antagonistas de los de la PTH intacta.
PTH, el principal regulador de la misma es el cal-
cio ionizado en sangre. El aumento de calcio srico Acciones de la Parathormona
provoca una disminucin de PTH, pero este siste-
ma parece estar preparado ms para responder Sobre el rin:
a la hipocalcemia que para la hipercalcemia. Los
fragmentos aminoterminales de la PTH tan cortos Estimulacin de la absorcin de calcio: prctica-
como PTH (1-34) tienen una potencia por lo menos mente todo el calcio en el primer filtrado glomeru-
tan grande como la PTH completa. Los primeros lar se reabsorbe por los tbulos renales. El 65% se
residuos de PTH son particularmente importantes reabsorbe en el tbulo contorneado proximal y el
para desencadenar el cambio conformacional en tbulo delgado a travs de un trasporte pasivo pa-
el receptor que resulta en la activacin de la pro- racelular. La PTH afecta poco al flujo de calcio en
tena G. El receptor paratiroideo sensible al calcio esta regin. El resto se reabsorbe de forma amplia
de la superficie de la glndula paratiroidea es un ms distalmente, menos del 20% del filtrado en el
miembro de la familia de los receptores ligados a asa gruesa descendente cortical de Henle (cTAL)
la protena G. Se trata de un gran dominio extrace- y el 10% en el tbulo contorneado y en los tbulos
lular que presumible se une al calcio. Las mutacio- colectores. El receptor sensible al calcio se expresa
nes inactivadoras causan hipercalcemia hipoca- en la cTAL. Cuando se activa por la elevacin san-
cirica familiar (HHF), mientras que las mutaciones gunea de calcio o magnesio este receptor inhibe
activadoras producen hipoparatiroidismo familiar la reabsorcin en la cTAL, pero es la nefrona distal
con hipercalciuria. El receptor sensible al calcio se el principal lugar de la regulacin de la reabsorcin
expresa ampliamente. La expresin en los tbulos regulador de la de calcio y normalmente reabsor-
renales y clulas productoras de calcitonina con- be casi todo el restante 10% del calcio filtrado por
tribuye a la homeostasis del calcio, mientras que medio de un mecanismo de transporte activo trans-
la expresin en rganos como el cerebro apunta celular.
a los mltiples papeles que pueden tener la seal
del calcio. Inhibicin del transporte de fosfato (reduce la reab-
sorcin de fosfato): la reabsorcin de fosfato ocurre
Desarrollo de las glndulas paratiroides: principalmente en el tbulo proximal, que absor-
be aproximadamente el 80% de la filtracin renal.
Las glndulas paratiroideas se desarrollan de la ter- Aproximadamente 8-10% en la zona distal (no asa
cera y cuarta bolsas farngeas. De la tercera provie- de Henle) y el 10-12% del fosfato es excretado. Por
nen el timo y las paratiroides inferiores y de la cuarta lo tanto la fraccin normal total de reabsorcin tu-
las paratiroides superiores. Aunque se desconocen bular de fosfato (RTP) es alrededor del 88% (entre
los mecanismos genticos implicados en la forma- 80-90%).
cin de las glndulas paratiroides est aclarada la
importancia de cuatro genes especficos. Ratones La RTP (%): (1 OpxScr/SpxOcr)x100
knockout han demostrado que se requieren los fac-
tores de transcripcin hoxa 3, pax9, GATA3 y el gen La reabsorcin de fosfato en los tbulos proximal
GCMB. y distal inhibe la PTH aunque el efecto proximal es
cuantitativamente ms importante.
Metabolismo perifrico de la PTH
En hipoparatiroidismo o Pseudohipoparatiroidismo
La PTH (1-84) y los fragmentos carboxi-terminales se produce un aumento de reabsorcin tubular de
de PTH se segregan desde la glndula paratiroi- fosfato.

