ENFERMEDADES GRANULOMATOSAS

Un granuloma puede definirse como una coleccin focal y compacta de

clulas inflamatorias en las que predominan las clulas mononucleares. Los
granulomas generalmente se forman como resultado de la productos no
degradables o como resultado de respuestas de hipersensibilidad. Una
superposicin de los dos mecanismos se produce en la mayora de los
casos. Enfermedades infecciosas con sus microorganismos pueden servir
como cuerpos extraos y como antgenos para respuestas inmunolgicas.
Normalmente los granulomas son el resultado de mecanismos de
proteccin y se formas cuando los procesos inflamatorios agudos no
pueden destruir a los agentes invasores.
El granuloma se forma por una sucesin escalonada de eventos y es el
resultado final de una interaccin compleja entre el organismo invasor, el
antgeno, producto qumico, frmaco u otro irritante con antigenemia
prolongada 1. Tambien la actividad de macrfagos, respuestas de clulas T,
hiperactividad de clulas B, Inmunocomplejos circulantes, y una amplia
gama de mediadores reas de inflamacin o reactividad inmunolgica
atraen monocitos-macrfagos, que pueden fusionarse para formar clulas
gigantes. La transformacin celular adicional de Macrfagos a clulas
epiteliides. El granuloma es un sitio activo de numerosas enzimas y
citoquinas y, con el envejecimiento, fibronectina y factores de progresin
tales como el factor de crecimiento derivado de plaquetas, el crecimiento
transformador Factor B, factor de crecimiento similar a la insulina y TNF-a.
Hay un Estrecha relacin entre los linfocitos T CD4 + y los linfocitos T.
Macrfagos muestran una mayor expresin del complejo mayor de
histocompatibilidad. La inflamacin granulomatosa es una forma nica de
inflamacin crnica.
Los granulomas son estructuras distintas compuestas de macrfagos en
forma de epitelioides, clulas gigantes multinucleadas, linfocitos y
fibroblastos. Sin embargo, los hallazgos clnicos asociados con la
inflamacin granulomatosa es generalmente variable y a menudo indistinta.
La inflamacin granulomatosa tiene causas multifactoriales y puede surgir
como una reaccin a factores ambientales o genticos, organismos
infecciosos, o quizs idiopticos, para los cuales no se conoce ningn
desencadenante 2. Un tpico diagnstico diferencial incluye: reacciones de
cuerpo extrao, infeccin, enfermedad de Crohn (CD), Sarcoidosis y
granulomatosis orofacial (OFG) .2 Menos comnmente, otras enfermedades
sistmicas tambin puede asociarse con la formacin de granulomas.
Existen numerosas sustancias endgenas y exgenas que pueden
desencadenar reacciones de cuerpos extraos. Fuentes endgenas
relativamente comunes incluyen fibras capilares, agregados de queratina y
lpidos derivados de depsitos de colesterol y embolia de grasa. 2 Las
reacciones de cuerpos extraos estn asociadas con hallazgos clnicos no
especficos. Estos pueden incluir
masas no descriptas, eritema, edema localizado o generalizado, dolor y / o
ulceracin.2
La biopsia de tejido suele justificarse para el diagnstico y, en muchos
casos, el material extrao es fcilmente evidente en el examen
microscpico. En general, las manifestaciones clnicas despus de la
extraccin de la sustancia extraa en conjuncin con agentes tpicos y / o
tratamiento corticosteroide intralesional. La persistencia de signos y
sntomas puede justificar las pruebas para identificar otras fuentes posibles
de la inflamacin. El prototipo de granuloma inmunitario es el asociado a la
infeccin por Mycobacterium tuberculosis . En esta enfermedad, se
denomina al granuloma tubrculo. Se suele caracterizar por la existencia de
necrosis caseosa central. Por el contrario, la necrosis caseosa es poco
frecuente en otras enfermedades granulomatosas.
Los patrones morfologicos de las diversas enfermedades
granulomatosas pueden ser lo bastante distintos para permitir una
distincion razonablemente exacta por un patologo experto;
sin embargo, existen tantas presentaciones atpicas que siempre es
necesario identificar el agente etiologico especifico con tecnicas especiales
para germenes (p. ej., tecnicas de tincin acidorresistentes para los bacilos
tuberculosos), cultivos (enfermedades fungicas y tuberculosis), con
tecnicas moleculares (p. ej., reaccion en cadena de la polimerasa para la
tuberculosis) y estudios serologicos (p. ej., en la sifilis).

