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Apoptosis
Causas de la apoptosis
En situaciones fisiolgicas: es utilizada para mantener un nmero estable de clulas en los tejidos y para eliminar
clulas que no se necesitan.

Destruccin celular programada durante la embriognesis: se le llama tambin muerte celular

programada, es la muerte especfica de ciertas clulas durante el desarrollo embrionario.
Involucin de tejidos dependientes de hormonas: cuando esta hormona ya no est, como en el
endometrio en el ciclo menstrual, atresia de folculos ovricos en la menopausia.
Prdida celular de poblaciones en proliferacin: como en linfocitos inmaduros.
Eliminacin de linfocitos autorreactivos potencialmente lesivos: antes o despus de la maduracin, para
que no daen los tejidos (que es autorreactivo??)
Muerte de clulas que cumplieron su funcin: como neutrfilos despus de la respuesta inflamatoria
aguda o los linfocitos despus de la respuesta inmunitaria.

En situaciones patolgicas: para eliminar clulas daadas que no se pueden reparar, para evitar el dao de los
tejidos, no produce respuesta inflamatoria.

Lesiones de ADN: daado por radiaciones, frmacos o radicales libres. Estos factores pueden producir
apoptosis cuando el dao es leve, si el dao es ms severo, producen necrosis.
Acumulacin de protenas mal plegadas: por mutaciones en los genes que las codifican o por factores
extrnsecos. Estas protenas se acumulan en el RE y causan el estrs del RE que lleva a la apoptosis. Se
considera la base para varias enfermedades degenerativas del SNC (como Parkinson, Alzheimer y
Huntington) y otros rganos (posiblemente DM2).
Muerte celular en algunas infecciones: especialmente viral. La apoptosis puede ser inducida por el virus o
por la respuesta inmunitaria a este virus.
Atrofia de rganos por obstruccin de sus conductos: como el pncreas, la partida o el rin.

Cambios morfolgicos y bioqumicos en la apoptosis

Morfologa:

Retraccin celular: el tamao celular es menor, el citoplasma es denso

Condensacin de la cromatina: caracterstica ms tpica de la apoptosis. La cromatina se agrega a la
periferia. El ncleo se puede romper y dar 2 o ms fragmentos.
Formacin de bullas citoplasmticas y cuerpos apoptsicos: formacin de ampollas en la superficie
(bullas) que se fragmentan y forman los cuerpos apoptsicos, formados de citoplasma, organelos, y a veces
fragmentos nucleares.
Fagocitosis de los cuerpos apoptsicos: por parte de los macrfagos y sus enzimas lisosmicas.

Bioqumica:

Activacin de caspasas: es una familia de proteasas de serina. Son enzimas con una cistena en el grupo
activo y que tienen la capacidad nica de romper molculas por detrs de los residuos de cido asprtico.
Se encuentran normalmente como cimgenos, y su forma activada de usa como marcador de apoptosis en
las clulas. Las caspasas 8 y 9 son iniciadoras y las 3 y 6 son ejecutoras.

[Eduardo Zaror G.]

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Degradacin de ADN y protenas: se rompe el ADN en fragmentos de 50 a 200 mil bases, luego se rompe el
ADN por endonucleasas en fragmentos de 180-200 pares de bases. En el estudio citoqumico, estos
fragmentos se pueden ver en la electroforesis como una escalera de ADN, en cambio un patrn difuso es
signo de necrosis.
Alteraciones de la membrana y reconocimiento por los fagocitos: la membrana plasmtica cambia de
forma, induciendo el reconocimiento de los fagocitos, ocurre por el desplazamiento de algunos fosfolpidos
de la parte interna de la membrana (como la fosfatidilserina) a la parte externa, donde son reconocidos por
los fagocitos.

Mecanismos de la apoptosis.
Va intrnseca (mitocondrial) de la apoptosis

Es el principal mecanismo de apoptosis en todas las clulas. Esta va es la consecuencia de la liberacin de protena
del interior de la mitocondria al citoplasma, como el citocromo c, que van a activar a las caspasas, las que
producirn finalmente la apoptosis.