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Hipoparatiroidismo

Otros efectos de la Parathormona: cidos que se absorben fundamentalmente en el


duodeno y yeyuno mediante los canales linfticos.
La PTH estimula la sntesis de 1,25(OH)2D3 en el La vitamina D es una pre-hormona que precisa de
tbulo proximal al inducir rpidamente la transcrip- ciertos cambios para transformarse en activa. En
cin del gen 1-hidroxilasa el hgado la vitamina D sufre la hidroxilacin a 25
OHD siendo su vida media de aproximadamente
Sobre el hueso: 2-3 semanas. El paso final en la produccin de la
hormona activa es la hidroxilacin de 25(OH) D
Las acciones de la PTH sobre el hueso son compli- a 1,25 (OH)2D3, cuya vida media es de 6-8 horas.
cadas porque acta sobre diferentes tipos celula- La actividad 1 hidroxilasa est muy regulada. La
res y aumenta tanto la formacin como la resorcin PTH y la hipofosfatemia son los principales induc-
sea. Respecto a la homeostasis del calcio predo- tores de esta enzima, mientras que el calcio y la
mina la resorcin sea. 1,25 (OH)2D3 la inhiben. La 25 y la 1,25 tambin
se hidroxilan por la 24-hidroxilasa de la vitamina
El receptor de la PTH se encuentra en las clulas D presente en muchos tejidos. Las concentracio-
preosteoblsticas, osteoblastos y osteocitos. La nes de estos metabolitos son muy elevadas en
PTH estimula la poblacin osteoblstica disminu- sangre pero se piensa que los metabolitos de la
yendo la apoptosis celular. Sorprendentemente los 24-hidroxilasa vit D no tienen un papel biolgico
osteoclastos no tienen receptores para la PTH. Sin importante, aunque algunos consideran que son
embargo los osteoblastos y pre osteoblastos sea- esenciales en la formacin del cartlago de creci-
lizan a los precursores de los osteoclastos para que miento.
se unan y formen osteoclastos maduros.
Acciones de la Vit D:
Debido a que la PTH aumenta la formacin y la re-
sorcin de hueso, el efecto neto de la PTH sobre la La 1,25-dihidroxivitamina D ejerce sus funciones
masa sea vara de forma importante de una par- biolgicas por su unin a un receptor nuclear, que
te del hueso a otra y tambin depende de la ad- regula la transcripcin del DNA a RNA. La afinidad
ministracin continua o intermitente de la PTH. La por el receptor es aproximadamente tres veces ms
administracin intermitente a bajas dosis provoca elevada que para otros metabolitos de la vitamina D.
un elevacin de la masa trabecular sin afectar a la El receptor de la vitamina D se expresa en muchos
zona cortical. La administracin continua provoca tejidos, pero el efecto fisiolgico ms importante de
disminucin de la masa cortical. la vitamina D es la regulacin del transporte del cal-
cio intestinal. Facilita la absorcin intestinal de cal-
Todas las acciones de la PTH resultan de la unin cio y fsforo. Sobre el rin aumenta la reabsorcin
de la hormona con su receptor miembro de la fa- de fsforo y calcio en el tbulo distal mediada por la
milia de receptores ligados a la protena G que PTH. Por otro lado inhibe la actividad 1hidroxilasa
alargan la membrana plasmtica hasta 7 veces. La y aumenta la actividad 24 - hidroxilasa. Sobre el
unin de la hormona fuera de la membrana origina hueso con niveles adecuados de calcio y fsforo
cambios conformacionales en la molcula del re- favorece la mineralizacin del osteoide.
ceptor que activa la capacidad de este para liberar
difosfato de guanosina (GDP) de la subunidad de HIPOCALCEMIA NEONATAL
la protena G ligada al receptor. La subunidad de la
protena G unida al receptor G se separa de las Durante el embarazo el calcio es transferido activa-
subunidades y conduciendo las respuesta fisio- mente de la madre al feto. La mayora de la adquisi-
lgicas tanto en el rin como en el hueso. cin del calcio fetal se realiza en el tercer trimestre.
Este proceso provoca concentraciones de calcio
VITAMINA D mucho mayores en el feto que en la madre. Al na-
cimiento estos niveles descienden de forma brusca
No es una vitamina verdadera ya que no requie- y alcanzan niveles normales a las dos semanas de
re un suplemento nutricional en los humanos con edad.
adecuada exposicin solar. Es una vitamina lipo-
soluble que est presente de forma exgena (D2) y La definicin de hipocalcemia depende del peso
endgena (D3). La endgena (colecalciferol o D3) neonatal; as en nios con peso al nacer por debajo
es sintetizada a travs de la piel a partir de un pre- de 1.500 gr se considera hipocalcemia niveles de
cursor cutneo (7-dehidrocolesterol) que sufre una calcio inferiores a 7 mg/dl. En nios por encima de
trasformacin fotoqumica con la exposicin de los los 1.500 gr se considera hipocalcemia cuando la
rayos ultravioletas. La forma exgena (ergocalcife- calcemia es menos que 8 mg/dl.
rol) se adquiere a travs de la dieta como fuente
alternativa: productos lcteos enriquecidos, yema Es frecuente que la hipocalcemia neonatal sea
del huevo, aceite de pescado, cereales enrique- transitoria, provocada por factores maternos (defi-

