Neurociencia y Bioconductual crticas 67 (2016) 2-8

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Estructural y cerebro molecular sexual Diferencias: Una herramienta para entender el sexo diferencias
en la salud y la enfermedad

GianCarlo Panzica un , * , Roberto DO. Melcangi segundo

un dipartimento di Neuroscienze Rita Levi-Montalcini, Universit degli Studi di Torino y el Instituto de Neurociencias Cavalieri Ottolenghi (NICO), Orbassano

10126, Torino, Italia

segundo dipartimento di Scienze Farmacolgica correo Biomolecolari, Universit degli Studi di Milano, Miln, Italia

nformacin del artculo abstracto

Artculo historia: Las diferencias de sexo estn presentes tanto en el genotipo y en el fenotipo de todos los vertebrados, y que se han evidenciado tambin dentro del sistema
ecibido el 11 de Recibido en el ao 2016 de febrero de 21 de forma
nervioso central y perifrico. Estudios anteriores sobre las diferencias sexuales cerebrales sugieren una visin relativamente simple basado en (1) la presencia de
evisada de abril de el ao 2016 Aceptado el 22 de de abril de el ao 2016
circuitos de dimorfismo sexual en el hipotlamo (o en las regiones relacionadas con los comportamientos reproductivos), (2) la accin de las hormonas gonadales
Disponible en lnea el 23 de abril de el ao 2016
a masculinize el cerebro, y ( 3) la accin de los esteroides gonadales para modular la transcripcin de genes a travs de receptores nucleares. Estos supuestos
son hoy en contradiccin con los hallazgos acumulados en los ltimos 20 aos. Ahora sabemos que los mecanismos que determinan dimorfismos sexuales
pueden variar segn el lugar y las especies, y pueden implicar varios factores, como los genes, factores epigenticos, hormonas gonadales y neuroesteroides.
palabras clave:
Las diferencias entre sexos tambin fueron revelados por los estudios epidemiolgicos en diversas patologas neuronales. Esto sugiere que el enfoque para
Medio preptica La vasopresina regin
comprender la gnesis de estas patologas, debe involucrar la atencin espec fi ca a las interacciones entre los genes, las hormonas esteroides gonadales y
vasotocin Kisspeptina dopamina Estradiol: neuroactivos
esteroides para adultos La epigentica cerebro-nacido, epigentica y los factores ambientales.

neurognesis

2016 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados.

Contenido

1. Introduccin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
2. Sexualmente
S m circuitos dimrficos
m o ncleos en el sistema
m nervioso central . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
3 me an mo a de e m na n de a de a o o de a d e en a e ua e en e ema ne o o en a 4
4 S
5 S
6 A m
R

1 n oducc n

Se o d e en a en e eno po de o an ma e que en on mu d u a ambo en n e eb ado pe o mu ha o a e u ua Tamb n a o ompo am en o p e en an d mo mo e ua

e eb ado Lo gano ep odu o e on una p o e emp o de a d e en a que e d e en an e o mp a a p e en a de d e en a e ua e en a neu oana om a e eb o o a neu o o og a
po u mo o og a pa a a p odu n de game o d e en e en homb e emen na po u un one
endo na O o amado e ua e e unda o aa e a on e amao de ue po o namen a n En a a e o mam e o a d e en a e ua e e han demo ado a n e omo m o
a g a a e do d bu n a guna pa e de e que e o e de pe neo on un pa de omo oma omo oma e ua e o he e o omo oma que on d e en e en e
homb e mu e e gene pa u a e de e o omo oma e gen DMRT1

en e omo oma Z de a a e Sm h e a 2009 Y e gen SRY en e omo oma Y de mam e o Sn a

e a 1990 Son e pon ab e de a de e m na n de e o ma u no E ob e o p n pa de e o
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hiptesis (que ahora es objeto de crticas en vista de los recientes descubrimientos, ver Lenz et al., La imagen resultante de estos primeros estudios era relativamente simple (por lo menos para los
2012 ) Es que los animales con SRY o DMRT1 Gene desarrollar cuyos testculos hormonas inducir la roedores y canarios): (1) circuitos de dimorfismo sexual se encuentran en el hipotlamo o en otras
diferenciacin de masculino fenotipos, mientras que en ausencia de SRY ( o con una disminucin de DMRT1),
regiones que controlan los comportamientos relacionados con la reproduccin; (2) masculinizacin
el programa gentico inducir un ovario cuya hormonas determinar los fenotipos femeninos. Por lo cerebro depende de la presencia de hormonas gonadales durante especfica perodos (crtico), mientras
tanto, de acuerdo con este dogma la diferencias fenotpicas entre hombres y las hembras se basan en que su ausencia conduce el cerebro para el sexo femenino; (3) los esteroides, producidas exclusivamente
la exposicin ms o menos precoz de el "derecho" hormonal y esto induce la expresin de que las por las gnadas, actuar a travs de su receptor nuclear y modular directamente la transcripcin de genes.
caractersticas para el resto de la vida (efectos de organizacin de hormonas esteroides).