1- Las seales de supervivencia, como los factores de crecimiento, estimulan la produccin de protenas
antiapoptticas de la familia Bcl, siendo las ms importantes la Bcl-2 y la Bcl-x, las cuales se encuentran en
el citoplasma o la membrana de la mitocondria, controlando que no salgan las protenas proapoptticas
(como el citocromo c)
2- Cuando hay lesin del ADN o no llegan seales de supervivencia, o hay estrs de RE por las protenas mal
plegadas, se activan sensores que tambin son de la familia Bcl, siendo las ms importantes la Bim, Bid y
Bad llamadas en conjunto protenas exclusivamente BH3. Estas protenas actan de 3 formas:
a. Activando los factores proapoptticos Bax y Bak, los cuales se introducen en la membrana de la
mitocondria formando canales por donde pueden salir las molculas que estimularn la apoptosis.
b. Unirse a las Bcl-2 y a la Bcl-x y bloquear su funcin
c. Disminuir la sntesis de Bcl-2 y Bcl-x
3- Se produce la liberacin de las molculas proapoptticas entre las cuales se cuentan:
a. Citocromo c: participa en la respiracin mitocondrial, cuando se libera se une a la protena Apaf-1
(factor 1 activador de la apoptosis) formando un hexmero llamado apoptosoma, el cual se liga alas
caspasa 9 iniciadora (la principal de la va mitocondrial), activndola y produciendo que las
caspasas adyacentes se activen entre ellas mediante un proceso de autoamplificacin.
b. Smac/DIABLO: entran al citoplasma e inactivan las IAP, protenas inhibidoras de la apoptosis
encargadas de bloquear a las caspasas.

Va extrnseca (iniciada por receptores de muerte) de la apoptosis

Esta va se inicial por la unin de receptores de muerte de la membrana plasmtica. Estos receptores pertenecen a
la familia de receptores TNF que contienen un dominio de muerte en su parte interna a la membrana (no todos los
receptores TNF tienen dominios de muerte). Los ms conocidos son los TNFR1 (TNF tipo 1) y el Fas. El Fas esta en
muchos tipos celulares y funciona de la siguiente forma:

1- El FasL (ligando para Fas, expresado en linfocitos T que reconocen autoantgenos y linfocitos T citotxicos)
se une a un Fas, lo que produce que se le unan ms Fas, esto produce un sitio de unin para un protena
que tambin tiene un dominio de muerte llamada FADD (Fas- associated death domain) unindose por sus
dominios de muerte (de Fas y de FADD).

[Eduardo Zaror G.]

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2- A su vez, FADD se une con une con la forma inactiva de la caspasa 8 (o 10) y la activa, esta caspasa 8 activa
puede a su vez activar a ms caspasa 8 inactiva (por autoactivacin), finalmente desencadenando la
cascada de las caspasas que darn lugar a la activacin de la apoptosis.

A pesar de que ambas vas se estudian por separado, hay interconexin entre ellas. Por ejemplo, en los hepatocitos
y otras clulas, la cadena de seales activadas por Fas activa un protena exclusivamente BH3 (la Bid) q activa la va
mitocondrial.

Fase de ejecucin de la apoptosis

Las dos vas anteriores convergen en la cascada de activacin de las caspasas iniciadoras (9 en la mitocondrial, 8 y
10 en la del receptor de la muerte). Una vez activadas, se activan rpidamente las caspasas ejecutoras, como la 3 y
6. Estas tienen muchas funciones dentro de la clula. Por ejemplo, pueden destruir un inhibidor de la ADNasa
citoplasmtica, haciendo que la ADNasa tenga actividad enzimtica, siendo la responsable de la ruptura del ADN en
fragmentos de gran tamao y la fragmentacin del ncleo.
Muchos de los pasos an no se conocen, es el caso de como se modifica la membrana plasmtica, o como se
forman las bullas o los cuerpos apoptsicos.

Eliminacin de clulas muertas.