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ciencia de vitamina D, uso de anticonvulsivantes, 4. Hiperfosfatemia: la ingesta en exceso de fosfato


diabetes, hiperparatiroidismo), factores neona- como ocurra con la ingestin de leche de vaca
tales (prematuridad, bajo peso al nacer, asfixia), produca hipocalcemia. Se desconoce el meca-
enfermedades intercurrentes (distrs respiratorio, nismo exacto pero parece que los altos niveles
sepsis, hipomagnesemia, hiperbilirrubinemia) o de fosfatos antagonicen la accin de la PTH.
factores yatrognicos como administrar exceso de
fosfatos, bicarbonato o citratos). 5. Fototerapia: la fototerapia en pacientes con hi-
perbilirrubinemia puede provocar hipocalcemia
Hipocalcemia temprana (antes de las 24-72 horas): cuyo mecanismo parece ser la disminucin de
melatonina y el aumento de captacin de calcio
1. Prematuridad: son muchos los factores que pue- por el hueso.
den contribuir al descenso de calcio como son
la hipoalbuminemia, baja ingesta de calcio por 6. Hipoparatiroidismo.
la leche, una posible peor respuesta de las pa-
ratiroides, el aumento de los niveles de calcitoni- HIPOPARATIROIDISMO
na, el aumento de la prdida renal por la mayor
prdida renal de sodio. Sin embargo hay estu- El hipoparatiroidismo puede producirse por fallo en
dios que han demostrado la normal funcin de la produccin/secrecin de la PTH, por alteracin
a PTH en prematuros por lo que parece que la del receptor sensible al Calcio y por resistencia en
inmadurez en la va de la vitamina D puede ser el rgano diana a la PTH.
la responsable.
Hipoparatiroidismo por alteracin en la sntesis/
2. Nios de madre diabtica: existe una reducida secrecin de PTH
secrecin de PTH en los hijos de madre diab-
tica aunque se desconoce la causa. Este cua- 1. Gentico:
dro puede empeorar debido a la hiperfosfatasia
que presentan estos pacientes. El riesgo parece a. Hipoparatiroidismo autosmico dominante por
estar relacionado con la hiperglucemia materna mutacin en la secuencia del pptido seal de la
y estar reducido cuando existe un buen control pre-proPTH (11p15preproPTH).
metablico en la madre.
b. Hipoparatiroidismo autosmico recesivo por mu-
3. Asfixia: son muchas las causas que pueden con- tacin en el pptido seal que tambin afectan al
tribuir a la misma como a acidosis, aumento del procesamiento de la pre-proPTH y por mutacin en
fosfato por el aumento del catabolismo tisular, el gen GCMB (6p23-p25).
retraso en el inicio de las tomas, insuficiencia re-
nal c. Hipoparatiroidismo recesivo ligado al X (Xq26-
26): produce un defecto en el desarrollo de las pa-
4. Dficit severo de vitamina D en la madre ratiroides.