\
TUBERCULOSIS
Las lesiones granulomatosas caractersticas de TBC tambin ocurren en
otras enfermedades infecciosas (brucelosis, lepra, enfermedad
del rasguo de gato, en algunos hongos y virus) 4 y no infecciosas
(carcinomas, linfomas, sarcoidosis, cuadros txicos, alrgicos y
autoinmunes). 5 6
Estas entidades a su vez presentan una gran variedad de patrones
histolgicos con distintos tipos de granulomas como necrobiticos,
tuberculoideos, supurativos, sarcoidales y a cuerpo extrao o crnico
inespecfico. 7 8
El granuloma infeccioso clsico o tubrculo es causado por MTB e
histolgicamente presenta un centro de necrosis caseosa rodeado de
macrfagos epiteliodes activados, linfocitos, fibroblastos, clulas gigantes
tipo Langhans y micobacterias. Este tipo de lesin permite un diagnstico
presuntivo confiable de TBC. 9 10
Sin embargo, en pacientes inmunocomprometidos y/o con VIH, la lesin
tuberculosa aparece como granulomas poco definidos, no caseosos y con
un variado espectro histopatolgico. Durante la infeccin tuberculosa, los
macrfagos transportan los bacilos hacia los ganglios linfticos regionales,
desde donde pasan a la circulacin y se depositan en reas apicales del
pulmn, en ganglios distantes y en otros rganos como riones, intestino,
meninges, huesos etc. Debido a la variedad de la lesin granulomatosa, el
diagnstico histolgico slo puede ser sugerente pero nunca confirmatorio
de TBC en ausencia de baciloscopia positiva (tincin Ziehl-Neelsen o
auramina-O). La baciloscopia es rpida y econmica pero su baja
sensibilidad (alrededor de 104 bacilos para observacin directa)8 determina
que el cultivo sea esencial para un diagnstico definitivo. Estos demoran
semanas hasta identificar la especie, son de baja sensibilidad en muestras
paucibacilares y es imposible hacerlo en tejidos fijados en formalina e
incluidos en parafina (TFFP).

FIGURA 2-27 T.pico granuloma tuberculoso que muestra una zona central de necrosis rodeada de m.ltiples c.lulas gigantes de tipo
Langhans, c.lulas epitelioides y linfocitos.
El diagnstico molecular en base a RPC, en uso desde fines de la dcada de
los 80, mejor significativamente el diagnstico de TBC, ya que su
utilizacin directa en muestras clnicas combin rapidez con especificidad y
sensibilidad, con resultados considerablemente superiores a los obtenidos
con baciloscopia. En TFFP, el diagnstico molecular es una herramienta
valiosa y til para el diagnostico diferencial en presencia de lesiones
granulomatosas con sospecha de TBC. 11
LEPRA

La lepra es una enfermedad infecto-contagiosa crnica que afecta al sistema

nervioso perifrico, piel y otros rganos, causada por el patgeno
intracelular obligado Mycobacterium leprae. Aunque recientemente se ha
observado una disminucin de la casustica en el mundo, se registran cada
ao unos 250.000 nuevos casos por lo que su posible erradicacin se
encuentra an distante. En la actualidad, la principal estrategia para el
control de esta enfermedad es su deteccin precoz y la multiterapia (MT). 12
Mycobacterium leprae, bacilo cido-alcohol resistente en forma de bastn,
que afecta principalmente la piel, los nervios perifricos, la mucosa de las
vas respiratorias superiores y los ojos; este microorganismo de
crecimiento intracelular, se replica dentro de las clulas macrofgicas y de
Schwann.

3D illustration - Mycobacterium leprae bacteria inside human body, close-up view.