Todos estos tres supuestos estn hoy en da, al menos en parte, en contradiccin con los nuevos
hallazgos acumulados en los ltimos 20 aos ( Arnold, 2009b ).

Berthold (una alemn fisilogo) fue probablemente el primero que observar, en 1849, una sexual diferencia
en el comportamiento de los animales y para vincularlo a el las diferencias en las gnadas. Por esta
2. Circuitos dimorfismo sexual o ncleos en el sistema nervioso central
razn se le considera el padre de conductual endocrinologa ( Playa, 1981; Jorgensin de 1971 ). En su experimentar,
Berthold observ que, adems de las caractersticas fenotpicas como el presencia de un combe y de
las barbas, los gallos (masculino pollos) fueron ms agresivos que las hembras (gallinas) y copular con
las gallinas, mientras que estos ltimos no copular con otra gallinas. gallo castrado no se desarroll Desde el fi se emplearon estudios ultraestructurales e histolgicos primeros muchas otras
cresta y las barbas, adems, no eran agresivo y no copular. Pero, cuando castrados gallos recibi un testculo
tcnicas para detectar las diferencias sexuales en el sistema nervioso central. Las tcnicas
trasplantado, esto se convirti funcional (productor espermatozoides) y la fenotipos morfolgicos y de neuroanatmicas qumicos (incluyendo inmunohistoqumica, y autorradiografa en el lugar
comportamiento de intacta se restauraron los gallos. Este experimento se llev a cabo un largo tiempo
antes de que algunos conceptos como hormonas, bases neuronales de la comportamiento, el sexo determinacin,
hibridacin) han detallado la presencia de neurotransmisores, neuropptidos, enzimas que participan
y sexo diferencias fueron clari ed fi. De todos modos, eso claramente demostrar que los productos de en su sntesis, o receptores. De este modo, el nmero de puntos finales para ser considerado para el
los testculos puede estimular el diferenciacin de morfologa externa varn, de varn tpico comportamientosestudio del dimorfismo sexual aumenta mucho. En algunos casos, los marcadores neuroqumicos
y de los circuitos neuronales especficos fi ca que controlan estos comportamientos. estructuras detalladas ya evidenciados en los estudios histolgicos. Este es el caso de la codorniz
ncleo preptica medial (POM) que estaba en primera descrita con tincin de Nissl ( Viglietti-Panzica
et al., 1986 ), Y ms tarde su ubicacin, el volumen, y la plasticidad inducida por esteroides se
confirmaron mediante el uso de inmunohistoqumica para la enzima aromatasa (ARO) ( Aste et al.,
1994 ). Un ejemplo diferente es la SDNMPOA de la rata. Fue la primera ncleo sexualmente dimrfico
que se observ en el hipotlamo de mamfero con mtodos histolgicos ( Gorski et al., 1978 ), Sin
embargo, durante mucho tiempo, los investigadores no pudieron encontrar un homlogo murino de la
Solamente despus ms de 100 aos, Phoenix et al. (1959) publicado una artculo seminal lo que SDN en las secciones teidas con Nissl. A principios de este siglo se descubri una subdivisin de la
demuestra que la alteracin de las gnadas prenatal hormonas medio ambiente puede conducir a la SDN a ser positivo para calbindina-D28k (cuya funcin en este contexto sigue sin estar claro, pero
probablemente est relacionado con la supervivencia celular y la apoptosis) y esta subdivisin se
alteracin de adulto sexual comportamiento, por lo tanto establecer la diferencia entre organizacin y efectos
activacional de las hormonas gonadales. Despus de esta primera estudiar, varios se han realizado presentan dimorfismo sexual y sensible a las hormonas gonadales tratamientos como la SDN ( Sickel
experimentos para estudiar cada sexo conocida diferencia en el comportamiento. Al mismo tiempo, y McCarthy, 2000 ). Ms tarde, otros investigadores encontraron que existe un conjunto similar de
muchos estudios fueron dedicado a investigar la presencia de dimorfismo sexual circuitos, ncleos u clulas calbindina positivo tambin en la regin preptica del ratn. Este marcador delinea una regin
otras estructuras potencialmente relacionadas con sexualmente dimrfico (comportamientos Abel y dimorfismo sexual que no puede ser evidenciada con la tincin de Nissl ( Edelmann et al., 2007 ) Y,
como la rata SDN, depende por las hormonas gonadales para diferenciar sexual ( Budefeld et al.,
Rissman, 2012; Arnold y Gorski, 1984; Arnold et al., 2003 ; Panzica et al., 1995 ). los primera significativo evidencia
de una diferencia anatmica a nivel hipotalmico (Nmero de sinapsis en las espinas dendrticas de la 2008 ). inmunohistoqumico y en el lugar Los estudios de hibridacin se han utilizado en gran medida
dorsal medio rea preptica, MPOA) fue publicada por Raisman y Campo (1971) , Que ltimamente demostr
para investigar las diferencias de sexo de circuitos neuropeptidrgico. Entre varios sistemas que se
que esta diferencia es la organizacin ( Raisman y Field, 1973 ). Debido a las limitaciones tcnicas de el han descrito, dos eran particularmente detallado en diferentes especies de vertebrados. La primera
estudia en nivel ultraestructural estas diferencias son di fi culto a encontramos y no es posible aplicar es la parvocelular sistema sexualmente dimrfico arginina-vasopresina (AVP) de rata, que se
este enfoque para la descripcin de cerebro grande estructuras. Despus de estos estudios, Gorski et encuentra fuera del hipotlamo en el ncleo lecho de la estra terminal (BST) y en la amgdala
al. encontrado una Ms fcilmente neuronal detectable diferencia: la presencia de un sexualmente dimrfico medial. Sus proyecciones alcanzan varias localizaciones extra-hipotalmicos, en particular, el septo
ncleo (SDN) dentro de la MPOA cuyo volumen y celular nmero es mayor en los hombres que en lateral, el pallidum ventral, el hipocampo y diversos ncleos del tronco cerebral ( De Vries et al., 1985;
rata hembra ( Gorski et al., 1978, 1980 ). Sexualmente dimrfico estructuras, organizada durante Gu et al., 2003 ). Los cuerpos celulares y las proyecciones son fuertemente dimorfismo sexual,
embrionario o postnatal desarrollo eran posteriormente se describe en diferente vertebrado especies teniendo machos ms clulas y ms alta densidad de fibras positivas que las hembras ( De Vries et
(por opiniones ver Breedlove, 1992; Panzica et al., al., 1985 ). Se observaron grupos de clulas sexualmente dimrficos similares en diferentes
mamferos, as como especies de no mamferos (en este caso el pptido es la arginina-vasotocina,
AVT). Los mecanismos que determinan las diferencias de sexo puede variar (vase a continuacin),
pero el punto final (el dimorfismo) es similar en los diferentes modelos (para una revisin ver De Vries
y Panzica de 2006 ). El sistema de AVP / AVT parvocelular muestra los receptores de hormonas
gonadales y se activa por ellos, sin embargo, su dimorfismo sexual no parece estar relacionada con
la presencia de estradiol (E 2) durante el crtico