Hipocalcemia tarda (1-2 semana de vida): d. Hipoparatiroidismo autosmico dominante aso-


ciado a sordera neurosensorial y displasia renal
1. Hiperparatiroidismo materno: el mecanismo por (Sndrome HDR). Se produce por mutaciones en
el que se produce la hipocalcemia est relacio- GATA3 (10p14-15) que es un factor de transcrip-
nado con las altas concentraciones de Calcio cin que est envuelto en la formacin de las pa-
materno que pasan al feto provocando la supre- ratiroides, rin, odo interno, timo, y sistema ner-
sin en la secrecin de PTH tanto en el feto como vioso central. El sndrome de Barakat que asocia
en el neonato. Generalmente la clnica comienza sndrome nefrtico resistente a esteroides, hipopa-
sobre la tercera semana aunque puede aparecer ratiroidismo sordera neurosensorial parece que es
ms tarde. Generalmente se resuelve en unas la misma entidad.
cuatro semanas aunque puede durar incluso
meses e. Sndrome de DiGeorge: es el sndrome con ms
prevalencia de hipoparatiroidismo. Aproximada-
2. Hipomagnesemia: la mayora de las veces es mente el 80-90% de los pacientes con sndrome de
transitorio. El dficit de magnesio provoca una DiGeorge presentan microdelecciones en el cromo-
resistencia adems de una disminucin en la soma 22q11 que se denomina CATCH-22 (defec-
secrecin de PTH. tos cardacos, alteraciones faciales, hipoplasia de
timo, alteraciones del paladar e hipoparatiroidismo
3. Insuficiencia de vitamina D: cualquier alteracin por aplasia o hipoplasia de las glndulas paratiroi-
en el metabolismo de la vitamina D provoca una deas). Se desconoce la prevalencia de la enferme-
disminucin en los niveles de calcio. dad y se piensa que est infra-diagnosticada por

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Hipoparatiroidismo

la gran variabilidad clnica que pueden presentar d. Depsitos de cobre en la enfermedad de Wilson.
estos pacientes.
e. Infecciones: SIDA, sepsis
f. Sndrome de Sanjad-Sakati y Kenney Caffey mues-
tran ciertas caractersticas similares como son el Hipoparatiroidismo por defectos en el receptor
hipoparatiroidismo congnito, el retraso mental, di- sensor de Calcio
morfismos faciales y fallo severo en el crecimiento.
Los pacientes con el sndrome Kenney Caffey tienen Es una forma rara de hipoparatiroidismo. Es una en-
adems otosclerosis e inmunodeficiencia. Ambos fermedad autosmica dominante causada por una
desrdenes se producen por alteraciones en 1q42- mutacin activante del receptor sensor del calcio
q43 que produce mutaciones en el gen TBCE que (3q13, CaSR). La PTH no se libera con los niveles
afecta a los microtbulos estructurales de diferentes habituales de calcemia. La reabsorcin renal de
tejidos. El hecho de que compartan tantas caracte- calcio tambin est disminuida.
rsticas clnicas y la alteracin gentica hace pensar
que son un mismo sndrome con expresin diferen- Habitualmente estn asintomticos salvo en pero-
te. dos de estrs, enfermedad en los que puede apa-
recer tetania o irritabilidad neuromuscular.
g. Alteraciones mitocondriales:
Estos pacientes se diferencian de los afectos de
I. Sndrome de Kearns Sayre: caracterizado por hipoparatiroidismo primario porque presentan hipo-
oftalmoplegia, degeneracin pigmentaria de la calcemia con niveles inapropiadamente normales y
retina y cardiomiopata con secrecin urinaria inapropiadamente normales
(hipercalciuria relativa).
II. Sndrome MELAS caracterizado por encefalo-
pata, acidosis lctica y episodios convulsivos Resistencia a la PTH o pseudohipoparatiroidismo