Bacteria which cause leprosy. Image Credit: Kateryna Kon / Shutterstock

Por otra parte, los estados reaccionales son una modalidad clnica que se
presenta como episodios agudos intercalados en la evolucin crnica de la
enfermedad, tal es el caso en que la reaccin resulta una manifestacin
inicial del proceso infeccioso hasta entonces inaparente. Esos episodios,
que pueden aparecer antes o en el momento del diagnstico, as como
durante o despus de finalizar el tratamiento, se caracterizan por sus
manifestaciones clnicas agudas o subagudas y por ser locales o
generales.La lepra reaccional se clasifica en 2 grupos, segn la respuesta
inmunolgica involucrada: 1. Reaccin de tipo I: mediada por inmunidad
celular 2. Reaccin de tipo II: mediada por inmunidad humoral As, la
reaccin de tipo I, producida por alteraciones en la inmunidad celular, se
presenta esencialmente en los pacientes con las variedades dimorfa
lepromatosa y dimorfa pura, pero menos comnmente en los afectados por
la lepra dimorfa tuberculoide. Son episodios inflamatorios agudos que se
clasifican en: a) de ascenso de grado (up-grading) y b) de descenso de
grado (down-grading). Igualmente, las reacciones de tipo II se producen por
alteracin de la inmunidad humoral y constituyen un tpico ejemplo de
enfermedad por inmunocomplejos de tipo III de Gell y Combs. Estas se
observan en pacientes incluidos en las clasificaciones multibacilar,
lepromatosa y, raramente, dimorfa lepromatosa, sobre todo durante el
primer ao de tratamiento o sin este, y se conocen como eritema nudoso
leproso, que es clasificado como leve o grave en dependencia de la
aparicin de sntomas generales o no.13

SIFILIS
La sfilis es causada por Treponema pallidum, bacteriafina y elongada de
0,1-0,18 m por 6-20 m, de la familia Espirochaetaeceae que, debido a su
tamao, no puede ser visualizada por microscopia directa.
Adems, no es posible su cultivo in vitro. Su transmisin se produce por el
contacto directo con lesiones infecciosas a travs de disrupciones del
epitelio en sitios de trauma menor durante la actividad sexual.
Clnicamente, se divide en dos etapas: sfilis temprana (perodo de
incubacin, sfilis primaria, secundaria y latente temprana) y
tarda (latente tarda y sfilis terciaria). Durante la fase primaria se desarrolla
la primera lesin en la piel o mucosa conocida como chancro, lesin
indolora que aparece en el lugar de inoculacin y se resuelve
espontneamente entre dos y ocho semanas. La fase secundaria comienza
entre dos y 12 semanas luego del primer contacto, en la cual se produce
diseminacin de los treponemas, tanto por va linftica como hematgena,
provocando manifestaciones mucocutneas (exantemas, lceras),
constitucionales y parenquimatosas, con la potencial afeccin de mltiples
tejidos, entre ellos el seo (principalmente, ostetis). La sfilis tarda se
refiere a la aparicin de manifestaciones clnicas (1 a 30 aos luego de la
infeccin) que se desarrollan aproximadamente en un tercio de los
pacientes notratados. Su base patolgica son las alteraciones en los
vasa vasorum, presentando alteraciones cardacas, neurolgicas
y lesiones caractersticas denominadas gomas, que afectan al hueso, entre
otros tejidos. 14
La arquitectura celular de T. pallidum es similar a la De bacterias Gram-
negativas. Tiene una membrana externa, una delgada pared celular de
peptidoglicano y una pared celular interna. Sin embargo, a diferencia de las
bacterias Gram-negativas, el flagelo T.Pallidum se localiza en el periplasma,
y el OM que est desprovisto de lipopolisacrido (LPS), es ms susceptible
a la interrupcin por manipulacin fsica leve y sustancias qumicas. Como
lo demuestra el electrn de congelacin-fractura Microscpica, el T.
pallidum OM contiene slo unas pocas protenas de membrana integral,
porque algunos de los (TROMP) se exponen en la superficie celular, es
probable que sean importantes durante la infeccin son objetivos
potenciales de la vacuna. sin embargo, la fragilidad del T. pallidum OM ha
impedido la identificacin definitiva de los TROMP.
La sfilis primaria se produce despus de un perodo de incubacin de
alrededor de 2-6 semanas. Esta etapa se caracteriza por la presencia de una
lcera indurada indolora (es decir, chancro) en el sitio de inoculacin
(tpicamente la mucosa genital, anal u oral) y por adenopatas regionales
moderadas. En pocas semanas, el chancro se cura espontneamente debido
a la fagocitosis de los treponemas por los macrfagos activados, que se
potencia con anticuerpos opsonizantes. Aunque la mayora de los
treponemas son muertos, algunos escapan, posiblemente debido a la
variacin antignica de los TROMPs, y se diseminan a mltiples rganos a
travs de sangre y linfa para causar infeccin crnica. 15