1995, 1996; Simerly, 2002 ), incluyendo los seres humanos ( Swaab y volantes, 1985 ). En oscine aves, Nottebohm
y Arnold (1976) encontrado dimorfismo sexual ncleos (Mayor en varones que en mujeres) en el
telencephalic regiones el control de la emisin de la cancin. Esta diferencia es desencadenado por testosterona
(T) en los canarios adultos ( Nottebohm, 1980 ). Estas estudios demostrado por primera vez una
conexin profunda entre estacional cambios en comportamiento reproductivo y los cambios en el morfologa
de los circuitos relacionados con las aves intactas ( Nottebohm, 1981 ).
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periodo ( Pierman et al., 2008; Plumari et al., 2002 ), Pero probablemente a una directo efecto genmico que al menos parte de estas dos poblaciones de neuronas dopaminrgicas expresar tambin
( De Vries et al., 2002 ) O a la presencia de una funcional andrgino receptor ( Allieri et al., 2013 ). Otro fuertemente
kisspectina ( Kauffman et al., 2007 ). Muchos otros neurotrasmitters, neuropptidos y / o sus
sexualmente sistema de peptidergic dimrfico que tiene estado Ms recientemente investigado en varios receptores se expresan de una manera dimorfismo sexual en todo el sistema nervioso central. Las
mamferos y no mamferos es la especie kisspectina sistema. Este sistema se caracteriza por dos grupos diferencias de sexo se han detectado tambin a nivel molecular en los mecanismos que son
de neuronas: la primera uno se encuentra en el anterior rea preptica (AVPV) y el segundo est en el arqueado
potencialmente muy extendida en el cerebro. Por ejemplo estudios de microscopa electrnica
ncleo (ARC). Estas neuronas se proyectan principalmente a la gonadotropina liberando hormona descubrieron diferencias sexuales en la densidad de sinapsis columna vertebral en las mujeres, pero
(GnRH) neuronas que controlan la secrecin de gonadotropinas de la hipfisis ( Dungan et al., 2006 ). los no en los hombres la parte caudal del ncleo accumbens ( Wissman et al., 2012 ). En el hipocampo,
sistema es por lo tanto extremadamente importante para el control de reproduccin. Es sexualmente dimrfico
cerebro E-nacido 2 suprime rpidamente la transmisin sinptica inhibidora bloqueando la liberacin
con un mayor nmero de Clulas y fibras en la mujer que en el varn y es hormonas gonadales de GABA a partir de CB1 terminaciones presinpticas inhibitorios en las hembras, pero no en los
fuertemente dependiente en el adulto ( Kauffman et al., 2007 ). el kisspectina sistema ha sido caracterizado machos que contiene receptor-( Huang y Woolley, 2012 ). Un estudio reciente demostr que esta
en diversas especies de vertebrados el descubrimiento de al menos tres tipos de molculas supresin se debe a trifosfato de inositol (IP3) generacin, la activacin del receptor de IP3 y la
(Kiss1-2-3) y cuatro tipos de receptores (KissR1-4) (para una revisin ver Pasquier et al., 2014 ). En Kiss1 liberacin endocannabinoide postsinptica ( Tabatadze et al., 2015 ). Los complejos de ER , Receptor
mamferos se ha relacionado con el desarrollo de la pubertad, y varios investigaciones han aclarado de glutamato y IP3R estn presentes en ambos sexos, pero son regulados por E 2 slo en las mujeres
los mecanismos implicados ( Clarkson et al., 2010 ). Sexualmente dimrfico vas (Caracterizado por su ( Tabatadze et al., 2015 ). El desarrollo de las tcnicas de imagen abre un nuevo campo de
contenido en neuropptidos, neurotransmisores o enzimas) se han descrito en varios regiones del SNC investigacin para el cerebro humano. De hecho, ahora es posible seleccionar grupos ms
fuera de la hipotlamo y el lmbico sistema. por ejemplo las enzimas tirosina hidroxilasa (TH) y dopamina hidroxilasa
homogneos de voluntarios, y es ms fcil de estudiar tambin las diferencias sexuales en el cerebro
(DBH) muestran un dimorfismo sexual en su expresin o regulacin dentro del locus coeruleus rata (el principal
humano. Un estudio reciente descubri diferencias sexuales nicas en la conectividad cerebral