III. Sndrome de deficiencia proteica trifuncional El pseudohipoparatiroidismo (PHP) es un grupo de


mitocondrial que es una alteracin de la oxida- endocrinopatas raras, caracterizadas por hipocal-
cin de los cidos grasos que se caracteriza cemia, hiperfosfatemia y aumento de la hormona
por neuropata perifrica y retinopata pigmen- paratiroidea (PTH), debido a una resistencia varia-
taria. ble a dicha hormona en sus rganos diana, funda-
mentalmente el tbulo renal proximal. Los primeros
2. Autoinmune: casos fueron descritos por Albright en 1942. La ad-
ministracin de PTH exgena a los pacientes afec-
Enfermedad poliglandular tipo 1: el hipoparatiroidis- tados no demostraba un aumento del AMPc urinario
mo es consecuencia de la destruccin autoinmune por lo que se sugiri que el defecto se encontraba a
del tejido paratiroideo en asociacin con la destruc- nivel del receptor de la PTH o post-receptor.
cin de otras glndulas. Se caracteriza fundamen-
talmente por la aparicin de hipoparatiroidismo, En funcin del fenotipo y la bioqumica asocia-
insuficiencia suprarrenal y candidiasis mucocut- da, el PHP se divide en diversos subtipos (PHP-
nea autoinmune pero puede asociar adems otras Ia OMIM#103580; PHP-Ib OMIM#603233; PHP-Ic
patologas como hipotiroidismo, insuficiencia ovri- OMIM#612462; PHP-II OMIM#203330), siendo los
ca o hepatitis autoinmune. La forma de herencia es dos ms importantes el PHP-Ia y el PHP-Ib. Estas
autosmica recesiva por mutaciones del gen AIRE dos formas de PHP estn causadas por defectos en
localizado en el cromosoma 21q22.3, localizado por el locus GNAS (20q13.2-13.3), donde se encuentra
fuera del complejo mayor de histocompatibilidad y el gen GNAS, que codifica para la protena Gs. El
aparentemente no asociado con los alelos HLA II. PHP-Ic est causado asimismo por defectos en el
gen GNAS, aunque no est totalmente descartado
3. Adquirido: que sea un subtipo de PHP-Ia y no una entidad pro-
pia. No se conoce la causa molecular del PHP-II.
a. Tras tiroidectoma (transitorio).
El locus GNAS est sometido a impronta genmica
b. Tras paratiroidectoma por adenoma o hiperpla- (imprinting), un fenmeno epigentico que afecta a
sia paratiroidea porque previamente a la ciruga la un pequeo nmero de genes autosmicos. El im-
hipercalcemia suprime la PTH que puede empeo- printing implica que la expresin de dichos genes
rarse con la aparicin de sndrome del hueso ham- es diferente si procede del alelo materno o del pa-
briento. terno. Las regiones improntadas a menudo contie-
nen genes asociados regulados coordinadamente.
c. Depsitos de hierro en pacientes multitransfun- En el locus GNAS, por tanto, el fenotipo clnico de-
didos. bido a las diferentes alteraciones moleculares vara

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Tabla 1. Clasificacin del pseudohipoparatiroidismo.

Fenotipo Resistencia Osificacin Infusin Actividad Defecto gentico de


AHO hormonal heterotpica de PTH de Gs locus GNAS
Mutacin materna
PHP-Ia Si Mltiple Si (s.c.) AMPc Reducida inactivante en gen
GNAS
Normal (un Prdida de metilacin
PHP-Ib No PTH, (TSH) No AMPc
poco baja) en locus GNAS
Mutacin materna
PHP-Ic Si Mltiple Si (s.c.) AMPc Normal inactivante en gen
GNAS
PHP-II No PTH no AMPc Normal ?
Mutacin paterna
PPHP Si Ninguna Si (s.c.) Normal Reducida inactivante en gen
GNAS