Enfermedad de Crohn

La enfermedad de Crohn (EC) hace parte de la llamada enfermedad

inflamatoria intestinal (EII) la cual es una respuesta inmune
desproporcionada de la mucosa intestinal frente a un estmulo
medioambiental causado por enteropatgenos en un individuo gentica e
inmunolgicamente susceptible, que conlleva a una respuesta inflamatoria
incontrolada de la mucosa intestinal, la cual es crnica, progresiva y
destructiva. Se caracteriza por el compromiso transmural y fistulizante, que
puede afectar todo el tracto digestivo y la regin perineal. Su sntoma
principal es la diarrea con o sin sangre, pero asociado a manifestaciones
heterogneas con periodos de exacerbacin y remisin, que incluyen dolor
abdominal, prdida de peso, anemia, fiebre, anorexia, astenia y,
en algunos casos, complicaciones serias como obstruccin intestinal,
fstulas de predominio perianal en 15%, que generalmente son complejas y
suelen no cicatrizar, rectovaginales en 10% y abscesos; adems,
manifestaciones extraintestinales, las cuales son ms frecuentes en la
presentacin de EC colnico. Definitivamente con el desarrollo y
modernizacin deuna sociedad, la EII debuta inicialmente con un aumento
de la colitis ulcerativa (CU) estabilizndose en un cierto nmero de
afectados y despus de un intervalo variable de unos 10 aos aparece la EC,
incrementando su nmero, incluso en valores mayores que la CU. Es por
esto que en la actualidad, en pases desarrollados, la EII ocupa uno
de los primeros lugares dentro de la patologa gastrointestinal en incidencia
y prevalencia con cifras y rangos variables de 4-7/ 100.000 habitantes/ao y
120-200/100.000 pacientes de (CU), respectivamente y de 8-12/100.000
habitantes/ao y 50-200/100.000 pacientes en EC, respectivamente; con un
total aproximado de 1,4 millones de personas en EUA y 2,2 millones en
Europa sufriendo de estas enfermedades. 16
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) consta de dos subtipos primarios:
enfermedad de Crohn (CD) Y la colitis ulcerosa (UC). Ambos CD y UC son
trastornos inflamatorios crnicos de la mucosa Gastrointestinal (GI).
Aunque la CD y la UC difieren con respecto a los segmentos del tracto
gastrointestinal que pueden verse afectados, la profundidad de la
inflamacin (transmural vs. mucosa) que se produce y la propensin a
desarrollar complicaciones graves, las opciones teraputicas para el
tratamiento de CD moderada a grave y UC son similares.

Las terapias mdicas comnmente utilizadas en estos pacientes incluyen

corticosteroides, inmunosupresores y / o agentes biolgicos. La ciruga se
ofrece tpicamente a los pacientes con la enfermedad refractaria a la terapia
mdica o a los pacientes que desarrollan complicaciones de la enfermedad
incluyendo las estenosis, las fstulas, o los abscesos intraabdominales. Los
agentes anti-integrina, como los inhibidores del factor de necrosis tumoral
(TNF) -, son agentes biolgicos diseados para dirigir molculas que
contribuyen al desarrollo de la inflamain intestinal. A diferencia de los
inhibidores de TNF-, que son anticuerpos dirigidos contra la citoquina pro-
inflamatoria TNF-, la terapia anti-integrina modula la inflamacin mediante
la unin a integrinas que contribuyen al trfico de leucocitos, evitando as la
migracin de leucocitos en la mucosa GI y el desarrollo de inflamacin
dentro de estos Tejidos Las ventajas potenciales asociadas con las
integrinas de direccionamiento son el bloqueo de una va inflamatoria
alternativa a la va del TNF-, posiblemente reduciendo la inflamacin en
pacientes que de otro modo seran considerados refractarios a la terapia
mdica y la posibilidad de disminuir los efectos secundarios en
comparacin con un frmaco que acta sistmicamente, Particularmente si
la integrina dirigida se expresa slo en tejido GI. 17