nor-adrenrgicos ncleo en el cerebro, Luque et Alabama., 1992; Thanky et al., 2002 ). La expresin de mediante el uso de imgenes de tensor de difusin en ms de 900 jvenes (8-22 aos de edad Y,
la enzima para el GABA sntesis (GAD65) es sexualmente dimrfico en regiones discretas de la hipotlamo, ms de 400 hombres y 500 mujeres). Los varones tenan una mayor conectividad intra-hemisfrico,
sino tambin en regiones como extrahipotalmica el amgdala o el hipocampo ( Perrot-Sinal et al., 2001 ). mientras que en las mujeres se ha observado una conectividad ms interhemisfrica ( Ingalhalikar et
Dorsal raz ganglios y el cuerno dorsal de la mdula espinal, muestran una sexualmente dimrfico expresin al., 2014 ). Sin embargo, otro estudio realizado en ms de 1.400 pacientes revel una amplia
de receptores de estrgenos (RE) y esto se probablemente una de las razones por rata hembra es superposicin entre las hembras y los machos caractersticas de la materia gris, la sustancia blanca,
ms sensible a las profundo dolor que los hombres ( Papka y MOWA de 2003 ). Un interesante ejemplo y las conexiones, revelando que la mayora de los cerebros son mosaicos de caractersticas,
de sexo difusa dimorfismo es la expresin de calbindina en varios poblaciones de neuronas (fuera de la algunas ms comn en las mujeres, algunas ms comn en varones, y algunos comunes en ambos
pequea grupo ubicado en el regin preptica): es decir la corteza frontal, tlamo, hipocampo, amgdala y cerebelo.
sexos ( Joel et al., 2015 ), Pero estas conclusiones y las herramientas estadsticas aplicadas fueron
En la corteza frontal y cerebelo ratones jvenes, calbindina expresin es sexualmente dimrfico con las interrogados por la crtica ( Del Giudice et al., 2016 ). Tambin las tcnicas de optogentica se han
mujeres que tienen aproximadamente el doble de clulas positivas que en los hombres (eso es el contrario aplicado recientemente para investigar las diferencias sexuales en la corteza temporal inferior de
de lo observado en el hipotlamo). En Adems, el mecanismos determinar estas diferencias sexuales monos macacos que realizan una tarea facial discriminacin de gnero ( Afraz et al., 2015 ). Por lo
se adems diferente para las dos regiones: en la corteza frontal el dimorfismo depende por tanto ER y tanto, estos y muchos otros datos contrastan la hiptesis de que los circuitos de dimorfismo sexual se
sexo cromosomas, pero en el sexo cerebelo cromosomas son la principal (nica?) Factor ( Abel et Alabama.,encuentran slo en el hipotlamo o en otras regiones que controlan las conductas relacionadas con
2011 ). los dopaminrgica sistema se difunde en gran medida en el cerebro. La mayora de clulas la reproduccin: su distribucin es mucho ms grande e implica varias partes del sistema nervioso
dopaminrgicas se han observado en la sustancia nigra (Que sobresale a la cerebro anterior: cuerpo central. Adems, los puntos finales que se pueden considerar son numerosos, a partir de grandes
estriado, la corteza y el sistema lmbico) o en el ventral rea tegmental (que sobresale a la corteza diferencias anatmicas (como el volumen de la rata SDN o del POM codorniz) y terminando a las
frontal, el amgdala y el ncleo accumbens). el dopaminrgica son las neuronas generalmente identificados diferencias neuroqumicos muy sutiles (como la modulacin de la liberacin de GABA).
por la presencia de la tirosina hidroxilasa (TH), el limitante de la velocidad enzima implicada en la
sntesis de dopamina. Sexualmente dimrfico expresin de esta enzima se ha observado tanto en el sustancia
negra ( Ma et al., 2007 ) y en el ventral rea tegmental ( Brown et al., 2015 ). Fibras que contienen TH tener
estado se describe en muchas regiones del cerebro, donde tienen con frecuencia una sexualmente dimrfico
distribucin ( Kritzer y Creutz, 2008 ). En el hipotlamo hay dos poblaciones de elementos TH-positivas ese
mostrar una sexualmente dimrfico distribucin. El primero se encuentra en el AVPV y el segundo en el
ncleo ARC ( Arbogast y Voog, 1990; Balan et al., 2000 ). Estudios recientes han demostrado