en funcin de su origen parental, as como del tejido x PHP-Ib: El PHP-Ib se caracteriza por resistencia a
donde se producen. la PTH, ausencia de fenotipo AHO y de resistencia
plurihormonal (a veces hay moderada resistencia
Clasificacin del PHP(Tabla 1): a TSH). Existe tambin una menor respuesta en la
produccin de AMPc en respuesta a la administra-
x PHP-Ia: es una enfermedad autosmica dominan- cin de PTH. La actividad eritrocitaria de Gs es
te. Los pacientes con PHP-Ia presentan una serie de normal o levemente baja. Molecularmente, el PHP-
hallazgos fsicos que se denominan osteodistrofia Ib se debe a cambios del patrn de metilacin del
hereditaria de Albright (AHO), que se caracterizan locus GNAS (prdida de metilacin del exn A/B
por estatura baja, cara redonda, braquidactilia, obe- materno, a veces combinado con defectos epige-
sidad, calcificaciones subcutneas (osteoma cutis) nticos de otras regiones del locus GNAS). Puede
y retraso intelectual. El retraso intelectual que pre- ser heredada de manera autosmica dominante
sentan estos pacientes es variable y parece deber- (AD-PHP-Ib), aunque en la mayora de los casos
se ms a la alteracin de la protena G ms que a ocurre de manera espordica.
la hipocalcemia crnica, ya que en otros tipos de
hipoparatiroidismo no aparece. Tambin tienen re- x PHP-Ic: es una entidad clnicamente igual al
sistencia a la PTH, lo que provoca la hipocalcemia y PHP-Ia (resistencia plurihormonal, fenotipo AHO,
la hiperfosfatemia. Existe una menor respuesta en la respuesta baja en la produccin de AMPc tras ad-
produccin de AMPc en respuesta a la administra- ministracin de PTH). La nica diferencia est en
cin de PTH. Adems, existe resistencia a otras hor- que, en los pocos casos descritos de PHP-Ic, la
monas que actan a travs de la protena G, como actividad eritrocitaria de Gs se mantiene. A nivel
son la TSH, las gonadotropinas, GHRH, etc., con molecular, el PHP-Ic se debe tambin a mutaciones
variable intensidad. La actividad eritrocitaria de Gs inactivantes en el alelo materno del gen GNAS. La
est reducida al 50%. A nivel molecular, el PHP-Ia se escasa casustica y las semejanzas con el PHP-Ia
debe a mutaciones inactivantes en el alelo materno hacen dudar que sea un subtipo del mismo.
del gen GNAS, que codifica la protena Gs. Estas
mutaciones provocan una incapacidad de la prote- x PHP-II: es un pseudohipoparatiroidismo sin alte-
na G de activar la adenilato ciclasa y la unin de la racin gentica en la regin del locus GNAS. Los
PTH con su receptor, impidiendo su respuesta. pacientes con PHP-II tienen hipocalcemia, hiperfos-
fatemia y resistencia a la PTH, pero no presentan
Cuando la mutacin es transmitida por el alelo pater- fenotipo AHO. La respuesta del AMPc a la adminis-
no se produce un pseudo-pseudohipoparatiroidismo tracin de PTH exgena es normal, a diferencia de
(PPHP OMIM#612463). Dichos pacientes tienen las los PHP-I. No hay otras afectaciones hormonales.
caractersticas fenotpicas de la osteodistrofia here- Parece que la alteracin se produce en relacin con
ditaria de Albright pero sin alteraciones bioqumicas. un dficit severo de vitamina D.
Esto es debido a que el gen GNAS es expresado a
partir del alelo materno en los tejidos donde actan Manifestaciones clnicas de la hipocalcemia
PTH, TSH, LH, FSH (tbulos proximales renales, tiroi-
des y ovarios) por lo que funcionan con normalidad Las manifestaciones clnicas van a depender de
en el caso de que la mutacin est en el alelo pater- la intensidad de la hipocalcemia como la forma de
no, alelo que no se expresa en dichos tejidos. instauracin; as una instauracin muy lenta puede