La formacin de los cuerpos apoptsicos y los cambios que ocurren en ellos, inducen a su fagocitosis de forma que
son eliminados antes de sufrir necrosis (por falta de ATP) y desencadenar una respuesta inflamatoria.
Los cambios que ocurren son:
1- La eversin de la fosfatidilcolina que estaba en la cara interna de la membrana, pasando a estar en la
membrana externa, que es reconocida por receptores en los macrfagos.
2- Secrecin de factores solubles, que atraen a los fagocitos.
3- La expresin de algunos cuerpos apoptsicos de trombospondina, glucoprotena adhesiva que es
reconocida por los fagocitos.
4- Los macrfagos pueden producir protenas que reconocen a los cuerpos apoptsicos, pero no a las clulas
sanas, marcndolas.

Correlaciones clnico-patolgicas: apoptosis en la salud y en la enfermedad

Falta de factores de crecimiento: es el caso de clulas sensibles a hormonas, linfocitos sin estimulacin de
antgenos y citosinas o las neuronas que no tienen factor de crecimiento nervioso mueren por apoptosis estimulada
por la va mitocondrial, con reduccin de la sntesis de Bcl-2 y bcl-x y activacin de Bim.

Lesin del ADN: apoptosis dirigida por la protena P53 (codificada por el gen supresor de tumores P53) en el caso
de clulas con dao al ADN por radiaciones o qumicos. La funcin de la protena P53 es detener el ciclo celular
para darle tiempo a la clula de recuperarse de cualquier lesin, y en caso que la lesin sea muy extensa se pasa a
apoptosis. Mutaciones en el gen o en la protena P53, producen q no se realice la apoptosis y las clulas sigan vivas
con el dao que adquirieron en el ADN, responsable de enfermedades como el cncer.

Mal plegamiento de las protenas: cuando se acumulan las protenas mal plegadas, se activa la serie de reacciones
llamada respuesta frente a protenas mal plegadas, que activa vas que van a:
Aumentar la produccin de chaperonas: protenas encargadas de controlar el plegamiento proteico.
Retrasar la traduccin de protenas

[Eduardo Zaror G.]

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Activacin de la va de la ubiquitina- proteasoma: encargada de la destruccin de las protenas falladas.

Apoptosis: en el caso de que no pueda ser controlada la cantidad de protenas mal plegadas y se produzca
el estrs de RE, el cual activa a las caspasas.

Apoptosis inducida por la familia del receptor de TNF: las mutaciones que afectan a Fas o FasL se asocian a
enfermedades autoinmunitarias, ya que estas protenas tienen relacin con la destruccin de linfocitos que
reconocen autoantgenos. Tambin la citosina TNF, mediador importante en la reaccin inflamatoria, puede
producir apoptosis

Apoptosis mediada por linfocitos T citotxicos: pueden actuar de dos formas:

Al reconocer antgenos extraos y al activarse secretan perforina, la cual produce poros transmembranas
que induce la entrada de proteasas de serina desde el linfocito llamadas granzimas, las cuales pueden
activar muchas caspasas.
Los linfocitos T citotxicos expresan FasL en su superficie y destruyen a las clulas dianas al unirse a su Fas.

Trastornos asociados a una regulacin de la apoptosis.

La apoptosis desregulada (excesiva o demasiado escasa) se ha establecido como la causa a muchas enfermedades

Trastornos asociados a una apoptosis defectuosa con aumento de la supervivencia celular: la apoptosis
disminuida puede permitir que sobrevivan clulas anormales. En el caso de mutaciones de la P53, adems
las clulas pueden acumular mutaciones en sus genes y ser el origen de un cncer. Otro problema puede
ser el fallo de eliminacin de clulas con capacidad lesiva, como los linfocitos que reconocen
autoantgenos, lo que puede ser la causa de los trastornos autoinmunitarios.
Trastornos asociados a un aumento de la apoptosis con una muerte celular excesiva: se destacan por la
perdida de clulas, como:
o Enfermedades neurodegenerativas
o Lesin isqumica
o Ictus
o Muerte de clulas afectadas por virus

[Eduardo Zaror G.]