3. Mecanismos para la orientacin de las diferencias sexuales en el sistema

nervioso central

Hay una fuerte conexin entre las hormonas gonadales y el desarrollo de las diferencias sexuales
del cuerpo, incluyendo el cerebro, sin embargo, los mecanismos pueden variar en diferentes especies y
otros factores han importante, incluso preeminente, papeles. Temprano en el desarrollo, el aumento del
volumen de la SDN en los machos de ratas depende de la disponibilidad de E 2 produccin local de
circulacin T por la accin de la enzima ARO. En la mujer, la sangre que circula E 2 est bloqueada por
la alfa-fetoprotena ( Bakker et al., 2006 ), Por lo tanto, el aumento del volumen de SDN ocurre slo en
los hombres. Los estrgenos pueden prevenir la muerte celular en el SDN masculina mediante la
inhibicin de capsases ( Choi et al., 2008 ) Y / o mediante la regulacin de las protenas anti-apoptticas ( Gill
y christakos, 1995 ). Este mecanismo es vlido para la SDN de rata (y puede ser para otros mamferos),
pero en otros vertebrados, como las aves galliformes, E 2 est actuando de una manera opuesta inducir
demasculinization del vol-
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ume del medio ncleo preptica ( Aste et al., 1991 ) Y del sexual dimrfico sistema AVT parvocelular en el 2013 ). En el hipocampo que afectan diferencialmente la proliferacin celular y la supervivencia en ratas
BST ( Panzica et Alabama., 1998 ). los regulacin de la clula proliferacin durante el embrionario perodo macho y hembra: la administracin repetida de E 2, disminucin de la supervivencia de neuronas
(en en particular alrededor de la E12-14, que es el final de la crtica perodo en el galliformes) parece ser nuevas, el aumento de la proliferacin celular, y la disminucin de la muerte celular en la hembra,
tambin en este caso una de las claves mecanismos, sin embargo, ninguna hiptesis clara se ha mientras que no tienen ningn efecto en el macho ( Barker y Galea, 2008 ). La proliferacin celular
presentado ( Bardet et al., 2012 ). Otro ejemplo es la sexual diferenciacin de la AVPV (situado en la disminuye en las mujeres ovariectomizadas, y se restaura por tratamiento agudo con E 2 ( Tanapat et al.,
parte ms medial de la MPOA). El AVPV es ms grande en volumen y celular nmero de mujeres en 2005 ). En ratas macho, andrgenos (T y la dihidrotestosterona), pero no E 2, estimular la supervivencia
comparacin con los varones ( Bleier et Alabama., mil novecientos ochenta y dos; Simerly et al., 1985 ). celular ( Spritzer y Galea, 2007 ). En la zona subventricular (SVZ), los efectos moduladores de las
Esta diferencia de sexo se traduce por un andrgeno-dependientes mecanismo, de hecho el nmero hormonas gonadales son muy variables segn el sexo, las especies, el tratamiento y la tensin. En un
de clulas se reduce en las mujeres antes o despus del nacimiento tratados con T propionato de etilo ( Arai estudio reciente ( Farinetti et al., 2015 ) Hemos demostrado que E 2 y T, pero no dihidrotestosterona,
et al., 1994; Murakami y Arai, 1989 ). Los andrgenos y los receptores de andrgenos son tambin importanteaumentan la proliferacin en la SVZ de las ratas macho castrado de adultos, mientras que las ratas
para la sexuales diferenciacin de otros circuitos cerebrales, como demostrado por la alteracin de la hembras ovariectomizadas tratadas con E 2 o T no mostr ningn efecto significativo.
poblacin nitrrgica en el MPOA, hipotlamo ventromedial y ncleos BST ( Martini et al., 2008 ) O de la
AVP sistema en el BST y amgdala medial ( Allieri et al., 2013 ) De andrgenos receptor defectuoso (Tfm)
ratas macho.