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Hipoparatiroidismo

no presentar manifestaciones neuromusculares y con hipocalcemia. El signo de Trousseau parece


desarrollar ms manifestaciones neuropsiquitri- ser relativamente especfico de la hipocalcemia
cas. presentndolo menos del 1% de la poblacin nor-
mal y aproximadamente el 94% de los pacientes
Tetania: la hipocalcemia aguda provoca un au- con hipocalcemia. Respecto a los datos de labo-
mento de la irritabilidad neuromuscular perifrica. ratorio debe determinarse tanto el calcio total como
Electrofisiolgicamente consiste en descargas re- el ionizado, albmina, fsforo, magnesio, creatinina,
petitivas de alta frecuencia ante un nico estmulo. PTH intacta y 25 OH vitamina D. La determinacin
La hiperexcitabilidad se produce a nivel de todo el de 1,25 (OH)2 vitamina D no es necesaria al menos
sistema nerviosos central. Es raro que aparezca en la primera evaluacin.
tetania con niveles de calcio inico por encima de
4,3 mg/dl. Adems hay factores que empeoran el En el hipoparatiroidismo y pseudohipoparatiroidis-
cuadro como son la hipomagnesemia, la alcalosis mo se observa una hipocalcemia, una hiperfosfa-
o la hiperpotasemia. El signo de Trousseau es un temia con niveles adecuados de magnesio, prote-
espasmo carpopedal que se produce por insufla- nas y funcin renal normal. Con una nica miccin
cin de un manguito de tensin durante aproxima- por la maana junto con la analtica sangunea se
damente 3 minutos y el signo de Chvosteck es una puede calcular la reabsorcin tubular de fosfato
contraccin de los msculos faciales ipsilaterales al que se encuentra aumentada. Los niveles de PTH
percutir el nervio facial a nivel del odo. son bajos en el hipoparatiroidismo y elevados en
el pseudohipoparatiroidismo. Hacer un filtrado glo-
Convulsiones: pueden ser locales o generalizadas. merular de 24 horas es muy til para diagnosticar
La presencia de convulsiones sin tetania en pacien- por ejemplo una hipocalcemia secundaria a muta-
tes con hipocalcemia puede explicarse por la dismi- cin activante del receptor sensor del calcio, en la
nucin del calcio inico a nivel del lquido cefalorra- que la calciuria es mayor que en el resto de los hi-
qudeo. El EEG muestra tanto puntas de alto voltaje poparatiroidismos.
como ondas lentas.
El resto de la exploraciones complementarias a rea-
Cardiovascular: hipotensin, puede ocurrir disminu- lizar (Rx, TAC, estudio gentico ) se decidirn en
cin de la contractilidad cardaca y se revierte tras orden a la sospecha diagnstica que nos orienten
la administracin de calcio. los datos anteriormente mencionados.

En el EKG es tpica la prolongacin del intervalo El test de Ellsword-Howard modificado (infusin de


QT aunque tambin se puede producir taquicardia PTH exgena para ver la modificacin del AMPc en
ventricular. orina a la misma) para el diagnstico de las dife-
rentes formas de pseudohipoparatiroidismo est en
Papiledema y alteraciones psiquitricas, como an- desuso, por una parte por la dificultad que presenta
siedad, depresin la obtencin de PTH exgena y por el avance de la
biologa molecular en el diagnstico de esta pato-
Otras manifestaciones descritas son: loga.