DISCUSION
Las enfermedades granulomatosas son un grupo importante de
enfermedades inflamatorias que comparten caractersticas en comn, una
de ellas es que se trata de enfermedades crnicas, que suelen ser de larga
data, y que puede avanzar y extenderse de manera lenta y progresiva en
concordancia con el tipo y nivel de respuesta inmunolgica del paciente o la
efectividad del tratamiento. No todas son de origen bacteriano y las de
origen bacteriano son dependientes de la eficacia de la respuesta inmune
del paciente. En las infecciones granulomatosas se han superado las
barreras primarias de defensa del paciente, la lesin granulomatosa es una
lesin tisular mediada por las clulas de la respuesta inmune celular, con la
formacin caracterstica de un granuloma que puede contener una zona de
necrosis tisular, el granuloma esta formado por clulas epitelioides y clulas
gigantes multinucleadas que es la unin de estas clulas. Los macrfagos y
los linfocitos activadores no son capaces de destruir al agente causal y a
duras penas pueden retardar su avance. La respuesta inmunolgica
adaptativa mediada por los linfocitos TCD4 y TCD8, actan para activar a los
macrfagos y que estos puedan destruir a los microorganismos fagocitados
o para la activacin de la respuesta inmune humoral a efectos de lograr el
reconocimiento de los microorganismos y la elaboracin de anticuerpos
especficos, del mismo modo los linfocitos son altamente especficos para
reconocer a los pptidos derivados de las bacterias que las clulas
presentadoras de antgeno expresan en sus superficies, para el posterior
proceso de reconocimiento, fagocitosis y destruccin lisosomal por los
superoxidos de los fagocitos, lamentablemente ciertos microorganismos
expresan diversos factores de virulencia que eluden los mecanismos de
defensa o poseen enzimas citoliticas que lisan a los neutrfilos o que se
internalizan en las clulas a nivel tisular, en la cual pueden sobrevivir y
posteriomente desarrollar y proseguir su curso invasivo
FUENTES DE INFORMACION
1. Ramakrishnan L. Revisiting the role of the granuloma in tuberculosis. Nat Rev Immunol. 2012; 12:352366.
[PubMed: 22517424]
2. Alawi F. Granulomatous diseases of the oral tissues: differential diagnosis and update. Dent Clin North Am.
2005; 49:203221. [PubMed: 15567369]
3. Eveson JW. Granulomatous disorders of the oral mucosa. Semin Diagn Pathol. 1996; 13:118127.
[PubMed: 8734418]
4. James D G. A clinic-pathological classification of granulomatous disorders. Postgrad Med J 2000; 276: 457-
65
5. Chakravorty S, Sen M K, Tyagi J S. Diagnosis of extrapulmonary tuberculosis by smear, culture and PCR
using universal sample processing technology. J Clin Microbiol 2005; 43 (9): 4357-62.
6. Permi H S, Shetty J, Padma S K, Teerthanath S, Mathias M, Kumar S, et al. A histopathological study of
granulomatous inflammation. Nitte Univ J Health Sc 2012; 2: 15-9.
7. Weedon D. The granulomatous reaction pattern. In: Weedon D (ed).Skin Pathology, 2nd ed.
8.Zumia A, James G. Granulomatous infections: etiology and classification. Clin Infect Dis 1996;
23: 146-58.
9. Zumia A, James G. Granulomatous infections: etiology and classification. Clin Infect Dis 1996; 23: 146-
58.
10. Centers for Disease Control and Prevention. Trends in tuberculosis United States, 1998-2003. Morb
Mortal Wkly Rep 2004; 53 (10): 209-15.
11. MONTENEGRO, Sonia et al. Eficacia del diagnstico diferencial de tuberculosis mediante reaccin de
polimerasa en cadena en lesiones granulomatosas de tejidos fijados en formalina e incluidos en
parafina. Rev. chil. infectol.[online]. 2014, vol.31, n.6, pp.676-681.
12. IZ-FUENTES, Jenny Laura et al. Evaluacin de diferentes muestras para la deteccin molecular de
Mycobacterium leprae en Cuba. Rev Cubana Med Trop [online]. 2015, vol.67, n.2, pp. 0-0. ISSN 1561-3054.
13. ABREU GUILLEN, Glenys de Jess y ESCALONA VELOZ, Rafael. Caracterizacin
clinicoepidemiolgica de pacientes con estados reaccionales de lepra. MEDISAN [online]. 2015, vol.19, n.7,
pp. 852-860.
14. ALESSANDRO, Lucas et al. Lesin osteoltica de calota por sfilis secundaria. Rev. chil. infectol. [online].
2016, vol.33, n.2, pp.232-236. ISSN 0716-1018.
15. Stamm LV. Syphilis: Re-emergence of an old foe. Microb Cell. 2016 Jun 27;3(9):363-370
16. Marquez J. Enfermedad de Crohn. Enfoque diagnstico y teraputico de las primeras visitas. Revista
Colombiana de Gastroenterologia, Dez 2014, Volume 29 N 4 Pginas 404 416
17. McLean LP, Cross RK. Integrin antagonists as potential therapeutic options for the treatment
of Crohn's disease. Expert Opin Investig Drugs. 2016;25(3):263-73. doi:
10.1517/13543784.2016.1148137. Review.