Los estrgenos y los andrgenos son producidos por las gnadas, que diferencian a travs de
una gentica mecanismo ligado a la presencia de X e Y cromosomas, en en particular, en los
mamferos, por la presencia de la Sry gene. Es por lo tanto posible que algunas diferencias cerebrales
son directamente en funcin de una efecto cromosmico y no por un epigentica efecto de gonadal hormonas.
comportamiento sexual masculinizada en femenina. Estos datos muestran que 'feminizacin cerebro
El sistema TH representa una forma muy peculiar sistema para investigar este mecanismo. De hecho,
en cultivos de clulas extrada del regin mesenceflica en el da embrionario 14 (Antes del aumento
de T en el embrin masculino rata), la captacin de dopamina (una marcador de la maduracin
funcional de estas neuronas) como as como la nmero de clulas se diferenciaron sexual ( Beyer et
al., 1992, 1991; Engele et al., 1989; Reisert et al., 1990 ). Esta sugiere que la genoma debe ser
responsable de las diferencias sexuales en roedor mesenceflico sistema dopaminrgico ( Reisert y Peregrino,
1991 ). Esta hiptesis fue confirmada por los experimentos que demuestran la hormonal independencia
de estas diferencias de sexo en a largo plazo ratones esteroides expuesta ( Sibug et al., 1996 ). Un interesante
modelo gentico para probar los efectos del genoma es el los llamados cuatro ncleo genotipos
(FCG)modelo de ratn ( Arnold, 2009a; Arnold y Chen, 2009 ) Que comprende ratones en los que los
cromosomas sexuales (XX vs. XY) son no relacionados con el sexo gonadal del animal. los los machos
son o bien XY o XX + Sry, y las hembras son XX o XY - Sry, todas los machos tienen testculos y las
hembras tienen ovarios. As, el modelo FCG mayo proporcionar informacin sobre los orgenes de no
gonadales sexo diferencias. para el mesenceflico sistema dopaminrgico, los cultivos celulares desde
el mesencfalo de ratones E14 FCG confirmado el efecto de sexo gentico en estos sexo diferencias.
Los cultivos de clulas de los machos XY o XY - Sry las hembras tenan ms clulas TH de XX o XX + Sry
dcadas de investigaciones han indicado claramente que los esteroides afectan la funcin nerviosa no
culturas ( Carruth et al., 2002 ). Por lo tanto, los genes ubicados en el cromosoma Y (y no el Sry cual es determinar
el desarrollo de gnadas) son importante para la sexuales diferenciacin de este circuito.
Recientemente, se ha prestado gran atencin a los mecanismos epigenticos que ocurren a nivel
del ADN. En un estudio reciente ( Nugent et al., 2015 ) Los autores encontraron que los esteroides
gonadales actan en el MPOA para reducir la actividad de las enzimas de ADN metiltransferasa, la
disminucin de la metilacin del ADN y la induccin de la activacin de masculinizantes genes. La
inhibicin farmacolgica de estas enzimas indujo la masculinizacin de marcadores neuronales y la
aparicin de la conducta sexual masculina en ratas hembras. Tambin ratones knockout condicionales
para una de las isoformas de las enzimas de ADN metiltransferasa (Dnmt3a) mostraron un
es mantenido por la supresin activa de masculinizacin va ADN metilacin'( Nugent et al., 2015 ). En
conclusin, la organizacin de circuitos diferenciados sexualmente se basa no slo en las hormonas
gonadales circulantes secretadas por las gnadas, sino tambin por sintetizada localmente E 2, por los
andrgenos, por genes localizados en los cromosomas sexuales, no se limita a la Sry, y por factores
epigenticos.
4. diferencia sexual en esteroides neuroactivos
Los datos hasta ahora discutido parece sugerir que slo los esteroides sexuales producidas por
las glndulas perifricas (o sus metabolitos directos, como el caso de E 2 derivado de T) son capaces
de influir en las diferencias sexuales en las estructuras nerviosas. Sin embargo, las ltimas tres
son slo los que vienen de la periferia ( es decir, hormonas esteroides), pero tambin aquellos
sintetizado directamente en el sistema nervioso (es decir, los neuroesteroides). Estas dos clases de
molculas de esteroides estn ahora integrados en el plazo esteroides neuroactivos ( Giatti et al, 2015.;
Melcangi et al., 2008; Melcangi y Panzica, 2006; Rupprecht y Holsboer, 1999 ). De hecho, el sistema
nervioso expresa molculas implicadas en el transporte del colesterol en las mitocondrias, como la
protena esteroidognica aguda reguladora (StAR) y la protena de translocador, as como varias
enzimas esteroidognicas ( Melcangi et al., 2008 ). Por lo tanto, el sistema nervioso posee la capacidad
de sintetizar y de metabolizar esteroides neuroactivos. Es importante destacar que, estrella, la
escisin del citocromo P450 de la cadena lateral ( es decir, la primera enzima steroidogenic) y ARO
muestran diferencias de sexo en el sistema nervioso ( Lavaque et al., 2006; Lavranos et al., 2006 ).
Curiosamente, se ha demostrado recientemente que, en el modelo de ratn FCG, complemento