Alteraciones extrapiramidales por calcificacin de Tratamiento del hipoparatiroidismo


los ganglios de la base, cataratas o queratoconjun-
tivitis, alteraciones dentales y ectodrmicas como La hipocalcemia aguda con manifestaciones de te-
alopecia, alteraciones ungueales. tania o convulsiones consiste en una urgencia de
atencin rpida.
Diagnstico
Crisis:
Es importante hacer una buena anamnesis para de-
terminar si hay historia familiar de hipo o hipercal- Gluconato clcico por va intravenosa a dosis de
cemia, que sugiera una causa gentica o la presen- 1-2 ml/kg de peso de una solucin al 10% diluido
cia de otras endocrinopatas para determinar una al medio con solucin salina o glucosada. La infu-
causa autoinmune. La exploracin fsica tiene que sin debe administrarse lentamente por el riesgo
incluir de forma especial la piel y uas en busca de de provocar alteraciones del ritmo cardaco. Si no
calcificaciones subcutneas, candidiasis y valorar cede la crisis puede repetir la dosis. Hay que tener
caractersticas tales como el crecimiento, fenotipo, un exquisito mimo a la hora de evitar la extrava-
presencia o no de sordera, alteraciones renales u sacin del calcio porque puede provocar la que-
otras anomalas congnitas. En cuanto a los signos madura de los tejidos adyacentes requiriendo en
clnicos de hipocalcemia (Chvosteck y Trousseau) ocasiones ciruga plstica por lo que si se va a pro-
hay que tener en cuenta que pueden presentar en logar la administracin intravenosa se recomienda
la poblacin normal y no presentarse en pacientes va central.

35 Congreso de la Sociedad Espaola de Endocrinologa Peditrica 125


Amaia Vela Desojo, Gustavo Prez de Nanclares, Gema Grau, Anibal Aguayo, Amaia Rodrguez, Itxaso Rica

Posteriormente hay que intentar la administracin 2. -calcidiol : las dosis son las mismas que la 1,25
de calcio va oral, con una dosis de mantenimiento (OH)2D y la vida media ms larga permite admi-
de 40-80 mg/kg de calcio elemental. nistrarla con una nica dosis al da.

Mantenimiento: El resto de los metabolitos de la vitamina D con vida


media ms prolongada no se suelen utilizar por ma-
La dosis habitual de calcio es de 20 mg/kg/da. Dado yor riesgo de intoxicacin.
que probablemente se trate de un proceso crnico
los niveles de calcio tienen que estar por el lmite
normo-bajo de la normalidad para evitar complica- Referencias bibliogrficas
ciones a largo plazo de nefrocalcinosis que puede
lesionar el rin de forma irreversible. Los niveles de 1. Williams Tratado de Endocrinologa. 11 edicin.
fosfato tienen que estar tambin normales, restrin- Captulo 27.
giendo la ingesta de alimentos ricos en fsforo como
la leche, huevos y quesos. Adems habr evitar el 2. Tratado de Endocrinologa Peditrica. Pombo. 4
ayuno y mantener una ingesta de lquidos mnimos al edicin. Captulo 36-38.
da para mantener una buena diuresis.
3. Tratado de Endocrinologa Peditrica y de la Ado-
Metabolitos de la vitamina D: lescencia. 2 Edicin. Captulos: 44-46.

1. 1,25 (OH)2D es el ms aconsejado por su mayor 4. Shoback D. Hypoparathyroidism. N Engl J Med


potencia y su menor vida media que mejora la 2008: 391-403.
respuesta teraputica y evita la toxicidad respec-
tivamente. La dosis establecida vara entre 0,01 5. Mantovani G. Pseudohypoparathyroidism: Diag-
y 0,1 g /kg/da repartida en dos dosis cada 12 nosis and Treatment. J Clin Endocrinol Metab 2011;
horas. Se recomienda comenzar con 0,25 g/ 96(10): 3020-3030.
da aumentando la dosis si se requiere hasta un
mximo de 2 g/da. Si aparece hipercalcemia 6. Practical Guidelines formanaging patients with
se suspende el tratamiento durante 2-3 das y se 22q11.2 deletion sndrome. J Pediatrics. 2011;
restaura disminuyendo la dosis previa o la del (159)-2: 332-339.
calcio oral.

126 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

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