En A diferencia de estos resultados, lo sexual diferenciacin de la TH-que contiene neuronas del cromosoma sexual determina las diferencias de sexo en la expresin de ARO en las estructuras

AVPV depende estrictamente por la perinatal hormonal ambiente. De hecho, la interrupcin de la ER cerebrales. De este modo, la cama ncleo de la estra terminal y la amgdala anterior de 16 das de

feminiza la sistema, induciendo un aumento de 3 veces en el nmero de TH las neuronas de AVPV en edad y XY XY - Sry

ER KO machos en comparacin con el tipo silvestre, mientras que no se se han detectado cambios
dentro de la AVPV de la hembra ER KO ratones. los receptor de andrgenos no parece estar implicado,
de hecho TFM ratones contener el mismo nmero de neuronas TH-inmunorreactivas en el AVPV ( Simerly
et al., 1997 ). La accin de E 2 en los hombres es probablemente vinculado a una Aumento de la
apoptosis, como se ha demostrado
embriones de ratn muestran la expresin de aromatasa ms alto que el cerebro de XX y XX + Sry embriones
( Cisternas et al., 2015 ). En condiciones fisiolgicas los niveles de varios esteroides neuroactivos
en vitro y en vivo mediante el uso de frmacos inhibidores de capsase que induce una aumento de neuronas muestran las diferencias de sexo en el sistema nervioso ( Melcangi et al., 2016 ). La llamada accin
TH-inmunorreactivas ( Aguas y Simerly de 2009 ). clsica de las hormonas esteroides se realiza a travs de receptores nucleares que, despus de la
unin del ligando apropiado, muestran un cambio conformacional que permite receptores para unirse
Afuera de hipotlamo, hormonas gonadales tienen un importante papel como factores reguladores
de adultos neurognesis ( Galea et al.,
6 G. Panzica, RC Melcangi / Neurociencia y Bioconductual crticas 67 (2016) 2-8
directamente a especfica esteroide elementos de respuesta en las regiones promotoras de genes espec
fi c ( O'Malley y Means, 1974 ). Sin embargo, neuroactivo esteroides, incluyendo E 2, ( Balthazart y Ball,
2006 ) mayo inducir rpido cambios que se producen dentro de segundos a milisegundos, esto es llam al accin
no clsica y es debido a acoplado a protena G y receptores de membrana de canales inicos activados
por ligando (para una revisin vase Rey de 2008 ). Muchos receptores estn implicados, como glicina receptores,
metabotrpico de tipo sigma 1 receptores, NORTE-
metilo- re- cido asprtico (NMDA) y tipo cido aminobutrico A (GABAA) receptores. Recientemente, una
protena G acoplada estrogensensitive receptor (denominado receptor de estrgeno G-protena 1,
patologas nerviosas humanos con la accin de los esteroides neuroactivos y con un efecto de
GPER1) tiene estado descrito dentro del cerebro ( Hazell et al., 2009 ). Varios estudios dilucidado la distribucin
y localizacin subcelular de este receptor en el cerebro, as como algunas de las funciones que este
receptor puede jugar en el cerebro particularmente en el control de la sinaptognesis y espinognesis y
el impacto que los estrgenos pueden tener encima cerebro enfermedades (para ver comentarios Hara
et al, 2015.; Sellers et Alabama., 2015; Srivastava y Evans, 2013 ). De acuerdo con estos conceptos, varios et al., 2012 ), Con el fin de tener un enfoque ms complejo a la gnesis de patologas neuronales.
observaciones se han obtenido indica que neuroactivo esteroides juego un papel importante en la
funcin y el comportamiento sexual (Vase, por una revisin Rey de 2008 ). En conclusin, los tres
principales supuestos reportados en las introducciones, son contradicho, al menos en parte, por los
recientes hallazgos. En en particular: (1) sexualmente dimrficos circuitos se encuentran en todas
partes el cerebro y la mdula espinal. (2) La organizacin de sexuada circuitos depende por varios mecanismos
Expresiones de gratitud
incluyendo circulante gonadal hormonas, a nivel local E sintetizado 2, andrgenos y estrgeno receptores,
genes localizados en el sexo cromosomas, y epigentica factores. (3) La accin de los esteroides en el
nervioso central sistema incluye tanto clsica y mecanismos no clsicos. Finalmente, esteroides del
cerebro-Born ( es decir, neuroesteroides) estn involucrados en muchos fisiolgico regulaciones.
5. Sexo diferencias en trastornos neurodegenerativos y psiquitricos
Sexo diferencias no slo estn presentes en estado fisiolgico pero Tambin en neural patologas.
De hecho, como se informa en este nmero especial y por una extensa bibliografa reciente ( Young y
Pfaff, 2014 ) el sexo diferencias han sido observado en los trastornos psiquitricos ( p.ej,
epilepsia, esquizofrenia, autismo, ansiedad y depresin) ( Altemus et Alabama., 2014; Cozzoli et al,
2014.; Hill, 2016; Kelley et al., 2011; Lovick, 2014; McHenry et al., 2014 ; Mendrek y Mancini-Marie, 2016 ;
Reddy, 2014; Scharfman y MacLusky, 2014; van Luijtelaar et Alabama., 2014 ), relacionados con el estrs Desrdenes
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neurodegenerativos ( p.ej, enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, enfermedad de
Huntington enfermedad, mltiple esclerosis) ( Gillies et al, 2014.; Grimm et al, 2016.; Kipp et al., 2016; Li
y Singh, 2014; Litim et al, 2016.; Mosera y Pike, 2016; Ramien et al., 2016 ), trauma ( p.ej, cerebral
traumtica lesin, mdula espinal, apopleja, trastorno de estrs postraumtico) ( Gibson y Attwood,
2016; Inslicht et al., 2014 ) Y la diabetes ( p.ej,
diabtico y encefalopata perifrico neuropata) ( Lipscombe et Alabama., 2014; Pesaresi et al., 2010;
Zhao et al., 2014 ) Tambin muestran diferencias de sexo en su incidencia, y sntomas resultado
neurodegenerativa.
Curiosamente, los niveles de esteroides neuroactivos presentes en reas del cerebro estn adems
nfluida por estos patologas de una manera dimorfismo sexual ( Melcangi et al., 2016 ). Por otra parte,
ejemplos de los efectos del sexo especfico c de neuroactivos los esteroides han sido demostrado, al
menos en experimental modelos ( Mannix et al, 2014.; Murray et al., 2003; Pesaresi et al., 2011a, 2011b ; Peterson
167-176.
et al, 2015.; Zup et al., 2014 ). Es decir particularmente porque interesante puede proporcionar un
posible fondo para una gnero medicina basada en estas molculas para ser
aplicada en caso de patologas nerviosas (para una revisin ver Porcu et al., 2016 ).
6. Conclusiones
Las diferencias de sexo en el sistema nervioso central y perifrico son ampliamente difundidos
en los vertebrados, en los mamferos y en seres humanos. Los mecanismos que provocan la
creacin de estos dimorfismos pueden variar segn el lugar y las especies, e involucra a varios
actores, entre ellos: los genes localizados en los cromosomas sexuales, factores epigenticos,
hormonas gonadales, as como neuroesteroides. Un nmero creciente de estudios vinculan
gnero. Por lo tanto, las futuras investigaciones tanto en condiciones fisiolgicas como patolgicas
debe considerar ms las interacciones entre los genes, las hormonas gonadales y cerebro-nacido,
epigentica y los factores ambientales (como por ejemplo, la exposicin a disruptores endocrinos, Frye
Reconocemos el apoyo de la Fundacin Cariplo a RCM
(Nmero de concesin 2012 a 0547) y la Universidad de Turn, la Fundacin San Pablo y la
Fundacin Cavalieri Ottolenghi para GCP
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